Введение. Неосложненный острый цистит – одно из наиболее распространенных заболеваний в урологической практике [1]. Наличие или отсутствие осложняющих факторов при инфекции мочевыводящих путей определяет тактику лечения и выбора лекарственного средства. Залогом успешного лечения острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей (ОНИМП) служит адекватная антибиотикотерапия [2]. Назначение наиболее эффективного и безопасного антибактериального препарата при высокой распространенности инфекций мочевыводящих путей (в первую очередь неосложненного бактериального цистита) имеют ключевое значение для лечения данной группы пациентов. Выбор антибиотика во многом определяет как дальнейшее течение заболевания у конкретного пациента (с учетом возможного изменения чувствительности к антибактериальной терапии), так и глобальные риски развития микробной резистентности в целом [3]. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) по ведению больных острым неосложненным циститом при выборе антибактериальной терапии рекомендовано учитывать спектр и локальную чувствительность уропатогенов, достижение высокой концентрации препарата в моче, переносимость и нежелательные экологические эффекты, а также стоимость и доступность препарата [4]. Учитывая данные принципы и особенности чувствительности возбудителей в Европе и во многих других странах, препаратами первой линии в лечении ОНИНМП считаются фосфомицина трометамол (однократно в дозе 3 г), пивмециллинам (по 400 мг в течение 3 дней) и макрокристаллический нитрофурантоин (100 мг 2 раза в день в течение 5 дней) [5, 6]. Согласно российским федеральным клиническим рекомендациям 2017 г., препаратами выбора острого неосложненного бактериального цистита являются фосфомицина трометамол (внутрь 3 г однократно), фуразидина калиевая соль с магния карбонатом основным (внутрь 50–100 мг 3 раза в сутки 5–7 дней), нитрофурантоин (внутрь 100 мг 3–4 раза в сутки 5 дней). Escherichia coli остается самым частым возбудителем острого неосложненного цистита и обнаруживается более чем в 80% случаев бактериологического анализа мочи [7]. Масса исследований посвящена анализу спектра возбудителей острого неосложненного цистита. Так, по данным международного исследования ARESC, проведенного с 2003 по 2006 г. с участием исследовательских центров 10 стран, выделено 3018 уропатогенных штаммов, из которых 2315 (76,6%) составила E. сoli, 123 (4,1%) – Enterococcus faecalis, 108 (3,6%) – Staphylococcus saprofiticus [8]. Полученные в ходе исследования ДАРМИС (2011) данные также подтверждают преобладание E. сoli в этиологической структуре неосложненных инфекций мочевыводящих путей в России. Данный микроорганизм – наиболее частая причина возникновения урологической инфекции у взрослых (в 63,5%), детей и подростков до 18 лет (в 68,2%), а также у беременных (в 65,6%) [9].
В наблюдательном проспективном исследовании, проведенном M. Seitz et al. [1] в Мюнхене с января 2015 по январь 2017 г., участвовали 502 пациентки с острым неосложненным циститом. Все они имели по крайней мере один из следующих симптомов: боль в надлобковой области, дизурию, учащенное мочеиспускание. Критерии исключения: возраст младше 18 лет и прием антибиотиков в течение 7 дней до эпизода цистита. Материалом исследования служила средняя порция мочи, которая подвергалась бактериологическому анализу. Культура мочи была определена как положительная, если концентрация микроорганизма составляла ≥103 КОЕ/мл. Смешанные культуры не анализировались. Средний возраст пациенток составил 32,7 (18–65) года. Установлено, что чаще всего ОНИНМП выявлялась в возрастной группе 18–25 лет (42%) и частота снижалась до 8–8,2% у женщин в возрасте 46–65 лет. Среди пациенток в пременопаузе ОНИНМП были более распространены, чем среди женщин в постменопаузе (86,9 против 13,1%). Также выделено 3 основных фактора, провоцирующих цистит: рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (20,3%), предшествовавший половой акт (15,3%) и новый половой партнер (12,9%). После исключения смешанных культур в общей сложности 423 из 502 пациенток продолжили участие в исследовании, по результатам которого наиболее распространенными бактериями оказались E. coli (86,3%), E. faecalis (10,2%) и K. pneumoniae (3,5%). Кроме того, в исследовании оценивали чувствительность уропатогенной E. сoli к