Молекулярные механизмы мужского бесплодия: основные направления научного поиска


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.4.114-117

Ш.Н. Галимов, Ю.Ю. Громенко, К.Ш. Галимов, Э.Ф. Галимова, Е.С. Бодрова, К.В. Булыгин, П.Ф. Литвицкий

1) ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия; 2) ООО «Медицинский Центр “Семья”», Уфа, Россия; 3) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 4) ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящем обзоре приведены актуальные сведения о молекулярных основах патогенеза мужского бесплодия на клеточном и субклеточном уровнях. Акцент сделан на значении новых технологий секвенирования следующего поколения как высокопроизводительного инструментария исследования генома и эпигеномных механизмов, транскриптома, протеома и метаболома эякулята, а также органов репродуктивной системы. Эта методология позволила идентифицировать у фертильных и бесплодных мужчин дифференциально экспрессированные метаболические и сигнальные пути, которые объединяют генотип и фенотип конкретного индивида в единое целое. Обобщены современные представления о взаимосвязи окислительного стресса и дисбаланса редокс-систем с повреждением ДНК сперматозоидов как ведущего механизма развития идиопатического бесплодия. Дана характеристика роли микроРНК, метиломных аберраций, дефицита фосфолипазы C дзета сперматозоидов в патологии фертильности. Расшифровка молекулярного профиля и молекулярных фенотипов бесплодия как результата взаимодействия генетических и средовых факторов является необходимым условием скрининга наиболее информативных биомаркеров, оценки их стратификационного потенциала и валидации новых молекул в качестве потенциальных мишеней целевой терапии.
Ключевые слова: фосфолипаза С дзета, эпигенетика, микроРНК, окислительный стресс, бесплодие, биомаркеры
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Baskaran S., Agarwal A., Leisegang K., Pushparaj P., Panner Selvam M., Henkel R. An In-Depth Bibliometric Analysis and Current Perspective on Male infertility Research.World. J. Mens. Health. 2021;39(2):302–314. Doi: 10.5534/wjmh.180114.


2. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M. A unique view on male infertility around the globe. ReprodBiolEndocrinol. 2015;13:37. Doi: 10.1186/s12958-015-0032-1.


3. Pavlov V.N., Galimova E.F., Akhmadullina G.H., Galimov Sh.N. Medico-biological, social, cultural and educational aspects of men’s health protection. Preventive and clinical medicine. 2014;2(51):5–13. Russan (Павлов В.Н., Галимова Э.Ф., Ахмадуллина Г.Х., Галимов Ш.Н. Медико-биологические, социальные и культурно-образовательные аспекты охраны мужского здоровья. Профилактическая и клиническая медицина. 2014;2(51):5–13).


4. Lebedev G.S., Golubev N.A., Shaderkin I.A., Shaderkina V.A., Apolikhin O.I., Sivkov A.V. Male infertility in the Russian Federation: statistical data for 2000-2018 Experimental and clinical urology. 2019;4:4–12. Russoan (Лебедев Г.С., Голубев Н.А., Шадеркин И.А., Шадеркина В.А., Аполихин О.И., Сивков А.В. Мужское бесплодие в Российской Федерации: статистические данные за 2000–2018 гг. Экспериментальная и клиническая урология. 2019;4:4–12). Doi: 10.29188/2222-8543-2019-11-4-4-12.


5. Houston B., Riera-Escamilla A., Wyrwoll M., Salas-Huetos A., Xavier M., Nagirnaja L. et al. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships. Hum. Reprod. Update. 2021:dmab030. Doi: 10.1093/humupd/dmab030.


6. Aitken R. The Male Is Significantly Implicated as the Cause of Unexplained Infertility. Semin. Reprod. Med. 2020;38(1):3–20. Doi: 10.1055/s-0040-1718941.


7. Shiraishi K. Genome medicine in male infertility: From karyotyping to single-cell analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021;47(8):2586–2596. Doi: 10.1111/jog.14828.


