COVID-19 представляет собой новое высококонтагиозное инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2. Все большее внимание уделяется тому факту, что мужчины демонстрируют худший прогноз течения заболевания и частота летальных исходов среди них выше, чем среди женщин, причем во всех возрастных группах [1].
В самом деле, эпидемиологические данные демонстрируют, что доля пациентов мужского пола среди погибших от COVID-19 доходит до 59–73% [2–4].
Некоторые из представленных гипотез, направленных на объяснение гендерных различий смертности от COVID-19, подчеркивают роль тестостерона в течении заболевания [5]. Вследствие того что измерение уровня тестостерона не относится к рутинным лабораторным методам исследования пациентов с COVID-19, функциональное состояние гонад инфицированных пациентов до сих пор не изучено. Однако в связи с тем, что худшее клиническое течение заболевания отмечается у пожилых пациентов с одним или более сопутствующими хроническими заболеваниями, можно предположить, что у этой группы пациентов более вероятно будет гипогонадное состояние [6]. С другой стороны, известно, что ангиотензин-превращающий фермент-2 (АПФ2), необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетки хозяина, также экспрессируется в сперматогониях, клетках Лейдига и Сертоли [7, 8]. Таким образом, SARS-CoV-2 может инфицировать яички, потенциально влияя на уровень тестостерона у молодых пациентов. Другим возможным негативным последствием поражения яичка SARS-CoV-2 могут стать альтерации сперматогенеза и мужское бесплодие.
В представленной работе мы постарались описать влияние уровня тестостерона на различные патогенетические аспекты коронавирусной инфекции у мужчин, а также представить имеющиеся литературные данные о воздействии COVID-19 на структурное и функциональное состояние яичек.
Тестостерон и проникновение SARS-CoV-2 в клетку человека
АПФ2, мембранный белок, катализирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обеспечивает проникновение SARS-CoV-2 в клетку-хозяина, определяя трансмиссивность и степень тяжести COVID-19 [9]. АПФ2 в норме секретируется в клетках легких, слизистой рта, кишечнике, сердечно-сосудистой системы, яичек и др. [7, 10] и играет важную роль в регуляции легочного гомеостаза, защите легких от повреждения [11]. Низкие уровни АПФ2 описаны при тяжелых острых и хронических легочных заболеваниях [12]. Напротив, при артериальной гипертензии, сахарном диабете, приеме некоторых медикаментов может повышаться уровень экспрессии АПФ2 в различных тканях [12, 13]. Указанные состояния могут облегчать проникновение коронавируса в клетку, что усугубляет прогноз течения COVID-19 [12, 13]. Однако гендерные различия экспрессии/активности АПФ2 имеют генетический характер, но также могут быть обусловлены гормональными факторами: эстрогены индуцируют экспрессию ферментов [14, 15].
Трансмембранная сериновая протеаза-2 (англ. TMPRSS2) – человеческий энзим, функция которого до конца не ясна [16]. TMPRSS2 способен расщеплять спайк-антиген SARS-CoV-2, что необходимо для связывания вируса с мембраной клетки-хозяина. Экспрессия гена TMPRSS2 у людей усиливается через стимуляцию андрогеновых рецепторов тестостероном [17]. Следовательно, его экспрессия может быть выше у мужчин, что вызывает большую проницаемость их клеток-мишеней для коронавируса [18]. Поэтому генетически обусловленный гиперандрогенный фенотип может объяснять редкие случаи тяжелого течения COVID-19 у молодых пациентов [19].
С учетом данных о роли чувствительности к андрогенам в патофизиологии COVID-19 выдвигается мнение о целесообразности использования антиандрогеновых препаратов для разрыва механизма проникновения вируса в клетку [20, 21]. В поддержку такого подхода говорят данные Montopoli et al., выяснивших что пациенты, страдающие раком предстательной железы (РПЖ) и получающие андрогендепривационную терапию, имеют значительно меньший риск заболеть COVID-19 (отношение рисков=4,05, р–0,0059) [22].