антибактериальным препаратам. Самая высокая чувствительность была к фосфомицину (рис. 1). При этом M. Seitz обращает внимание на сравнение данных своего исследования с недавно опубликованными данными исследований Update-2014 ECO-SENS и ECO-SENS I и II, проведенных в 2000 и 2008 гг. Результаты исследований вызывают тревогу в связи с изменением чувствительности уропатогенов во Франции, Германии, Испании, Швеции и Великобритании в отношении ципрофлоксацина (4,8 и 30,8% соответственно) и триметоприма (26,9 и 46,0% соответственно). Данные исследования, по мнению M. Seitz, демонстрируют тревожное ухудшение показателей чувствительности также для аминопенициллинов и фторхинолонов [10, 11]. Так, например, для ципрофлоксацина, по данным ECO-SENS II, уровень резистентности составил 3,9%, тогда как, по данным исследования M. Seitz et al., – 15,1%. По мнению автора, данные европейского многоцентрового исследования не могут применяться к небольшому географическому региону в Европе. Факторы относительно высокой резистентности к ципрофлоксацину и амоксициллину/клавулановой кислоте, обнаруженные в исследовании [1], служат предметом для дискуссии и попытки объяснения полученных данных. Возможной причиной повышенной резистентности может быть местоположение урологической клиники в столичном регионе и связанная с ней высокая частота назначения данных антибиотиков, тем более что назначают их для лечения не только инфекций мочевыводящих путей, но и многих других заболеваний. Данные международных исследований (ECO-SENS) и результаты проведенного ими наблюдательного исследования на большой группе пациентов позволяют рекомендовать фосфомицин и нитрофурантоин в качестве препаратов первой линии для эмпирического лечения ОНИНМП.
В большинстве случаев антибактериальная терапия назначается эмпирически и не требует проведения посева мочи [2]. Исключение составляют беременные женщины, пациентки с атипичной клинической картиной, а также мужчины и пациентки с подозрением на острый пиелонефрит и отсутствие положительной динамики от ранее рекомендованной антибиотикотерапии [12].
Возможность назначения и эффективность эмпирической терапии значительно ограничены резистентностью наиболее распространенных штаммов уропатогенов [2]. Изменения резистентности чаще всего обусловлены ростом доли продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) среди амбулаторных уропатогенов (9,5–12%), инактивирующих несколько групп антибиотиков [13]. Принимая во внимание чувствительность E. сoli как основного возбудителя НИНМП, по данным И. С. Палагина [9], в зависимости от продукции БРЛС можно отметить высокую чувствительность патогена к препаратам фосфомицина и нитрофурантоина (табл. 1).
Несмотря на длительный опыт применения данных препаратов, E. сoli как основной уропатоген сохраняет высокий уровень чувствительности к указанной группе препаратов [14].
Материалы и методы. Исходя из представленных нами выше данных, необходимость в получении актуальной информации по чувствительности к антибактериальным препаратам, рекомендуемым для лечения ОНИНМП, кажется очевидной. В настоящее время в клинике урологии Сеченовского Университета и в ООО «Семейная поликлиника № 4» проводится инициативное исследование по профилактике рецидивов инфекции нижних мочевыводящих путей (результаты будут представлены по его окончании). В этой статье мы представляем данные по чувствительности кишечной палочки, высеянной у 45 амбулаторных пациенток, которые обращались в клинику урологии Сеченовского Университета и в ООО «Семейная поликлиника № 4» Московской области в рамках инициативного исследования за помощью в связи с возникающими рецидивами инфекций нижних мочевыводящих путей. Больные жаловались на боль в нижних отделах живота, дизурию. Бактериологическое исследование проведено в лаборатории НАКФФ. Последняя спроектирована в Мюнхене в соответствии с международным стандартом ISO 15189 «Medical laboratories – Requirements for quality and competence» и аккредитована в немецком органе сертификации Deutsche Akkreditierungsstelle GmbH (DAkkS) на соответствие качества лабораторной диагностики международным стандартам. Исследовали среднюю порцию мочи всех пациенток на флору и чувствительность к антибиотикам. Культура мочи была определена как положительная, если концентрация микроорганизма составляла ≥103 КОЕ/мл.
Результаты анализов пациенток с выявленными смешанными культурами не анализировались. На этом этапе предоставляем только данные среднего возраста возникновения острого неосложненного цистита, а по окончании нашего исследования предоставим данные по частоте возникновения острого неосложненного цистита в зависимости от возраста пациенток – как это было сделано в работе M. Seitz.
Следует подчеркнуть, что далеко не все антибактериальные препараты, к которым определялась чувствительность в лаборатории НАКФФ, рекомендованы Национальными или Европейскими рекомендациями для лечения острого неосложненного цистита (табл. 2, 3).
Как следует из приведенных схем, для терапии неосложненного цистита представляют интерес рекомендуемые препараты первой линии: фосфомицина трометамол (монурал), производные нитрофурана (нитрофурантоин, фуразидин), пивмециллинам (не зарегистрирован в России, поэтому не применяется и к нему не определяется чувствительность в рутинной практике), а также альтернативно цефалоспорины и триметоприм. Причем фторхинолоны остались только в Российских рекомендациях 2017 г. Возможно, после обновления национальных рекомендаций фторхинолоны не будут рекомендованы в качестве альтернативной терапии ОНИНМП, как это произошло в европейских клинических рекомендациях (Guidelines).
Результаты. Средний возраст пациенток составил 44 ±17 лет (рис. 2).
Частота обнаружения E. сoli в концентрации 107 КОЕ/мл составила 40% (18 пациенток), 106 КОЕ/мл – 35,6% (16 пациенток), 105 КОЕ/мл – 11,1% (5 пациенток) и в концентрации 104 КОЕ/мл – 13,3% (6 пациенток).
Помимо изучения концентрации E. сoli у наших пациенток в момент обострения нами проведена оценка чувствительности данного уропатогена к различным антибактериальным препаратам (табл. 4).
Определение чувствительности E. сoli к нитрофуранам в лаборатории НАКФФ не проводится, поэтому информации по препаратам, относящимся к этой группе, у нас нет.
Обсуждение. Чувствительность к фосфомицину – препарату первой линии как в национальных, так и европейских рекомендациях остается максимально высокой, что подтвердилось в нашем исследовании: она составила 100%. Кроме того, было выявлено снижение чувствительности относительно данных, полученных в ранее проведенных исследованиях, к цефалоспоринам (86,7%) и фторхинолонам (82,2% к левофлоксацину, моксифлоксацину и офлоксацину и 84,4% к ципрофлоксацину).
Хочется отметить, при назначении пациенткам лекарственной терапии следует применять короткие курсы для повышения степени соблюдения больными схемы назначенного лечения (комплаенса), снижения риска развития побочных реакций, уменьшения влияния на микробиом и селекции резистентных штаммов возбудителей.
Длительность курса лечения зависит от выбранного препарата. Фосфомицина трометамол – антибиотик широкого спектра действия, по отношению к которому E. сoli в нашем исследовании продемонстрировала отсутствие резистентности, при остром неосложненном цистите назначается однократно, его пиковая концентрация при приеме 3 г препарата достигается через 4 ч и сохраняется в течение 80 ч [12].
Заключение. Адекватная антибиотикотерапия – основа успешного лечения острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей [2]. Фосфомицин обладает, по нашим данным, максимальной активностью в отношении E. сoli, что актуально ввиду того, что данный инфекционный агент служит наиболее частым возбудителем острого неосложненного цистита. Данный препарат может быть средством выбора для эмпирической терапии острого цистита у женщин молодого и среднего возраста, превосходя по удобству применения нитрофураны, цефалоспорины, ингибиторозащищенные аминопенициллины и фторхинолоны [13], что может повышать уровень комплаенса со стороны пациентов.
