Опухоль-ассоциированные фибробласты и клинико-морфологические особенности рака мочевого пузыря
Цель. Определение иммуно-гистохимических (ИГХ) маркеров опухоль-ассоциированных фибробластов (CAFs) при раке мочевого пузыря (РМП) и оценка их связи с клинико-морфологическими характеристиками опухоли. Материалы и методы. В исследование были включены операционные материалы 44 пациентов, обратившихся в Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М.В. Ломоносова с диагнозом РМП в период с марта 2017 г. по декабрь 2023 г. Оценены клинико-морфологические характеристики и их связь с маркерами CAFs. Результаты. При сравнении стадии и степени злокачественности РМП с уровнем экспрессии FAP обнаружены статистически значимые различия (p<0,001). Связь маркера со стадией и степенью злокачественности была сильной соответственно (V=0,656) и (V=0,674). При сравнении диаметра опухоли с реакцией на маркеры установлены статистически значимые различия диаметра опухоли в зависимости от уровня экспрессии FAP (p=0,033). Обсуждение. Несмотря на благоприятный прогноз по общей выживаемости для немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП), сохраняется высокий риск рецидива. Существующие классификации CUETO и EORTC не позволяют спрогнозировать рецидив и эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием антител к CAFs может служить важным инструментом для оценки прогноза и выбора стратегии лечения. Выводы. Исследование CAFs с использованием ИГХ позволило выявить связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли. Требуются дальнейшие исследования для оценки связи маркеров с прогнозом заболевания и ответом на проводимую терапию.Жестков И.А., Камалов Д.М., Олейник Н.А., Нестерова О.Ю., Варенцов М.Г., Камалов А.А.
Ключевые слова
рак мочевого пузыря
молекулярные подтипы
опухолевая гетерогенность
опухоль-ассоциированные фибробласты
CAFs
фибробласты
микроокружение опухоли
уротелиальная карцинома
немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря
Список литературы
1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin. 2024 Jan-Feb;74(1):12-49. doi: 10.3322/caac.21820. Epub 2024 Jan 17. Erratum in: CA Cancer J Clin. 2024 Mar-Apr;74(2):203. doi: 10.3322/caac.21830. PMID: 38230766.
2. Smith AB, Deal AM, Woods ME, Wallen EM, Pruthi RS, Chen RC, Milowsky MI, Nielsen ME. Muscle-invasive bladder cancer: evaluating treatment and survival in the National Cancer Data Base. BJU Int. 2014 Nov;114(5):719-26. doi: 10.1111/bju.12601. Epub 2014 Apr 16. PMID: 24325202.
3. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. PMID: 35022204.
4. Brokowski A.M. Tumor Microenvironment. Physiol. Behav. 2019;176(5):139–148. doi: 10.1016/j.cub.2020.06.081.
5. Chen Z, Zhou L, Liu L, Hou Y, Xiong M, Yang Y, Hu J, Chen K. Single-cell RNA sequencing highlights the role of inflammatory cancer-associated fibroblasts in bladder urothelial carcinoma. Nat Commun. 2020 Oct 8;11(1):5077. doi: 10.1038/s41467-020-18916-5. PMID: 33033240; PMCID: PMC7545162.
6. Mo CK, Liu J, Chen S, Storrs E, Targino da Costa ALN, Houston A, Wendl MC, Jayasinghe RG, Iglesia MD, Ma C, Herndon JM, Southard-Smith AN, Liu X, Mudd J, Karpova A, Shinkle A, Goedegebuure SP, Abdelzaher ATMA, Bo P, Fulghum L, Livingston S, Balaban M, Hill A, Ippolito JE, Thorsson V, Held JM, Hagemann IS, Kim EH, Bayguinov PO, Kim AH, Mullen MM, Shoghi KI, Ju T, Reimers MA, Weimholt C, Kang LI, Puram SV, Veis DJ, Pachynski R, Fuh KC, Chheda MG, Gillanders WE, Fields RC, Raphael BJ, Chen F, Ding L. Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space. Nature. 2024 Oct;634(8036):1178-1186. doi: 10.1038/s41586-024-08087-4. Epub 2024 Oct 30. PMID: 39478210; PMCID: PMC11525187.
7. Fernandez-Gomez J, Solsona E, Unda M, Martinez-Piñeiro L, Gonzalez M, Hernandez R, Madero R, Ojea A, Pertusa C, Rodriguez-Molina J, Camacho JE, Isorna S, Rabadan M, Astobieta A, Montesinos M, Muntañola P, Gimeno A, Blas M, Martinez-Piñeiro JA; Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO). Prognostic factors in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: multivariate analysis of data from four randomized CUETO trials. Eur Urol. 2008 May;53(5):992-1001. doi: 10.1016/j.eururo.2007.10.006. Epub 2007 Oct 15. PMID: 17950987.
8. Xylinas E, Kent M, Kluth L, Pycha A, Comploj E, Svatek RS, Lotan Y, Trinh QD, Karakiewicz PI, Holmang S, Scherr DS, Zerbib M, Vickers AJ, Shariat SF. Accuracy of the EORTC risk tables and of the CUETO scoring model to predict outcomes in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Br J Cancer. 2013 Sep 17;109(6):1460-6. doi: 10.1038/bjc.2013.372. Epub 2013 Aug 27. PMID: 23982601; PMCID: PMC3776972.
