В 1989 г. были начаты клинические испытания ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) силденафила цитрата для терапии ишемической болезни сердца, и, хотя препарат оказался неэффективным при данной патологии, среди его побочных эффектов заявлялось о значительном улучшении эректильной функции у мужчин. Этот эффект вскоре стал главным направлением исследований, и в марте 1998 г. таблетированный препарат силденафила был разрешен к применению для лечения эректильной дисфункции (ЭД) организацией Food and Drug Administration (FDA) в США [1]. Клинический опыт в течение последних 18 лет показал, что только треть мужчин с ЭД использует ИФДЭ-5 для лечения. Мужчины, имеющие ЭД, интересуются и могут даже попробовать ИФДЭ-5 один или два раза (часто нелегальный препарат), но большинство сторонятся непрерывного лечения из-за сниженного интереса к сексу, отсутствия заинтересованного сексуального партнера, противопоказаний в связи с сопутствующими заболеваниями, стоимости лечения и/или смущения при необходимости идентифицировать себя как имеющего проблемы, чтобы получить рецепт [2].

Почему силденафил? Рынок ИФДЭ-5 насыщен широко известными и признанными продуктами, поэтому вряд ли стоит ожидать их дальнейшего развития. В настоящее время существует четыре ИФДЭ-5, доступных на многих континентах, два других доступны только в Азии и еще один – в Бразилии. Два из них, силденафил и тадалафил, контролируют подавляющее большинство мирового рынка для пероральной терапии ЭД. Клинические исследования силденафила начались гораздо раньше других ИФДЭ-5, поэтому силденафил на сегодняшний день является самым изученным в плане безопасности и эффективности препаратом данной группы. Каждый из пяти других продуктов обладает своими уникальными характеристиками, но в действительности они не сильно отличаются от лидеров рынка по своим клиническим эффектам [1, 2].

На основе наблюдательных исследований и данных отчетов о безопасности никаких существенных различий для любых нежелательных явлений среди мужчин, получавших силденафил, тадалафил и варденафил, выявлено не было. По меньшей мере в трех сравнительных исследованиях отмечено, что частота специфических осложнений была сходной среди всех выборок, за исключением миалгии, о которой наиболее часто сообщалось при приеме тадалафила [3–5].

Конец патентной защиты оригинальной молекулы силденафила приводит к тому, что стоимость препарата падает. Так, фармацевтические компании могут предложить генерики, по эффективности и побочным эффектам сопоставимые с оригинальными препаратами, но до трех раз доступнее, что может повысить качество жизни большому кругу мужчин.

Возраст

Неспособность достичь и удержать эрекцию, достаточную для совершения полового акта, встречается примерно у 7% молодых мужчин в возрасте от 18 до 29 лет, 2–9% мужчин в возрасте 30–39 лет, 9–15% мужчин 40–49 лет, 16–18% мужчин в возрасте 50–59 лет, 34% мужчин 60–69 лет и 53% среди мужчин в возрасте от 70 до 80 лет [6]. Факторы, в дополнение к возрасту в значительной степени усугубляющие ЭД, включают сахарный диабет, ожирение, курение, сердечно-сосудистые заболевания, перенесенный инсульт, гипертонию и симптомы нижних мочевых путей [7–15]. У мужчин в возрасте от 40 до 70 лет с ЭД риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается на 43% по сравнению с мужчинами без ЭД [16].

Goldstein и соавт. выполнили мета-анализ 48 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований параллельных групп с гибким дозированием силденафила для мужчин с ЭД. В большинстве работ продолжительность лечения составила 12 нед с исходной дозировкой 50 мг за 1 ч до сексуальной активности с последующей корректировкой до 100 или 25 мг на основе эффективности и безопасности. Процент мужчин, сообщивших об улучшении эрекции, был статистически значимо выше в группе терапии по сравнению с плацебо для всех возрастных подгрупп; однако показатель эффективности силденафила имел тенденцию к снижению с увеличением возраста (<65 80="" 65="" 74="" 69="" 75="" 59="" 75="" 17="" p="">

Сахарный диабет

Эндокринопатии – гипогонадизм, гипо- и гипертиреоз, гиперпролактинемия, сахарный диабет, заболевания надпочечников – выступают причиной органической ЭД в 3–6% случаев. У пациентов, страдающих сахарным диабетом типов 1 и 2, расстройство эрекции встречается в 3 раза чаще, нежели в общей популяции пациентов с ЭД, и может быть выявлено у 75% диабетиков. Более того, ЭД может рассматриваться как ранний маркер сахарного диабета, поскольку о предшествующих трудностях с эрекцией сообщили 12% мужчин с впервые диагностированным сахарным диабетом. Еще у 50% ожидаемо разовьется ЭД в течение 5–10 лет после установления диагноза [18].

Механизм ЭД у мужчин с сахарным диабетом преимущественно обусловлен органическими факторами: васкулогенным и неврологическим, а также может быть связан с депрессией и гипогонадизмом [19–21]. Эндотелиальная дисфункция может приводить к снижению синтеза оксида азота, необходимого для возникновения эрекции. Сенсорная нейропатия, индуцированная сахарным диабетом, может приводить к снижению сексуальной стимуляции во время когнитивного инициирования эрекции. Goldstein и соавт. при исследовании применения силденафила цитрата в дозировке 50 мг 52% пациентов с сахарным диабетом сообщают об улучшении эректильной функции по сравнению с 10% мужчин в группе плацебо (р<0,05) [19]. Сходные данные получены в работе Rendell и соавт. [22] – улучшение эректильной функции отметили 56% пациентов, принимающих силденафил в дозировке 100 мг, против 10% в группе плацебо (р<0,05).

Недавно проведенный мета-анализ [23] включил в общей сложности 17 исследований, в которые вошли мужчины с диабетом и ЭД. Обобщенный средний эффект от любого ИФДЭ-5 по сравнению с плацебо составил 0,926 (95% ДИ – 0,864–0,987). Обобщенный средний эффект для силденафила составил 1,198 (95% ДИ – 1,039–1,357), для тадалафила – 0,910 (95% ДИ – 0,838–0,981), для варденафила – 0,678 (95% ДИ – 0,627–0,729). Наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, диспепсию, приливы, насморк и заложенность носа для всех ИФДЭ-5, частота неблагоприятных событий в группе терапии ИФДЭ-5 колебалась от 13 до 44%, в то время как в группе плацебо – от 0,8 до 31%. Таким образом, силденафил эффективен при лечении органической ЭД у мужчин с сахарным диабетом.

Сердечно-сосудистые заболевания

Доказано, что у пациентов с сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, заболевания периферических сосудов, гипертония), а также перенесших аортокоронарное шунтирование, заболеваемость ЭД выше, чем в общей популяции (ОШ – 1,45; 95% ДИ – 1,16–1,81) [24, 25]. Многие прекращают половую жизнь из-за опасения, что напряжение сексуальной активности будет осложнено другим инфарктом миокарда и только 10–15% – вследствие органических причин. Известно, что только 25,4% пациентов с кардиоваскулярными нарушениями получают какое-либо лечение по поводу ЭД. Из них в 75,2% пациентов получают ИФДЭ-5, в 30,6% – андрогензаместительную терапию и в 2% – интракавернозную терапию простагландинами [26].

У больных сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемических болезней сердца без заболевания легких однократный прием 50 мг силденафила вызывал статистически значимое повышение сердечного индекса и снижение легочной сосудистой резистентности как в покое, так и при нагрузке [27, 28]. Благотворное влияние ИФДЭ-5 на качество жизни и общее состояние пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска открыли единые патофизиологические механизмы этих заболеваний, что позволило использовать ЭД как ранний маркер заболеваний системы кровоснабжения [24]. Многочисленные исследования на животных показали, что ИФДЭ-5 обладают мощным защитным эффектом при ишемии/реперфузии миокарда, ишемической и диабетической кардиомиопатии, гипертрофии сердца, мышечной дистрофии Дюшенна, снижают кардиотоксичность доксорубицина [29].

