Антибактериальный препарат Фтортиазинон для лечения осложненных и хронических инфекций мочевыводящих путей
Введение. Актуальность осложненных инфекций мочевыводящих путей (оИМП) определяется их широким распространением, рецидивирующим характером течения, высокой вероятностью резистентности возбудителей к стандартным режимам антибактериальной терапии. Поэтому клиническое изучение новых антимикробных (Фтортиазинон) является одним из направлений совершенствования антибактериальной терапии оИМП.Пушкарь Д.Ю., Белобородов В.Б., Зигангирова Н.А., Гинцбург А.Л.
Материалы и методы. Проспективное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование двух групп пациентов с оИМП, получивших комбинацию цефепима с фтортиазиноном или плацебо. Цефепим 1 г вводили внутривенно или внутримышечно через 12 часов, Фтортиазинон 600 мг (2 таблетки по 300 мг) или плацебо (2 таблетки) принимали внутрь также через 12 часов, сразу после введения цефепима. Продолжительность лечения составила 7 суток, однако по решению исследователей могла быть увеличена до 14 суток. Всего включено 357 пациентов: комбинацию фтортиазинона и цефепима получили 180 пациентов, комбинацию плацебо и цефепима – 177 пациентов. Первичной конечной точкой исследования было количество выздоровевших (клиническая и микробиологическая эффективность) на 21-е сутки после окончания лечения; вторичными конечными точками были: клиническая эффективность в подгруппах пациентов (MITT, mMITT, СЕ), эрадикация возбудителя у пациентов с микробиологически подтвержденной оИМП, количество рецидивов после окончания антибактериальной терапии (60 -е и 90 -е сутки).
Результаты. Первичная конечная точка достигнута у 136/180 (75,6%) получивших комбинацию цефепим/фтортиазинон и у 90/177 (50,8%) – цефепим/плацебо (различие было достоверным и составило 24,7%; 97,5% CI: - 14,7, двусторонний ANOVA-тест). При анализе вторичных конечных точек в подгруппах выявлено достоверное преимущество по клинической оценке излечения в подгруппе MITT на 21,7%; m-MITT – на 21,5%; СЕ – на 18,8%, по эрадикации микробов – на 13,2%. При последующем наблюдении количество рецидивов инфекции у пациентов, получивших Фтортиазинон, по сравнению с плацебо также оказалось достоверно ниже: 60-е сутки – 1,1% против 16,0%, на 90-е сутки – 2,8% против 21,7% соответственно.
Нежелательные явления возникли у 37 (20,6%) пациентов в группе получавших фтортиазинон и у 26 (14,7%) получавших плацебо, различия недостоверны. Наиболее частыми нежелательными явлениями были: нарушение сна, повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации и билирубина в крови; расценивались как нетяжелые, не потребовали лечения, не сопровождались отменой исследованных препаратов.
Заключение. Цефепим/фтортиазинон достоверно превосходил цефепим/плацебо в эффективности лечения осложненных инфекций мочевыделительных путей и профилактике рецидивов инфекции при последующем наблюдении.
Ключевые слова
осложненные инфекции мочевыделительных путей
пиелонефрит
антибактериальная терапия
фтортиазинон
клиническое исследование
Список литературы
1. Clinical recommendations. Chronic kidney disease (CKD). 2021-2022-2023. Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation; 2021. Russian (Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). 2021-2022-2023. Утверждены Минздравом РФ; 2021).
2. Bonkat G, Bartoletti R, Bruyere F et al. EAU Guidelines on Urological Infections // European Association of Urology 2024. https://d56bochluxqnz.cloudfront.net/documents/full-guideline/EAU-Guidelines-on-Urological-Infections-2024.pdf
3. Lopatkin N.A., Derevyanko I.I. Uncomplicated and Complicated Infections of the Urinary Tract. Principles of Antibiotic Therapy. RMJ. 1997;24:2. Russian (Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии. РМЖ. 1997;24:2).