9. Zlotta AR, Fleshner NE, Jewett MA. The management of BCG failure in non-muscle-invasive bladder cancer: an update. Can Urol Assoc J. 2009 Dec;3(6 Suppl 4):S199-205. doi: 10.5489/cuaj.1196. PMID: 20019985; PMCID: PMC2792453.
10. Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, Castiglioni A, Yuen K, Wang Y, Kadel EE III, Koeppen H, Astarita JL, Cubas R, Jhunjhunwala S, Banchereau R, Yang Y, Guan Y, Chalouni C, Ziai J, Şenbabaoğlu Y, Santoro S, Sheinson D, Hung J, Giltnane JM, Pierce AA, Mesh K, Lianoglou S, Riegler J, Carano RAD, Eriksson P, Höglund M, Somarriba L, Halligan DL, van der Heijden MS, Loriot Y, Rosenberg JE, Fong L, Mellman I, Chen DS, Green M, Derleth C, Fine GD, Hegde PS, Bourgon R, Powles T. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018 Feb 22;554(7693):544-548. doi: 10.1038/nature25501. Epub 2018 Feb 14. PMID: 29443960; PMCID: PMC6028240.
11. Calvete J, Larrinaga G, Errarte P, Martín AM, Dotor A, Esquinas C, Nunes-Xavier CE, Pulido R, López JI, Angulo JC. The coexpression of fibroblast activation protein (FAP) and basal-type markers (CK 5/6 and CD44) predicts prognosis in high-grade invasive urothelial carcinoma of the bladder. Hum Pathol. 2019 Sep;91:61-68. doi: 10.1016/j.humpath.2019.07.002. Epub 2019 Jul 4. PMID: 31279874.
12. Muilwijk T, Baekelandt L, Akand M, Daelemans S, Marien K, Waumans Y, van Dam PJ, Kockx M, Van den Broeck T, Van Cleynenbreugel B, Van der Aa F, Gevaert T, Joniau S. Fibroblast Activation Protein-α and the Immune Landscape: Unraveling T1 Non-muscle-invasive Bladder Cancer Progression. Eur Urol Open Sci. 2024 Jul 1;66:67-74. doi: 10.1016/j.euros.2024.06.011. PMID: 39044944; PMCID: PMC11263494.
13. Abd El-Azeem MA, Ali MA, El-Shorbagy SH. Expression of GLUT4 and FAP in urothelial bladder carcinoma: correlation with angiogenesis and clinicopathological characteristics. J Egypt Natl Canc Inst. 2022 Sep 26;34(1):40. doi: 10.1186/s43046-022-00145-0. PMID: 36155866.
14. Schulte J, Weidig M, Balzer P, Richter P, Franz M, Junker K, Gajda M, Friedrich K, Wunderlich H, Östman A, Petersen I, Berndt A. Expression of the E-cadherin repressors Snail, Slug and Zeb1 in urothelial carcinoma of the urinary bladder: relation to stromal fibroblast activation and invasive behaviour of carcinoma cells. Histochem Cell Biol. 2012 Dec;138(6):847-60. doi: 10.1007/s00418-012-0998-0. Epub 2012 Jul 22. PMID: 22820858.
15. Mezheyeuski A, Segersten U, Leiss LW, Malmström PU, Hatina J, Östman A, Strell C. Fibroblasts in urothelial bladder cancer define stroma phenotypes that are associated with clinical outcome. Sci Rep. 2020 Jan 14;10(1):281. doi: 10.1038/s41598-019-55013-0. PMID: 31937798; PMCID: PMC6959241.
16. Liu B, Zhan Y, Chen X, Hu X, Wu B, Pan S. Weighted gene co-expression network analysis can sort cancer-associated fibroblast-specific markers promoting bladder cancer progression. J Cell Physiol. 2021 Feb;236(2):1321-1331. doi: 10.1002/jcp.29939. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32657439.
17. Pandey P, Khan F, Upadhyay TK, Seungjoon M, Park MN, Kim B. New insights about the PDGF/PDGFR signaling pathway as a promising target to develop cancer therapeutic strategies. Biomed Pharmacother. 2023 May;161:114491. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114491. Epub 2023 Mar 13. Erratum in: Biomed Pharmacother. 2023 Nov;167:115388. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115388. PMID: 37002577.
18. Caramelo B, Zagorac S, Corral S, Marqués M, Real FX. Cancer-associated Fibroblasts in Bladder Cancer: Origin, Biology, and Therapeutic Opportunities. Eur Urol Oncol. 2023 Aug;6(4):366-375. doi: 10.1016/j.euo.2023.02.011. Epub 2023 Mar 6. PMID: 36890105..
Об авторах / Для корреспонденции
А в т о р д л я с в я з и: И.А. Жестков – врач-уролог общеклинического отделения, Медицинский научно-образовательный центр МГУ им. М.В. Ломоносова, аспирант кафедры урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия; е-mail: zhestkovvanya@yandex.ruТакже по теме