Большая часть мужчин, принимающих силденафил, – это мужчины зрелого и пожилого возраста, для которых вопросы безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы крайне важны. Сосудорасширяющее действие силденафила направлено как на артерии, так и на вены: наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и гиперемия лица. Диспепсические же явления связаны с расслаблением гладкой мускулатуры гастроэзофагеального сфинктера с рефлюксом. Силденафил вызывает небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, но клинически значимая гипотензия наблюдается редко [30]. Исследования совместного приема силденафила и нитратов показывают более значимое падение артериального давления. По этой причине он противопоказан для одновременного использования с донаторами оксида азота или нитратами. Согласно рекомендациям American Heart Association, силденафил не должен применяться пациентами в течение 24-часового интервала после приема этих препаратов, даже если речь идет о нитратах короткого действия. Между тем около 5,5 млн мужчин нуждаются в постоянном приеме нитратов, что оставляет вопрос дальнейших исследований по совместному приему этих веществ открытым [30].

Хроническая болезнь почек

Нарушения половой функции являются общими для пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и включают ЭД, снижение либидо и заметное снижение частоты полового акта [31]. До 40% мужчин, страдающих хронической почечной недостаточностью, имеют ЭД различной степени выраженности. Среди пациентов, нуждающихся в гемодиализе, эти цифры достигают 70–80% [32–34].

Многонациональное исследование, включившее 946 мужчин, находившихся на гемодиализе, выявило, что 83% мужчин сообщили об ЭД и депрессивных симптомах. Причем у 47% этих мужчин степень ЭД была описана как тяжелая. Интересно, что только 4% из тех, кто сообщил об ЭД, получали медикаментозное лечение, остальные заведомо полагали, что терапия в их случае неэффективна или опасна, и не обсуждали это со своим лечащим врачом [35]. Сексуальная дисфункция у пациентов с ХБП многофакторная и в первую очередь имеет органическое происхождение. Выделяют эндокринологические (гипогонадизм, гиперпролактинемия), невропатические (уремическая полинейропатия) и сосудистые (артериальная гипертензия, сахарный диабет) факторы. Трансплантация почки не решает проблемы дисфункции [36, 37].

Достаточно подробно эффективность и безопасность силденафила изучены у мужчин с уремией и ХБП; в каждом из исследований в качестве средства для оценки эффективности проводимой терапии использовался опросник МИЭФ-5 (международный индекс эректильной функции). Частота ответа колебалась от 60 до 80%, силденафил показал себя одинаково эффективным для пациентов, получавших как гемодиализа, так и перитонеальный диализ [32, 33, 39]. Назначение силденафила пациентам с уремией и жалобами на ЭД является первой линией терапии, иные методы рассматриваются только для пациентов, которые не в состоянии достичь терапевтического эффекта после приема препарата [40].

Показано, что силденафил хорошо переносится этой группой пациентов в дозе 50 мг по требованию в течение 3 нед и значительно повышает качество жизни, способствуя улучшению сексуальной функции на 60% [36, 37]. Между тем для мужчин с тяжелой почечной недостаточностью рекомендован прием силденафила в начальной малой дозе 25 мг, поскольку максимальная концентрация препарата в плазме повышается и препарат не удаляется при гемодиализе (менее 1% дозы) [101]. Важно отметить, что нередко пациентам требуются более высокие дозы препарата для адекватного ответа [41]. Вполне возможно, что пациенты с ХПБ менее чувствительны к силденафилу из-за изменений в обмене веществ оксида азота, который сопровождает уремический синдром [42]. Для того чтобы снизить риск гипотензии во время диализа, не рекомендуется использовать препарат в день процедуры [43]. Кроме того, ИФДЭ-5 способствовал значительному улучшению качества сна и снижению выраженности симптомов депрессии в группе пациентов на гемодиализе [44]. Силденафил сохраняет свою эффективность для пациентов с постоянной ЭД и после трансплантации почки [45].

Вмешательства и травмы в области малого таза

Нервосберегающая радикальная простатэктомия (НСРПЭ). Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным новообразованием у мужчин в Соединенных Штатах и Европе. У 94% этих пациентов выявлена клинически локализованная форма, при которой возможно проведение НСРПЭ. Эректильная дисфункция – наиболее частое осложнение данной операции и в основном является результатом трех основных причин: травматизации нервных пучков, сосудистых повреждений и повреждения гладких мышц [45–47]. Несмотря на то что ИФДЭ-5 для этой группы пациентов менее эффективны, чем в общей популяции, силденафил является препаратом, хорошо изученным для пациентов, перенесших НСРПЭ, уровень ответа в исследованиях колеблется в диапазоне от 10 до 76% [48–50].

S. Qiu и соавт. [51] для систематического обзора отобрали 14 исследований, в которое вошли 3175 пациентов после НСРПЭ. По сравнению с плацебо ИФДЭ-5 значительно улучшали общий балл по МИЭФ (Медиана – 4,89, 95% ДИ – 4,25–5,53, р<0,001). По данным мета-анализа, силденафил демонстрировал наибольшую эффективность, однако авторы отметили и наибольшую частоту нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Авторы рекомендуют постоянный прием ИФДЭ-5 3 раза в неделю для пациентов, перенесших НСРПЭ, для того чтобы избежать нежелательных побочных явлений [51]. Также показано, что раннее назначение ИФДЭ-5 увеличивает частоту восстановления спонтанных эрекций вне зависимости от принимаемой дозы. Эффективность силденафила растет со временем – при назначении в послеоперационном периоде лучшие результаты ожидаются через 12–24 мес после операции [48].

Нервосберегающая радикальная проктэктомия. Сходный механизм нарушения эректильной функции наблюдается при лапароскопической нервосберегающей радикальной проктэктомии у пациентов с раком прямой кишки: более 50% пациентов, перенесших это вмешательство, сообщили об ЭД. Рекомендовано раннее начало использования ИФДЭ-5 для поддержания эректильной функции. Ежедневное использование 25 мг силденафила в течение 3 мес после операции демонстрирует более высокие баллы МИЭФ-5 на 3-м, 6 и 12-м месяце наблюдения (9,0–14,9–15,1; р<0,001) по сравнению с группой без терапии (5,0–9,2–10,9, р<0,001) [52].

Травмы малого таза. Эректильная дисфункция может быть результатом травмы таза и промежности. Так, ЭД имела место у 30% пациентов с переломом костей таза и у 42% – с повреждениями уретры. В последние годы было установлено, что непропорционально большое число молодых мужчин с ЭД в анамнезе имели велосипедную травму [53].

Общепринято, что пациенты с сохраненными ночными эрекциями могут положительно реагировать на силденафил, и наоборот. В исследовании [54] наблюдали 28 пациентов с травмой таза и промежности без ночных эрекций (трехкратное подтверждение Rigiscan), на четвертый день пациенты получали 100 мг силденафила для оценки ночных эрекций и далее по 50 мг ежедневно. Улучшение ночных эрекций на четвертую ночь наблюдали у 13 (46,4%) пациентов. Восемь (61,5%) из 13 мужчин сообщили об эффективном ответе на ежедневный прием силденафила, оценивая эрекцию как достаточную для проникновения.

Травмы спинного мозга

Травма спинного мозга в первую очередь затрагивает пациентов трудоспособного возраста (55%), в настоящее время считается, что отсутствие сексуальной мотивации связано с социальной изоляцией и ограничениями в реабилитации. Среди пациентов с травмой спинного мозга 66% считают их эрекции достаточными для проведения полового акта, хотя и мужчины, и женщины сообщают о низкой сексуальной активности [55, 56]. Более 80% мужчин с полным повреждением спинного мозга способны достичь эрекции, будь то рефлексогенная, психогенная или смешанная, тем не менее большинство из них испытывают своего рода трудности и нуждаются в терапии [57]. Применение ИФДЭ-5 безопасно и хорошо переносится пациентами с данным видом травмы [58, 59]. В обзор [60] вошло 6 исследований с участием 963 пациентов с травмой спинного мозга. В четырех из этих исследований пациенты были рандомизированы в группы получавших силденафил или плацебо. Ингибитор ФДЭ-5 оказались статистически значимо более эффективными по сравнению с плацебо (стандартизированная средняя разница – 0,71; 95% ДИ – 0,39–1,03), причем получены данные о несколько более высокой эффективности силденафила по сравнению с другими ИФДЭ-5.

Антипсихотики и антидепрессанты

Известно, что антипсихотические препараты и антидепрессанты вызывают сексуальную дисфункцию, ухудшение качества жизни пациентов и приверженности к лечению. Препараты, обычно используемые для лечения шизофрении и депрессии, часто вызывают расстройства эрекции, оргазма, либидо, эякуляции, сексуального возбуждения или общего сексуального удовлетворения. Это может иметь серьезные негативные последствия, так как пациенты отказываются от приема лекарств, ухудшается самооценка и возникают проблемы в паре. Стратегией преодоления сексуальных проблем является назначение коротких курсов психиатрических препаратов, снижение дозы или подбор другого лекарства [61–63].

Силденафил показал свою эффективность при лечении ЭД, индуцированной антипсихотиками. H. Schmidt и соавт. [62] сообщили о значительном улучшении качества эрекции, достаточной для проникновения, при приеме силденафила по сравнению с плацебо (n=32, MD – 3,20, 95% ДИ – 1,83–4,57), большей средней продолжительности эрекций (n=32, MD – 1,18, 95% ДИ – 0,52–1,84) и частоте удовлетворительного полового акта (n=32, MD – 2,84, 95% ДИ – 1,61–4,07). В мета-анализе 6 крупных исследований по применению ИФДЭ-5 (в том числе силденафила 25–50 мг) у пациентов с шизофренией L. сделан следующий вывод: ИФДЭ-5 безопасны и могут улучшить эректильную функцию пациентов с шизофренией или расстройствами шизофренического спектра без серьезных побочных эффектов или лекарственных взаимодействий на фоне терапии основного заболевания [61].

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на базе 20 урологических клиник был оценен эффект силденафила в лечении ЭД у мужчин с легкой и умеренной степенью депрессивных расстройств. Силденафил не только показал себя эффективным препаратом для лечения ЭД, но и был связан с заметным улучшением симптомов депрессии за счет повышения качества жизни: 60 (90,9%) и 59 (89,4%) из 66 мужчин, принимавших силденафил, сообщили, что лечение улучшило эрекцию и способность к проведению полового акта, тогда как в группе плацебо таких было 8 (11,4%) и 9 (12,9%) из 70 мужчин соответственно [64]. Для мужчин с антидепрессантиндуцированной ЭД назначение силденафила является эффективной стратегией. Комбинированные данные трех исследований силденафила (255 участников) установили преимущество по сравнению с плацебо по баллам МИЭФ для достижения достаточной для проникновения эрекции (MD – 1,04, 95% ДИ – 0,65–1,44), а также ее поддержания (MD –1,18, 95% ДИ – 0,78–1,59) [65].

Онкологические аспекты

Риск меланомы. В 2014 г. когортное исследование, проведенное среди американских мужчин, выявило, что применение силденафила было связано с повышенным риском развития меланомы (ОШ – 1,92, 95% ДИ – 1,14–3,22). Однако в этом исследовании не было важных данных о времени, продолжительности и режиме дозирования ИФДЭ-5 [66]. Впоследствии были опубликованы три дополнительных исследования ассоциации приема ИФДЭ-5 и риска развития меланомы, которые не учитывали все или некоторые из этиологических факторов, таких как ожирение, курение, воздействие солнца. Также не был оценен риск в зависимости от дозировки и длительности приема [67–69].

В 2016 г. A. Pottegård и соавт. [70] провели два параллельных исследования случай–контроль, используя общенациональные данные из датского реестра, а также из электронных медицинских записей Северной Калифорнии в комбинации с мета-анализом четырех проведенных ранее исследований. Скорректированное ОШ для риска локализованной инвазивной меланомы, связанной с частым приемом ИФДЭ-5, было равно 1,22 (95% ДИ – 0,99–1,49) и 0,95 (95% ДИ – 0,78–1,14) для датской и американской групп соответственно. Самое низкое отношение шансов выявлено для нелокализованного заболевания в обеих группах (ОШ – 0,75 и 0,61 соответственно). Исследователи подтвердили небольшое повышение риска развития локализованного инвазивного заболевания, в целом охарактеризовав причинно-следственную связь как слабую. Также авторы отметили, что, поскольку люди, получающие ИФДЭ-5, обращаются к врачам гораздо чаще, эти результаты могут быть интерпретированы как более интенсивное выявление заболевания у данной категории мужчин. Так, ОШ несколько снижается при корректировке маркеров использования медико-санитарной помощи. Пациентам рекомендован обычный режим инсоляции (не более 11 ч в неделю) и внимательное отношение к своему здоровью [70].