8. Pavlov V.N., Galimova E.F., Teregulov B.F., Kaibyshev V.T., Galimov S.N. Molecular and metabolic aspects of male infertility. Vestnik Urologii. 2016;2:40–49. Russian (Павлов В.Н., Галимова Э.Ф., Терегулов Б.Ф., Кайбышев В.Т., Галимов Ш.Н. Молекулярные и метаболические аспекты мужского бесплодия. Вестник урологии. 2016;2:40–49). https://doi.org/10.21886/2308-6424-2016-0-2-40-59


9. Craig J., Jenkins T., Carrell D., Hotaling J. Obesity, male infertility, and the sperm epigenome. Fertil. Steril. 2017;107:848–859. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.02.115.


10. Ilacqua A., Izzo G., PietroEmerenziani G., Baldari C., Aversa A. Lifestyle and fertility: the influence of stress and quality of life on male fertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018;16:115. Doi: 10.1186/s12958-018-0436-9.


11. Agarwal A., Baskaran S., Parekh N. et al. Male infertility. Lancet. 2021;397(10271):319–333. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)32667-2.


12. Salas-Huetos A., Aston K.I. Defining new genetic etiologies of male infertility: progress and future prospects. Transl. Androl. Urol. 2021;10(3):1486–1498. Doi: 10.21037/tau.2020.03.43.


13. Krausz C., Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat. Rev. Urol. 2018;15:369–384. Doi: 10.1038/s41585-018-0003-3.


14. Aitken R., Drevet J. The Importance of Oxidative Stress in Determining the Functionality of Mammalian Spermatozoa: A Two-Edged Sword. Antioxidants. 2020;9:111. Doi: 10.3390/antiox9020111.


15. Lord T., Aitken R. Fertilization stimulates 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine repair and antioxidant activity to prevent mutagenesis in the embryo. Dev. Biol. 2015;406:1–13. Doi: 10.1016/j.ydbio.2015.07.024.


16. Xavier M., Nixon B., Roman S., Scott R., Drevet J., Aitken R. Paternal impacts on development: identification of genomic regions vulnerable to oxidative DNA damage in human spermatozoa. Hum Reprod. 2019;34:1876–1890. Doi: 10.1093/humrep/dez153.


17. Aitken R., Baker M. The Role of Genetics and Oxidative Stress in the Etiology of Male Infertility – A Unifying Hypothesis? Front. Endocrinol. 2020;11:581838. Doi: 10.3389/fendo.2020.581838/.


18. Galimov Sh., Gromenko J., Bulygin K., Galimov K., Galimova E., Sinelnikov M. The level of secondary messengers and the redox state of NAD+/NADH are associated with sperm quality in infertility. J. Reprod. Immunol. 2021;148:103383. Doi: 10.1016/j.jri.2021.103383.


19. Baskaran S., Finelli R., Agarwal A., Henkel R. Reactive oxygen species in male reproduction: A boon or a bane? Andrologia. 2021;53(1):e13577. Doi: 10.1111/and.13577.


20. Guriev T.A., Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V. Modern view on the use of antioxidants in the treatment of male infertility. 2020;6:142–147. Russian (Гяургиев Т.А., Кузьменко А.В., Кузьменко В.В. Современный взгляд на применение антиоксидантов в терапии мужского бесплодия. 2020;6:142–147). Doi: 10.18565/urology.2020.6.142-147.


21. Cannarella R., Condorelli R., Mongioì L., La Vignera S., Calogero A. Molecular Biology of Spermatogenesis: Novel Targets of Apparently Idiopathic Male Infertility. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(5):1728. Doi: 10.3390/ijms21051728.


22. Lombo M., Ruiz-Díaz S., Gutiérrez-Adán A., Sánchez-Calabuig M. Sperm Metabolomics through Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. Animals (Basel). 2021;11(6):1669. Doi: 10.3390/ani11061669.


23. McSwiggin H., O’Doherty A. Epigenetic reprogramming during spermatogenesis and male factor infertility. Reproduction. 2018;156:9–21. Doi: 10.1530/REP-18-0009.


24. Rotondo J., Lanzillotti C., Mazziotta C. et al. Epigenetics of Male Infertility: The Role of DNA Methylation. Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:689624. Doi: 10.3389/fcell.2021.689624.


25. Sarkar S., Sujit K., Singh V., Pandey R., Trivedi S., Singh K. Array-based DNA methylation profiling reveals peripheral blood differential methylation in male infertility. FertilSteril. 2019;112(1):61-72.e1. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.03.020.


26. Barbu M., Thompson D., Suciu N., Voinea S., Cretoiu D., Predescu D. The Roles of MicroRNAs in Male Infertility. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(6):2910. Doi: 10.3390/ijms22062910.