На основе этих данных можно выдвинуть гипотезу, согласно которой физиологическая разница в уровнях циркулирующих андрогенов межу полами может предрасполагать мужчин к более выраженному повреждению легких и системным реакциям в случае заболевания COVID-19. С другой стороны, меньшая экспрессия АПФ2 у мужчин может служить основанием более тяжелого легочного и системного поражений.
Тестостерон, дыхательная и сердечно-сосудистая система пациентов с COVID-19
Тяжелое поражение сердечно-сосудистой системы при COVID-19 типично выявляется у пожилых пациентов и пациентов с такими хроническими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, установленные сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [23]. Отмечается строгая корреляция между тяжестью течения инфекции и наличием у пациента артериальной гипертензии. В свою очередь артериальная гипертензия представляет собой патологическое состояние, характеризующееся дисфункцией эндотелия. Эндотелий секретирует широкий спектр субстанций (в частности, оксид азота (NO) и интерлейкин-6 (англ. IL-6)), участвующих в регулировании тонуса сосудов и клеточной адгезии, воспаления сосудистой стенки, пролиферации гладкомышечных клеток и обладающих антитромботическим эффектом [24]. Эндотелиальное воспаление приводит к потере физиологического баланса между этими веществами, предрасполагает к развитию тромбозов и атеросклероза, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. В клетках эндотелия отмечается выраженная секреция АПФ2, вследствие чего SARS-CoV-2 может поражать эпителиальную выстилку сосудов [25]. Примечательно, что у пациентов, изначально имеющих более высокий уровень цитокинов (IL-6) и более низкий уровень NO, COVID-19 может вызывать более серьезный цитокиновый шторм. С учетом этого некоторые авторы высказывают предположения о возможности использования ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) при лечении COVID-19 [26]. Помимо повышения уровня NO отмечается также ингибирующий эффект блокаторов ФДЭ-5 на репликацию вируса [27]. Таким образом, представляется целесообразным исследовать возможность применения препаратов этой группы в составе комплексной терапии COVID-19.
Пожилые пациенты, часто демонстрирующие гипогонадное состояние, более подвержены прогрессированию атеросклероза [28]. Нормальный уровень тестостерона необходим для поддержания оптимального обмена триглицеридов, контроля уровня глюкозы, снижения артериального давления, массы левого желудочка, окружности талии и концентрации циркулирующих провоспалительных цитокинов [28, 29]. В дополнение: тестостерон является быстродействующим коронарным вазодилататором [30]. Тестостерон способен улучшать систолический выброс и повышать сердечно-легочную толерантность к физическим нагрузкам [30]. Низкие уровни общего и свободного тестостерона приводят к значимому повышению общей летальности, преимущественно от сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности у пожилых пациентов [31, 32].
Отмечается, что у пациентов с ХОБЛ гипогонадизм встречается в 22–69% случаев [33]. Низкий уровень тестостерона может снижать активность дыхательной мускулатуры, общий и резервный объем легких [34]. В то время как нормальный уровень сывороточного тестостерона оказывает протективный эффект на некоторые спирометрические параметры [35]. Кроме того, отмечено, что тестостерон-заместительная терапия повышает пиковое потребление кислорода [36].
С учетом этих данных от мужчин с исходно низким уровнем сывороточного тестостерона допустимо ожидать исходно худшее состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Что может отражаться на повышенном риске сердечно-легочных осложнений у больных COVID-19.
Тестостерон и риск тромбоэмболии при COVID-19
Одной из характерных черт тяжелого течения COVID-19 является выраженное поражение альвеолярного эпителия и эндотелия. Вследствие этого в легких происходит накопление тканевого фактора свертывания и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, что в свою очередь приводит к отложению фибрина в альвеолах и обусловливает гипофибринолитический статус пациента, что предрасполагает к возникновению тромбозов [37]. В ряде случаев тяжелое течение новой коронавирусной инфекции осложняется ДВС-синдромом [38]. У пациентов с плохим прогнозом обычно отмечаются высокие уровни фибриногена и Д-димера, повышение протромбинового времени и АЧТВ, часто отмечается тромбоцитопения [39].
Опубликованные данные свидетельствуют о большей частоте тромбозов среди мужчин как в общей группе госпитализированных, так и среди погибших пациентов [40, 41]. Известно, что у людей тестостерон повышает экспрессию тромбоксана А2, рецепторов тромбоцитов, через это повышая активацию тромбоцитов и их агрегацию [42]. С другой стороны, уровень сывороточного тестостерона по механизму отрицательной обратной связи влияет на активацию и реактивность тромбоцитов [43]. Тестостерон усиливает синтез и секрецию эндотелиального оксида азота, который служит мощным ингибитором активации тромбоцитов. Кроме того, мегакариоциты и тромбоциты содержат рецепторы к эстрогенам и андрогенам, что указывает на прямую регуляцию их деятельности половыми гормонами [44]. Можно сделать предположение, согласно которому тестостерон защищает мужчин от избыточной активации тромбоцитов, но, когда развивается гипогонадизм, как, например, у пожилых и коморбидных пациентов, этот протективный эффект пропадает. Glueck et al. обнаружили, что концентрация сывороточного тестостерона имеет положительную корреляцию с активностью тканевого активатора плазминогена и отрицательную корреляцию с активностью фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, что еще раз подтверждает прямую антитромботическую роль тестостерона [45].
Таким образом, гипогонадизм может повышать риск впервые выявленных тромбозов у пациентов с COVID-19, и этот факт стоит особо учитывать в отношении пожилых и соматически отягощенных пациентов.
Тестостерон и дисфункция иммунной системы при COVID-19
Существует мнение, согласно которому различия в уровнях циркулирующих половых гормонов могут обусловливать гендерную разницу в реакции организма на инфекцию [46]. Так, тестостерон проявляет иммуносупрессивный эффект: подавляет продукцию IL-6, IL-1β и TNF-α, и стимулирует секрецию IL-10. Более того, тестостерон подавляет Т-хелперы (англ. Th) 17, стимулирует дифференцировку регуляторных Т-лимфоцитов (англ. Treg), за счет чего ослабляет воспалительный иммунный ответ. Тестостерон способствует продукции и секреции цитокинов Th1 и Th2 в более высоком соотношении через стимуляцию Т-клеток, а также угнетает пролиферацию В-лимфоцитов и гуморальный ответ. С другой стороны, дефицит тестостерона может полностью изменять влияние на иммунную систему, следовательно, предрасполагать к системному воспалению с возможными осложнениями у пожилых и соматически осложненных пациентов [46]. В обсервационном исследовании, включившем 331 стационарного пациента с положительными тестами на SARS-CoV-2 (127 мужчин и 204 женщины), продемонстрировано, что мужчины были более склонны к развитию неблагоприятного прогноза, реже выздоравливали от инфекции (55,6 против 63,0% у женщин) [47]. Примечательно, что авторы обнаружили некоторые серьезные различия гуморального ответа у мужчин и женщин при тяжелом течении инфекции. В частности, у мужчин отмечен отсроченный пик уровня антител и меньшие уровни IgG по сравнению с женщинами. Это объясняется различным влиянием половых гормонов на пролиферацию, выживаемость и активность В-лимфоцитов, которые усиливаются эстрогенами и подавляются тестостероном [46]. На функционирование иммунной системы значимое воздействие оказывает и уровень тестостерона. Так, у пациентов, нуждающихся в переводе в отделение интенсивной терапии/погибших в отделении интенсивной терапии, отмечаются более низкие уровни общего и расчетного свободного тестостерона, чем в группе пациентов, находящихся в терапевтических отделениях или в отделении интенсивной терапии, но в стабильном состоянии [48]. Помимо этого уровни общего и расчетного свободного тестостерона демонстрируют отрицательную корреляцию с биохимическими факторами риска (количеством нейтрофилов, ЛДГ, прокальцитонином, с-реактивным протеином и ферритином) и положительную корреляцию с количеством лимфоцитов. Резкое увеличение рисков перевода в отделение интенсивной терапии и смерти отмечено при уровне общего тестостерона <5 ммоль/л или расчетного свободного тестостерона <100 пмоль/л [48].