Риск рака простаты. В одном ретроспективном анализе сообщалось о возможном негативном влиянии ИФДЭ-5 на биохимический рецидив после РПЭ, и безопасность этой группы препаратов была поставлена под сомнение. В качестве возможного механизма были предложены обнаруженные ранее свойства ИФДЭ-5: угнетение клеток-киллеров и усиление ангиогенеза. Тем не менее не было проведено ни одного исследования, посвященного влиянию ИФДЭ-5 на биохимический рецидив после РПЭ [71–75]. В исследовании [76] при приеме препарата по требованию не выявлено никакой связи с метастазированием и прогрессированием первичной опухоли. Недавнее ретроспективное исследование, посвященное сравнению частоты развития рака простаты у мужчин с ЭД, получавших ИФДЭ-5 более чем 7 лет, и мужчин, не получавших ингибиторы, показало, что частота постановки диагноза рака простаты у мужчин без лечения составила 9,9% (258 из 2612), и этот показатель был значительно выше, чем у мужчин, получавших ИФДЭ-5 (4,1%, 97 из 2362). Кроме того, уровень простатспецифического антигена был ниже у мужчин, получавших ИФДЭ-5, по сравнению с мужчинами без лечения [77].

Прекращение/отказ от приема препарата

Неутешительные данные представлены G. Corona и соавт.: частота прекращения приема назначенного ИФДЭ-5 составила, по их данным, 4% в месяц, что означает, что чуть менее половины пациентов прекращают прием препарата в течение одного года. Проанализировано 22 исследования, в общей сложности оценены 162 936 пациентов.

В соответствии с мета-регрессионным анализом имеющихся данных отмена ИФДЭ-5 чаще встречалась среди молодых людей. Сделан вывод о том, что молодые мужчины чаще имеют интрапсихический или реляционный компонент, лежащий в основе их проблем с эректильной функцией, и что использование ИФДЭ-5 в течение короткого периода может восстановить нормальную сексуальную функцию. Неблагоприятные побочные явления также могут снижать качество жизни, особенно у пациентов с активным образом жизни [78].

Показатель частоты отмены также был выше у пациентов с высокой частотой интеркуррентных заболеваний (сахарный диабет – 27,7%, гипертония – 36,9%), что не удивительно, поскольку эффективность терапии несколько ниже, а повышение дозировки сопряжено с определенными рисками. Адекватный контроль сопутствующих заболеваний с соответствующими методами лечения и коррекцией образа жизни могут улучшать не только эректильную функцию саму по себе, но и исходы приема ИФДЭ-5 [78–80]. Так, например, у мужчин с гипогонадизмом комбинация ИФДЭ-5 с тестостероном способствует выраженному увеличению эффективности первых [81]. А. Guay и соавт. [82] показали, что 75% мужчин с гипогонадизмом ответили на силденафила цитрат, в то время как на совместную терапию с тестостероном – 85% мужчин. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 75 мужчин с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона ≤400 нг/дл), не реагирующих на силденафила цитрат. Половине из них был назначен трансдермальный гель тестостерона 5 г/сут в комбинации с силденафилом. Группа терапии имела выраженное улучшение эректильной функции по сравнению с теми, кто получал плацебо, достигнув статистической значимости уже на 4-й неделе (4,4 против 2,1, p=0,029, 95,1% ДИ – 0,3; 4,7). Также отмечено статистически значимое улучшение общей удовлетворенности половым актом, усиление оргазма и повышение общего балла по шкале МИЭФ-5 [83].

Пожилые люди, вероятнее, будут иметь сексуальную активность с женщинами, которые вступили в период менопаузы и испытывают некоторую сексуальную дисфункцию. Силденафил и другие ИФДЭ-5, которые позволяют мужчинам быть сексуально активнее во время старения, сохранять сексуальную функцию с возрастом, должны быть подключены параллельно с усилиями по улучшению сексуальной функции женщин, что может уменьшить количество самостоятельной отмены препарата вследствие низкой активности в паре [17].

Важным фактором снижения частоты прекращения приема ИФДЭ-5 является врач. Правильно подобранная терапия и адекватное консультирование могут снизить частоту отказа на 30–50%. Следует признать, что отсутствие надлежащей исчерпывающей информации по использованию препаратов для лечения ЭД, как и отсутствие стандартизированных контрольных сроков длительного наблюдения, являются весомыми причинами неэффективности лечения и высокой частоты самостоятельной отмены препарата. По сути пациент уходит с рецептом в никуда и ничтожно малая часть мужчин возвращается для повторного консультирования, поскольку ознакомлены с возможностью коррекции терапии при выраженных побочных эффектах или отсутствии эффективности назначенных препаратов [84]. С помощью мета-регрессионного анализа показано, что чем дольше и тщательнее проходит исследование и больше визитов к врачу заложено в дизайне, тем меньше процент отсева по причине того, что периодические консультации являются составной частью всех контролируемых исследований [78].

Рынок нелегальных ИФДЭ-5

В большинстве развитых стран с эффективными системами регулирования и контроля рынка менее 1% лекарств от объема продаж поддельные, приблизительно 10–30% лекарств на рынках развивающихся стран – подделка; во многих бывших советских республиках эта доля близка к 20% [85, 86]. В России к концу 2014 г. были обнаружены и изъяты из обращения 1109 партий некачественных, фальсифицированных и контрафактных лекарственных средств, объем данных поступивших в обращение препаратов составил 16,3%. Серьезную опасность представляет повышенный уровень фальсификации фармацевтических субстанций, из которых 80% импортируется в Российскую Федерацию по косвенным контрактам из Китая и Индии без надлежащего контроля [87]. С учетом масштаба проблемы количество людей, которые подвергаются риску от действия поддельных лекарств, существенны. Ингибиторы ФДЭ-5 составляют весомую часть мировой контрафактной фармацевтической продукции и являются одним из наиболее часто подделываемых продуктов в Европе [88]. Было подсчитано, что до 2,5 млн человек в Европе принимают силденафил без назначения врача, что примерно соответствует количеству легально выписываемых рецептов [85]. Из мужчин, которые покупают рецептурные лекарства для ЭД без рецепта, 67% делают это с помощью Интернета. Появляется все больше сайтов с роботами, выступающими «врачами онлайн», моментально выдающими рецептурные бланки с назначенными нелегальными препаратами для покупки на том же сайте, что может ввести в заблуждение некоторых мужчин о легальности данной процедуры [89, 90]. Пероральные препараты для лечения ЭД являются главной мишенью для подделки вследствие их безусловно известной эффективности при высокой стоимости, а также низкой обращаемости в связи с «неловкостью» проблемы. «Контрафактный бум» пришелся на период с 2004 по 2008 г., когда 35,8 млн поддельных таблеток силденафила были изъяты в Европе [85, 91].

Нелегальные препараты ИФДЭ-5 могут быть смертельно опасными, если они содержат токсичные элементы и примеси в результате использования дешевого сырья, антисанитарных условий производства и отсутствия контроля очистки между производственными партиями различных лекарств. Присутствие неизвестных активных ингредиентов и/или примесей может приводить к серьезным нежелательным явлениям или даже смерти. Ситуация осложняется тем, что поддельные препараты часто если и содержат активные фармацевтические ингредиенты, то только потому, что криминальные производители стремятся избежать раскрытия своего преступления. Другие фальшивки содержат правильные ингредиенты, но в неправильных пропорциях или их комбинации по причинам высокой стоимости или ненадлежащего контроля качества. Помимо негативных последствий для здоровья отдельных пациентов это может затронуть всю систему здравоохранения. Неверное или неполное описание состава продукта является фактором риска передозировки и неблагоприятных лекарственных взаимодействий. Минимальное или неправильное указание на противопоказания может привести к серьезным побочным эффектам. Поскольку инертные ингредиенты часто оказываются неэффективными, пациенты остаются без лечения и могут не обращаться за дополнительной профессиональной помощью, ибо считают, что терапия в их случае неэффективна. В связи с тем что ЭД часто сопровождается или является следствием общих патологических состояний с высоким риском заболеваемости и смертности (гипертония, дислипидемия и сахарный диабет), мужчины, упуская посещение врача, теряют не только возможность обсудить пути преодоления ЭД, но и возможность выявления других серьезных заболеваний, угрожающих здоровью. Это вызывает беспокойство, принимая во внимание тот факт, что мужчины с проблемами со здоровьем реже обращаются к врачу по сравнению с женщинами [92, 93].

Анализ содержания контрафактных ИФДЭ-5 показывает противоречивые дозы активных фармацевтических ингредиентов (от 0 до более 200% меченой дозы), загрязняющих вещества (в том числе тальк и типографскую краску) и альтернативные ингредиенты, потенциально опасные. Так, было обнаружено, что образец поддельного силденафила из Венгрии содержит только амфетамин – стимулятор с мощными побочными эффектами. Поддельная Виагра из Великобритании содержала кофеин и порошок лактозы и только 30 мг силденафила из заявленных 100 мг. Кроме того, в изъятых образцах были обнаружены другие фармацевтические препараты, такие как кломифен, хлорамфеникол, анальгин, флуоксетин, тадалафил, йохимбин, гамма-аминомасляная кислота, кофеин, L-аргинин, индиготин и хинин [85, 94].

Несмотря на то что зафиксированы только единичные случаи смертей от нелегального силденафила или другого ИФДЭ-5, угроза жизни с серьезными последствиями является вполне реальной. В Сингапуре 7 пациентов, не страдающих диабетом, находились в коме вследствие тяжелой нейрогликопении, из них четверо впоследствии умерли. Как было установлено, в поддельном ИФДЭ-5 и растительных препаратах для лечения ЭД присутствовал глибурид – мощный препарат, используемый для лечения сахарного диабета [95].

«Травяные» или «пищевые добавки» также заявляют о своей безопасности и эффективности, и потребители могут полагать: эти продукты безвредны. При анализе 17 коммерческих составов восемь содержали известные ИФДЭ-5 или родственные соединения. Анализ «100% натурального продукта» для лечения ЭД, который был приобретен официально и непосредственно от производителя с использованием Интернета, показал, что три из анализируемых образцов содержали в среднем 55 мг силденафила на капсулу [85, 96, 97].

В рамках борьбы с нелегальным фармацевтическим рынком и связанными с приемом контрафактных лекарств рисками информирование пациентов о возможной угрозе жизни и о новых легальных препаратах с низкой стоимостью является первоочередной задачей. Так, в настоящее время на российском рынке с 2011 г. представлен препарат силденафила Динамико, производимый группой компаний ТЕВА, который при доказанной равной эффективности и безопасности имеет более чем в 3 раза меньшую стоимость по сравнению с оригинальной молекулой. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. – один из лидеров мировой фармацевтической отрасли, ведущий производитель генерических препаратов. Teva располагает производственными мощностями, научно-исследовательскими центрами, представительствами, занимающимися маркетингом, продвижением и дистрибуцией более чем в 60 странах мира. Приблизительно 1 из каждых 8 американских фармацевтических рецептов выписывается на продукт Teva. Компания является крупнейшим поставщиком лекарственных средств Национальной службы здравоохранения Соединенного Королевства (National Health Service – NHS), признанная в мире как пример высочайшего качества организации медицинских услуг для всего населения страны [98]. Начав работу в России в 1995 г., сегодня Teva является одной из крупнейших на рынке фармацевтических компаний с портфелем из 300 продуктов [99]. Результаты российского исследования показали эффективность и благоприятный профиль безопасности данного препарата, был отмечен существенный положительный эффект на эректильную составляющую сексуальной функции и все компоненты общей удовлетворенности половой сферой, что положительно сказалось на качестве жизни пациентов, принимавших Динамико. По данным анкеты МИЭФ-15, было выявлено значительное улучшение сексуальной функции (на 36,3%, p<0,05) в группе силденафила Динамико [100].