4. O’Loughlin CT, Miller LC, Siryaporn A et al. A quorum-sensing inhibitor blocks Pseudomonas aeruginosa virulence and biofilm formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(44):17981–17986. doi: 10.1073/pnas.1316981110
5. Uruen C, Chopo-Escuin G, Tommassen J et al. Biofilms as Promoters of Bacterial Antibiotic Resistance and Tolerance. Antibiotics (Basel). 2020;10(1):3. doi:10.3390/antibiotics10010003
6. Olsen I. Biofilm-specific antibiotic tolerance and resistance. Eur J Clin Microbiol. 2015;34:877–886. doi: 10.1007/s10096-015-2323-z
7. Savage VJ, Chopra I, O’Neill AJ. Staphylococcus aureus Biofilms Promote Horizontal Transfer of Antibiotic Resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1968–1970. doi: 10.1128/AAC.02008-12
8. Zigangirova N. A., Lubenec N.L., Zaitsev A.V., Pushkar D.Y. Antibacterial agents reducing the risk of resistance development. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2021;23(2):184-19. doi: 10.36488/cmac.2021.2.184-194
9. Ziganshirova N.A., Lubenets N.L., Zaitsev A.V., Pushkar D.Yu. Antibacterial drugs that reduce the risk of resistance development. Review. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2021;23(2):184–194. doi:10.36488/cmac.2021.2.184-194. Russian (Зигангирова Н.А., Лубенец Н.Л., Зайцев А.В., Пушкарь Д.Ю. Антибактериальные препараты, снижающие риск развития резистентности. Обзор. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(2):184–194. doi:10.36488/cmac.2021.2.184-194).
10. Koroleva E.A., Soloveva A.V., Morgunova E.Y. et al. Fluorothiazinon inhibits the virulence factors of uropathogenic Escherichia coli involved in the development of urinary tract infection. The Journal of Antibiotics. 2023;76(5):279–290. doi:10.1038/s41429-023-00602-5
11. Tsarenko S. V., N. A. Zigangirova, A. V. Soloveva et al. A novel antivirulent compound fluorothiazinone inhibits Klebsiella pneumoniae biofilm in vitro and suppresses model pneumonia. The Journal of Antibiotics (Tokyo). 2023;76:397–405. doi:10.1038/s41429-023-00621-2
12. Bondareva N.E., Soloveva A.V., Sheremet A.B. et al. Preventative treatment with Fluorothiazinon suppressed Acinetobacter baumannii-associated septicemia in mice. /The Journal of Antibiotics. 2022;75:155–163. doi:10.1038/s41429-022-00504-y
13. Zigangirova N.A., Kost E.A., Didenko L.V. et al. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones inhibits intracellular growth and persistence of Chlamydia trachomatis. Journal of Medical Microbiology. 2016;65(1):91–98. doi:10.1099/jmm.0.000189
14. Koroleva E.A., Kobets N.V., Zayakin E.S. et al. Small molecule inhibitor of type three secretion suppresses acute and chronic Chlamydia trachomatis infection in a novel urogenital chlamydia model. BioMed Research International. 2015;2015. Article ID 484853. Р. 1-7. doi: 10.1155/2015/484853
15. Sheremet A.B., Zigangirova N.A., Zayakin E.S. et al. Small molecule inhibitor of type three secretion system belonging to a class 2,4-disubstituted-4h-
16. Nesterenko L.N., Zigangirova N.A., Zayakin E.S. et al. A small-molecule compound belonging to a class of 2,4-disubstituted 1,3,4-thiadiazine-5-ones suppresses Salmonella infection in vivo. Journal of Antibiotics. 2016;69(6):422–427. doi:10.1038/ja.2015.131
17. Savitskii M.V., Moskaleva N.E., Brito A. et al. Pharmacokinetics, quorum-sensing signal molecules and tryptophan-related metabolomics of the novel anti-virulence drug Fluorothiazinon in a Pseudomonas aeruginosa-induced pneumonia murine model. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2023;236(10):115739.
19. Kaye KS, Belley A, Barth P et al. Effect of Cefepime/Enmetazobactam vs Piperacillin/Tazobactam on Clinical Cure and Microbiological Eradication in Patients With Complicated Urinary Tract Infection or Acute Pyelonephritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(13):304–1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034
20. Wagenlehner FM, Gasink LB, McGovern PC. et al. Cefepime–Taniborbactam in Complicated Urinary Tract Infection. N Engl J Med. 2024;390:611–622. doi:10.1056/NEJMoa2304748
Об авторах / Для корреспонденции
А в т о р д л я с в я з и: В.Б. Белобородов – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва; e-mail: belvb1070@mail.ruТакже по теме