В итоге, с одной стороны, нормальный уровень сывороточного тестостерона обычно предрасполагает к ослабленному иммунному ответу, приводя к генерализованному распространению вируса и потенциально грозным осложнениям. С другой стороны, тестостерон защищает мужчин от гиперпродукции провоспалительных цитокинов (так называемый цитокиновый шторм). И наоборот, мужской гипогонадизм может усугублять и без того ослабленный иммунитет против вирусной инфекции и способствовать, нежели предотвращать, развитию крайне опасного при COVID-19 цитокинового шторма [49, 50]. Роль низкого уровня тестостерона как прогностического фактора тяжелого течения COVID-19 у мужчин ясна, но еще недооценена. Широкий скрининг уровня тестостерона у пациентов, госпитализируемых с COVID-19, может играть важную роль в оценке риска тяжелого течения заболевания и гибели пациента [51].
Мужское ожирение, тестостерон и COVID-19
Ожирение является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с COVID-19, и распространенность его доходит до 49% [52]. Доказано, что пациенты с повышенным индексом массы тела чаще нуждаются в интенсивной терапии и имеют повышенный риск смерти от COVID-19 [53, 54]. В частности, у пациентов, нуждающихся в инвазивной искусственной вентиляции легких, часто наблюдается индекс массы тела более 35 кг/м2 [55]. Зная, что АПФ2 секретируется в адипоцитах, логично предположить, что обилие жировой клетчатки может значимо увеличивать доступное SARS-CoV-2 количество рецепторов, следовательно, выраженность системного ответа на инфекцию [56]. Кроме того, ожирение и мужской гипогонадизм ассоциированы друг с другом. Вызванный ожирением мужской гипогонадизм часто встречается у пациентов с повышенной массой тела и характеризуется комплексным и полифакторным патогенезом, включающим дисфункцию жировой ткани, тестостерон-эстрогеновый сдвиг, нарушенное выделение ЛГРГ, инсулинорезистентность и обструктивное ночное апноэ [57–59]. Примечательно, что дисфункция жировой ткани и мужской гипогонадизм, даже субклинический, ассоциированы с повышенным уровнем циркулирующих цитокинов (IL-6, -1, TNF-α), эндотелиальной дисфункцией и дополнительным риском тромбозов, возможно располагая к пагубным клиническим последствиями в случае SARS-CoV-2-инфекции [60, 61].
Мужское ожирение должно оцениваться как относительный фактор риска тяжелого течения COVID-19. Ожирение может нарушать исходную респираторную функцию, повышая риск необходимости механической вентиляции легких; вызывать дисбаланс гормональной системы, вовлеченной в тонкую регуляцию деятельности иммунной системы и гемостаза, и за счет этого обусловливать слабый иммунный ответ на инфекцию, цитокиновый шторм, эндотелиальную дисфункцию и тромбозы.
Воздействие SARS-CoV-2 на яички
В яичках экспрессия АПФ2 происходит преимущественно в клетках Сертоли, Лейдига и сперматогониях. При этом в ранних и поздних сперматоцитах, сперматидах уровень эксперссии АПФ2 достаточно низкий, а в клетках Сертоли и Лейдига уровень экспрессии примерно в 3 раза выше, чем в альвеолоцитах II типа [62].
Эти данные позволяют теоретизировать о возможности острого вирусного поражения яичек с последующим нарушением сперматогенеза и развитием гипогонадизма. Кроме того, яички могут служить депо вирусных частиц, вследствие чего у мужчин возможно более длительное выделение вируса в окружающую среду после реконвалесценции, чем у женщин.
Возможность острого воспалительного процесса в яичках пациентов с COVID-19 продемонстрирована в патоморфологических исследованиях Yang et al. [63]. При иммунологическом анализе авторы отметили, что экспрессия АПФ2 была диффузно выражена в клетках Сертоли, сильно выражена в клетках Лейдига и отсутствовала в спермогониях. Таким образом, если на уровень тестостерона у пациентов с COVID-19 способно влиять непосредственное поражение вирусом клеток Лейдига, то гаметогенез может быть нарушен за счет повреждения не клеток-предшественниц, а их микроокружения. В другом наблюдении гистологическая картина пациентов с COVID-19 характеризовалась обильной инфильтрацией интерстиция CD3+-T-лимфоцитам, CD20+-B-лимфоцитами и CD68+-макрофагами; интенсивной преципитацией IgG на семенном эпителии [64]. Эти находки свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может запускать вторичную аутоиммунную воспалительную реакцию в яичке. SARS-CoV-2 также может негативно воздействовать на тестикулы за счет лихорадки и микротромбозов в сосудах яичка на фоне гиперкоагуляции, провоцируемой вирусом. В литературе уже появились сообщения, согласно котороым одним из симптомов новой коронавирусной инфекции может быть острый орхит [65, 66].
Опубликованы данные о функциональных проявлениях коронавирусного поражения яичек. Подтверждения, что COVID-19 может вызывать острую фазу гипогонадизма за счет повреждения клеток Лейдига, предоставили Ma et al. [67]. А в исследовании Holtmann et al. отмечено, что у пациентов со среднетяжелым течением заболевания отмечается статистически значимое ухудшение параметров спермограммы по сравнению с таковым у пациентов, перенесших COVID-19 в легкой форме, и здоровых мужчин [68].
Спорным до сих пор остается вопрос выделения SARS-CoV-2 со спермой и возможности полового пути передачи заболевания. В исследовании Yang et al. при электронной микроскопии аутопсийной ткани яичка не было выявлено вирусных частиц, а ПЦР дала положительный результат на РНК вируса только в 1 из 12 случаев [63]. Аналогичные данные получены и в работе Song et al. [69]. Не была выявлена РНК вируса и в образцах спермы 34 китайских пациентов спустя 1 мес. после выздоровления [66]. В другой работе, напротив, из 38 образцов спермы, полученных от пациентов в острой фазе заболевания (39,5%) и выздоравливающих пациентов (60,5%), 6 оказались положительными на SARS-CoV-2 [70]. Примечательно, что положительные образцы были получены от 4 из 15 пациентов в острой фазе заболевания (26,7%) и от 2 из 23 (8,7%) выздоровевших пациентов. Можно предположить, что чем агрессивнее протекает заболевание, тем больше вирусная нагрузка крови и выше шанс у SARS-CoV-2 преодолеть гематотестикулярный барьер [71].
В соответствии с данными большинства работ имеется лишь небольшой риск проникновения вируса в семенную жидкость. Однако даже незначительный риск неприемлем при лечении бесплодных пар. В связи с этим Американское общество репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine) и Общество вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted Reproductive Technology) рекомендуют избегать беременности или участия в любых программах ЭКО пациентам с положительными диагностическими критериями COVID-19 [72].
Как видно из приведенных данных, тестостерон участвует в ко-регуляции синтеза АПФ2 и TMPRSS2, усиливая экспрессию этих ферментов и облегчая проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени. Однако ввиду многогранности воздействия тестостерона на организм его нормальный уровень необходим для правильного функционирования систем организма. Низкий уровень тестостерона обусловливает эндотелиальную дисфункцию, сдвигает гемостаз в сторону гиперкоагуляции, иммунный ответ в сторону гипервоспалительной реакции, приводит к высокому риску кардиопульмональных осложнений. По этим причинам гипогонадное состояние стоит рассматривать как фактор неблагоприятного прогноза COVID-19. Однако функциональное состояние гонад у инфицированных пациентов до сих пор точно не изучено.
Гипогонадизм может существовать у пациента изначально или быть индуцирован вирусом. Острый орхит – описанное осложнение новой коронавирусной инфекции. Вирусный орхит помимо нарушения стероидогенеза может приводить и к нарушению сперматогенеза, вызывая мужское бесплодие. Данные о ковид-индуцированном бесплодии пока отсутствуют, а имеющиеся сведения о патоспермии у реконвалесцентов требуют подтверждения в дальнейших обширных исследованиях.
Другим важным аспектом вирусного орхита является возможность проникновения SARS-CoV-2 в сперму с последующей вертикальной и половой передачей инфекции.
В большинстве опубликованных работ свидетельств наличия РНК-вируса в сперме не получено. Тем ни менее, до того как в этом вопросе будет окончательно поставлена точка, представляется разумным при активном заболевании избегать незащищенной половой жизни, беременности или участия в любых программах ЭКО.