27. Eikmans M., Anholts J., Blijleven L., Meuleman T., van Beelen E., van der Hoorn M. Optimization of microRNA Acquirement from Seminal Plasma and Identification of Diminished Seminal microRNA-34b as Indicator of Low Semen Concentration. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(11):4089. Doi: 10.3390/ijms21114089.


28. Wang C., Yang C., Chen X., Yao B., Yang C., Zhu C. et al. Altered profile of seminal plasma microRNAs in the molecular diagnosis of male infertility. Clin. Chem. 2011;57(12):1722–1731. Doi: 10.1373/clinchem.2011.169714.


29. Mostafa T., Rashed L., Nabil N., Osman I. Mostafa R. Farag M. Seminal miRNA Relationship with Apoptotic Markers and Oxidative Stress in Infertile Men with Varicocele. Biomed. Res. Int. 2016;2016:4302754. Doi: 10.1155/2016/4302754.


30. Tian H., Lv M., Li Z., Peng D., Tan Y., Wang H. et al. Semen-specific miRNAs: Suitable for the distinction of infertile semen in the body fluid identification? Forensic Sci. Int. Genet. 2018;33:161–167. Doi: 10.1016/j.fsigen.2017.12.010.


31. Corral-Vazquez C., Salas-Huetos A., Blanco J., Vidal F., Sarrate Z, Anton E. Sperm microRNA pairs: new perspectives in the search for male fertility biomarkers. FertilSteril. 2019;112(5):831–841. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.07.006.


32. Galimova E.F., Pavlov V.N., Abdullina A.Z., Galimov S.N. Features of the enzyme profile and energy status of sperm plasma in idiopathic infertility. Reproduction problems. 2013;1:66–69. Russian (Галимова Э.Ф., Павлов В.Н., Абдуллина А.З., Галимов Ш.Н. Особенности ферментного профиля и энергетического статуса спермальной плазмы при идиопатическом бесплодии. Проблемы репродукции. 2013;1:66–69).


33. Park Y., Pang M. Mitochondrial Functionality in Male Fertility: From Spermatogenesis to Fertilization. Antioxidants (Basel). 2021;10(1):98. Doi: 10.3390/antiox10010098.


34. Gromenko Yu.Yu., Galimova E.F., Gromenko D.D., Galimov K.Sh., Bulygin K.V., Galimov Sh.N. Oocyte activation: fundamental and clinical aspects. Questions of gynecology, obstetrics and perinatology. 2020;19(5):77–85. Russian (Громенко Ю.Ю., Галимова Э.Ф., Громенко Д.Д., Галимов К.Ш., Булыгин К.В., Галимов Ш.Н. Активация ооцитов: фундаментальные и клинические аспекты. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020;19(5):77–85). Doi: 10.20953/1726-1678-2020-5-77-85.


35. Cardona Barberan A., Boel A., VandenMeerschaut F., Stoop D., Heindryckx B. Diagnosis and Treatment of Male Infertility-Related Fertilization Failure. J.Clin. Med. 2020;9(12):3899. Doi: 10.3390/jcm9123899.


36. Meng X., Melo P., Jones C., Ross C., Mounce G., Turner K. et al. Use of phospholipase C zeta analysis to identify candidates for artificial oocyte activation: a case series of clinical pregnancies and a proposed algorithm for patient management. FertilSteril. 2020;114(1):163–174. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.02.113.


37. Kumar N., Singh N. Emerging role of Novel Seminal Plasma Biomarkers in Male Infertility: A Review. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020;253:170–179. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2020.08.015.


38. Galimov Sh.N., Bozhedomov V.A., Galimova E.F., Pavlov V.N., Sukhoi G.T. Male infertility: molecular immunological aspects. Moscow: GEOTAR-Media. 2020; 208 p. Russian (Галимов Ш.Н., Божедомов В.А., Галимова Э.Ф., Павлов В.Н., Сухих Г.Т. Мужское бесплодие: молекулярные иммунологические аспекты. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2020; 208 с.).


Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: К. В. Булыгин – к.м.н., доцент кафедры анатомии человека Сеченовского Университета; доцент кафедры нормальной и топографической анатомии Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; e-mail: kirill-bh-red@yandex.ru


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа