Медикаментозная терапия симптомов нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП), наиболее часто связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), предусматривает использование α1-адреноблокаторов (α1-АБ), ингибиторов 5α-редуктазы (5α-РИ) и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), а при наличии симптомов гиперактивного мочевого пузыря – антагонистов мускариновых рецепторов и β-адреномиметиков [1, 2].
За последние годы все большее признание получает комбинированная терапия СНМП/ДГПЖ. Наиболее часто используют комбинации α1-АБ и 5α-РИ, а также α1-АБ и м-холинолитиков [3]. Описаны и другие, пока еще менее изученные комбинации: α1-АБ и иФДЭ-5, иФДЭ-5 и 5α-РИ, α1-АБ и β3-агонист (мирабегрон), м-холинолитик и β3-агонист и др. [4–9].
При этом в России, ряде стран Европы (Германия, Франция, Австрия, Италия, Испания и др.), в Латинской Америке и даже в США широкой популярностью пользуются препараты растительного происхождения, что отражает общую тенденцию приверженности многих людей здоровому образу жизни, экологически чистым продуктам питания, уходу от использования синтетических материалов и лекарств. Среди препаратов для лечения СНМП/ДГПЖ, созданных из натурального сырья, наиболее известны и изучены экстракты из пальмы ползучей/карликовой Serenoa repens (SRE), в том числе гексановый липидостероловый экстракт Пермиксон («Pierre Fabre Medicament», Франция).
На основании накопленных данных и отчета от 24.11.2015 (EMA/HMPC/137250/2013) Комитетом растительных медицинских продуктов (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA) сделано следующее заключение: «…достаточные свидетельства, позволяющие подтвердить статус “хорошо зарекомендовавшего себя лекарственного препарата”, обладающего признанной эффективностью и приемлемой безопасностью, имеются только в отношении гексанового экстракта плодов пальмы ползучей». Это положение нашло отражение в рекомендациях EAU (2020) [3].
В связи с изложенным выше возникает вопрос: могут ли SRE, в частности гексановый экстракт SRE (HSRE), применяться при терапии СНМП/ДГПЖ в комбинации с другими лекарственными препаратами? Попробуем на него ответить, используя патофизиологический подход и клинический опыт.
Многокомпонентность действия SRE как основа комбинированной терапии СНМП/ДГПЖ
В числе возможных активных агентов, входящих в состав фитотерапевтических препаратов, указывают фитостеролы, β-ситостерол, жирные кислоты и лектины – гликопротеины и гликосвязывающие белки, необходимые растению для защиты от насекомых, бактерий, вирусов. Рассматривается широкий спектр потенциальных фармакологических эффектов растительных экстрактов: противовоспалительный, антиандрогенный и эстрогенный; снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны; ингибирование активности ароматазы и липоксигеназы; антипролиферативное действие; блокада 5α-редуктазы и ряд рецепторов (α-адренорецепторов, м-холинорецепторов, дигидропиридиновых, ваниллоидных); нейтрализация свободных радикалов [3].
При этом композиция препарата из растительного сырья крайне важна, так как она определяет эффективность лекарства. Она зависит от технологии экстракции: диоксидом углерода под повышенным давлением, этанолом, диэтиловым эфиром или гексаном.
Пермиксон – гексановый экстракт Serenoa repens, представляет собой сложную смесь, состоящую в основном из свободных жирных кислот (80%) и этерифицированных жирных кислот (7%). Фитостеролы (β-систостерол, кампестрол, стигмастерол, циклоартенол), алифатические спирты и полипреновые соединения (арабиноза, глюкоза, галактоза, уроновая кислота, флавоноиды) присутствуют в небольших (≈2%) количествах [10].
Анализ состава 14 марок коммерчески доступных SRE, проведенный F. Habib et al. [11], выявил различия между препаратами, несмотря на их общее происхождение. Содержание основных компонентов варьировалось в зависимости от использованного процесса экстракции: доля свободных жирных кислот колебалась от 40 до 80%, содержание метилового и этилового эфиров – от 1,5 до 16,7%, длинноцепочечных эфиров – от 0,7 до 1,36% [11]. Похожие данные получены A. Booker et al. [12], которые при изучении 22 коммерческих препаратов SRE выявили существенные различия (в разы) в суточной дозе получаемых пациентами жирных кислот с различными SRE.
При этом необходимо учитывать, что истинный SRE относится к самым дорогим видам растительного сырья.
В связи с этим нередки случаи фальсификации препаратов, наиболее распространенная из которых замена или разбавление экстракта более дешевыми пищевыми маслами (рапсовым, кокосовым, оливковым, пальмовым, подсолнечным). Разрабатывают специальные дизайнерские смеси липидов, имитирующих аналитический профиль SRE, что затрудняет выявление подделки [13]. Все это требует ответственного подхода к выбору препарата из SRE, источник сырья для которого должен быть хорошо известен и проверен.
J. Raynaud et al. [14] отметили, что клинические преимущества SRE во многом связаны с содержанием свободных жирных кислот, хотя детальный состав SRE еще не установлен. Так, лауриновая, линоленовая, олеиновая и миристиновая кислоты ингибируют 5α-редуктазу. Фитостеролы оказывают противовоспалительное и противоотечное действия. Интересно, что олеиновая и лауриновая жирные кислоты проявляют α-адреноблокирующий эффект. Экстракт Serenoa repens также обладает м-холинолитическим эффектом [15, 16].
Как уже было отмечено выше, разные препараты могут демонстрировать разные эффекты. F. Scaglione et al. [17–19] проведена серия экспериментов in vitro, продемонстрировавших преимущество HSRE в ингибировании 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов по сравнению с другими препаратами SRE. Также показано преобладание противовоспалительного действия HSRE по сравнению с SRE экстрагированным CO2-методом [20]. Эти эксперименты указывают на важность процесса экстракции с точки зрения получения продуктов с четко определенными фармакологическими свойствами.
На основании представленных выше данных рекомендации EAU (2020) [3] подчеркивают, что:
- экстракты одного и того же растения, производимые разными компаниями, не обязательно имеют одинаковые биологические или клинические эффекты;
- фармакокинетические свойства различных препаратов могут значительно варьироваться;
- методы экстракции влияют на состав/биологическую активность препаратов на основе Serenoa repens;
- партии препаратов одного и того же производителя могут содержать различные концентрации активных ингредиентов;
- результаты различных клинических испытаний должны сравниваться строго в соответствии с технологией экстракции и/или содержанием активных соединений;
- эффекты препарата одного бренда не могут быть экстраполированы на препараты других брендов.
Большинство авторов, говоря об основных фармакодинамических механизмах Пермиксона, традиционно указывают на антиандрогенное, антипролиферативное проапоптотическое и противовоспалительное действия [10, 16, 21].
В то же время накапливается все больше фактов, свидетельствующих о возможном влиянии SRE на состояние мочевого пузыря.
Так, группа японских авторов в остром эксперименте на крысах с искусственно вызванным геморрагическим циститом, индуцированным циклофосфамидом, продемонстрировала достоверное увеличение на фоне введения животным SRE интервала между мочеиспусканиями, объема мочеиспусканий и снижения цистометрического давления по сравнению с плацебо. Также выявлено достоверное уменьшение уровней провоспалительных интерлейкинов (IL-6, -17, -1β) в моче [22].
Другой группе исследователей крыс с циститом, вызванным внутрипузырным введением уксусной кислоты, удалось зарегистрировать на фоне кормления животных SRE снижение амплитуды сокращений мочевого пузыря и увеличение интервалов между мочеиспусканиями, чего не отмечали в группе плацебо (рис. 1 A, B).
Та же группа авторов в экспериментах in vitro с использованием радиолигандного метода показала, что SRE связывается с рецепторами автономной нервной системы нижних мочевыводящих путей, включая предстательную железу (ПЖ) и мочевой пузырь. SRE дозозависимо препятствовал in vitro связыванию Н3-N-метилскополамина (антагонист м-холинорецепторов) и Н3-празозина (антагонист α-адренорецепторов) с рецепторами ПЖ и мочевого пузыря, что может свидетельствовать о его способности блокировать α1-адренорецепторы и м-холинорецепторы не только в ПЖ, но и в мочевом пузыре (рис. 2 A, B). Исследователи заключили, что SRE содержит компоненты, оказывающие ингибирующее действие на мускариновые и α1-адренергические рецепторы в нижних мочевыводящих путях и может положительно влиять на уродинамические симптомы при гиперактивном мочевом пузыре путем увеличения емкости мочевого пузыря и интервалов между мочеиспусканиями [23].
Таким образом, SRE представляет собой многокомпонентные препараты с широким спектром потенциальных механизмов влияния как на ПЖ, так и на мочевой пузырь. При выборе препарата клинического применения необходимо отдавать предпочтение лекарственным средствам известного происхождения с хорошо изученными и доказанными эффективностью и механизмом действия.
Клиническая эффективность SRE как предпосылка к использованию в комбинированной терапии СНМП/ДГПЖ
Описанные выше патогенетические механизмы нашли отражение в клинической эффективности HSRE, что наглядно показано в мета-анализе R. Vela-Navarrete et. al. (2018), включившем 27 клинических исследований, из них 15 рандомизированных и 12 наблюдательных. Практически во всех исследованиях препарат продемонстрировал эффективность в отношении СНМП и параметров мочеиспускания: снижение оценки по шкале IPSS в среднем на 5,73 балла, уменьшение ноктурии – на 1,56 эпизода и увеличение максимальной скорости потока мочи (Qmax) на 2,89 мл/с [24].
В нескольких крупных сравнительных исследованиях эффективность HSRE оказалась сопоставимой с таковой финастерида и тамсулозина.
В работе [25] Пермиксон и финастерид показали очень близкую клиническую эффективность: уменьшение общего балла IPSS на 37% у пациентов, получавших HSRE, и на 39% у тех, кто принимал финастерид, а также увеличение Qmax на 25 и 30%, соответственно. И это, несмотря на то, что уменьшение объема ПЖ было статистически значимо более выражено у принимавших финастерид: на 16 и 7%, соответственно (p<0,001).
В исследовании PERMAL, посвященном сравнению эффективности Пермиксона и тамсулозина, в целом по группам не получено достоверной разницы в динамике основных показателей (IPSS, Qmax). В то же время у пациентов с выраженными симптомами (IPSS >19 баллов) растительный экстракт обеспечивал статистически значимо более выраженные изменения общего балла IPSS и балла симптомов фазы накопления (табл. 1).
В подгруппе же пациентов с IPSS >21 балла разница в пользу HSRE по динамике ирритативных и обструктивных симптомов была достоверной начиная уже с 3-го месяца лечения и сохранялась до года (рис. 3).
При этом клинически значимый ответ в виде снижения оценки по шкале IPSS >3 баллов наблюдали у 80% мужчин, принимавших HSRE, против 71,2% получавших α1-АБ. Снижение оценки IPSS на 9 баллов и более имело место у 41 и 25% больных соответственно, а ухудшение симптомов более чем на 4 балла – у 1,5% лечившихся HSRE и у 6,8% пациентов, принимавших тамсулозин [26].
Приведенные факты свидетельствуют о том, что HSRE обладает рядом механизмов действия, отличных от характерных для 5α-РИ (финастерид) и α1-АБ (тамсулозин). Незначительное влияние HSRE на объем ПЖ позволяет предположить, что ингибирование 5α-редуктазы является не основным, а лишь дополнительным механизмом многофакторного действия растительного препарата. Последнее время все большее внимание уделяют роли хронического воспаления в патогенезе ДГПЖ, противовоспалительному и противоотечному действиям HSRE [27, 33]. Ни α1-АБ, ни 5α-РИ таким эффектом не обладают.
Кроме того, описанные выше экспериментальные исследования на крысах с индуцированным циститом и клинические данные о влиянии SRE на динамику симптомов фазы накопления (ирритативные), ноктурию и уродинамические показатели, включая результаты комбинированных уродинамических исследований [28, 29], указывают на возможность α1-адреноблокирующего, м-холинолитического и, возможно, противовоспалительного влияния SRE не только на ПЖ, но и на мочевой пузырь.
С учетом высокой безопасности растительных экстрактов эти предпосылки делают потенциально интересным изучение применения SRE совместно с другими препаратами при лечении СНМП/ДГПЖ.
SRE в комбинированной терапии СНМП/ДГПЖ
Исследования, касающиеся комбинированной терапии СНМП/ДГПЖ с использованием SRE, немногочисленны, а результаты их – противоречивы. Все они посвящены совместному применению SRE и α1-АБ.
В раннем двойном слепом рандомизированном исследовании [30], проведенном на 329 больных в течение 52 нед., при сравнении эффективности терапии тамсулозином 0,4 мг/сут. в сочетании с плацебо (n=161) и сочетания тамсулозина 0,4 и HSRE 160 мг/сут. (n=168) не выявлено существенных преимуществ комбинированной терапии. Балл IPSS в конце исследования снизился на 5,2 в группе тамсулозина и плацебо и на 6,0 в группе тамсулозина и SRE (p=0,286). Также не было выявлено достоверной разницы в динамике симптомов как фазы опорожнения (p=0,239), так и фазы накопления (p=0,475), Qmax (p=0,564), показателя качества жизни (p=0,091) и числа больных с положительными результатами лечения в группах (p=0,361). Авторы заключили, что добавление HSRE к α1-АБ не дало какого-либо значимого преимущества при лечении пациентов. При этом следует отметить, что исследователи использовали заниженную дозировку HSRE – всего 160 мг/сут. [30].
Схожие результат получены F. Hızlı et al. [31], которые провели открытое проспективное рандомизированное исследование эффективности тамсулозина 0,4 мг/сут., SRE 320 мг/сут. и их комбинации у 60 больных СНМП/ДГПЖ (по 20 пациентов в каждой группе). В исследование были включены пациенты с умеренными расстройствами мочеиспускания (сумма баллов IPSS ≥10,при Qmax 5–15 мл/с). Эффективность оценивали через 6 мес. терапии. По результатам исследования не было выявлено статистически значимых различий между группами по динамике показателей IPSS и Qmax (p>0,05). Авторы отметили отсутствие побочных эффектов при терапии SRE и их развитие у ряда пациентов, лечившихся тамсулозином и комбинацией препаратов.
И хотя в данном исследовании не выявлено достоверного повышения эффективности совместного применения тамсулозина и SRE, сами авторы указали, что это может быть связано с небольшим числом пациентов в каждой группе и относительно короткой продолжительностью терапии [31].
А. Argirović et al. [32] провели проспективное исследование, в которое были включены 297 пациентов с СНМП/ДГПЖ умеренной выраженности (IPSS – 7–18 баллов, Qmax – 5–15 мл/с). Было сформировано три группы, статистически значимо не различавшиеся по основным клиническим показателям, в которых пациенты получали тамсулозин 0,4 мг/сут. (n=87); SRE 320 мг/сут. (n=97) или комбинацию этих препаратов (n=81). Продолжительность лечения составила 6 мес.
Авторы не выявили достоверных различий между группами по динамике общего балла IPSS, балла обструктивных и ирритативных симптомов, Qmax и качеству жизни. У 23% пациентов в группе тамсулозина и у 21% – в группе комбинированной терапии были зарегистрированы побочные реакции, отсутствовавшие у принимавших SRE [32].
К другому мнению пришли L. Boeri et al. [33] при сравнении эффективности терапии комбинацией HSRE (320 мг/сут.) и силодозина (8 мг/сут.) с силодозином (8 мг/сут.) у больных СНМП/ДГПЖ. В каждую группу вошли по 93 мужчины. Средний срок наблюдения составил 13,5 мес. Обращает на себя внимание наличие в исследовании большого числа пациентов с выраженными симптомами: средний исходный балл IPSS в группе тамсулозина и комбинации составил 17,3 и 18,2 соответственно. В результате исследования получены достоверные различия в пользу комбинированной терапии по динамике: общего балла IPSS; паттернам обструктивных и ирритативных симптомов; качеству жизни, тогда как показатели Qmax статистически значимо не различались (табл. 2).
Доля пациентов с клинически значимым результатом, у которых после комбинированной терапии суммарная оценка IPSS уменьшилась более чем на 3 балла, составила 69,9%, тогда как при монотерапии силодозином – 30,1% (р=0,001). Количество пациентов, у которых сумма баллов IPSS уменьшилась более чем на 25%, составило, соответственно, 68,8 и 31,2% (р<0,001). В результате лечения произошло перераспределение пациентов в группах до и после лечения, в зависимости от выраженности симптомов. Так, если до начала лечения больных с незначительными симптомами (IPSS <8 баллов) в исследовании не было, то к его окончанию в группе силодозина таких пациентов стало 8,6%, в группе комбинированной терапии – 23,7%. При этом снизилась доля больных с выраженными симптомами (IPSS >19 баллов): с 33,3 до 19,5% в группе монотерапии силодозином и с 34,4 до 11,8% при комбинированной терапии (рис. 4).
Y. Ryu et al. [34] сравнили группы пациентов, получавших тамсулозин 0,2 мг/сут в комбинации с HSRE 320 мг/сут. (n=50) и только тамсулозин в той же дозировке (n=53). Срок наблюдения составил 12 мес. Авторы выявили достоверные различия по влиянию на симптомы фазы накопления в пользу комбинированной терапии, что, по нашему мнению, косвенно указывает на способность SRE действовать на мочевой пузырь. Однако этого оказалось недостаточно для достижения достоверных различий по общему баллу IPSS (табл. 3). В группах пациентов с IPSS >19 баллов также было зарегистрировано достоверное преимущество комбинированного лечения в снижении ирритативных симптомов по сравнению с монотерапией тамсулозином. Динамика остальных показателей статистически значимо не отличалась [34].
А. Alcaraz. et al. [35] в исследовании QUALIPROST (the Quality of Life in Benign Prostatic Hyperplasia) изучали результаты лекарственной терапии СНМП/ДГПЖ в условиях реальной клинической практики. Среди прочих авторами описаны группы пациентов, получавших HSRE в комбинации с α1-АБ (n=219) и HSRE в комбинации с 5α-РИ (n=28) на протяжении 6 мес. Последняя группа в связи с малочисленностью из последующего анализа была исключена. Улучшение симптомов и качества жизни было одинаково выраженным у пациентов, леченных комбинацией α1-АБ с ингибитором 5α-РИ и комбинацией α1-АБ с HSRE. Достоверной разницы показателей двух групп комбинированной терапии не выявлено (рис. 5).
При более детальном анализе результатов проспективного обсервационного многоцентрового исследования Qualiprost-2 та же группа авторов прицельно рассмотрела подгруппы пациентов с умеренными (IPSS – 12–19 баллов) и выраженными (IPSS >20 баллов) СНМП/ДГПЖ, получавших в течение 6 мес. HSRE 320 мг/сут. (n=262); тамсулозин 0,4 мг/сут. (n=263) или комбинацию этих препаратов (n=184). Исходно не было выявлено достоверных различий по основным клиническим параметрам. Анализ показал, что комбинированная терапия способствовала более выраженному улучшению качества мочеиспускания по сравнению с монотерапией каждым препаратом по таким параметрам, как общий балл IPSS, паттерны симптомов фаз накопления и опорожнения, QoL и BII (BPH Impact Index) – показатель, отражающий влияние СНМП на степень беспокойства и социальную активность пациента. В отобранных группах пациентов с выраженными симптомами (IPSS >19 баллов) выявлена аналогичная зависимость, но изменения оказались более значимыми (табл. 4). Различий в степени увеличения Qmax между сравниваемыми группами получено не было.
Побочные эффекты в виде разных вариантов нарушения сексуальной функции, артериальной гипотонии и головокружения развились у 13,3% больных, получавших тамсулозин, у 1,2% при терапии HSRE и у 12% на комбинированной терапии [36].
Гексановый SRE (Пермиксон) используют в терапии СНМП у больных ДГПЖ уже более 30 лет. В последние годы его назначают 77% пациентов, получающих фитопрепараты [37].
Вопрос о месте SRE в комбинированной терапии СНМП/ДГПЖ остается предметом разворачивающейся дискуссии. Показано, что SRE в качестве средства монотерапии в отношении СНМП так же эффективен, как и α1-АБ и 5α-РИ. Исследования последних лет указывают на преимущества комбинации SRE с α1-АБ, особенно у пациентов с более выраженной симптоматикой, что может быть связано с многокомпонентностью действия SRE, дополняющего блокаду α1-адренорецепторов другими эффектами: противовоспалительным, м-холинолитическим и др.
Показано, что HSRE способен проявлять антиандрогенный и антипролиферативный эффекты за счет ингибирования 5α-редуктазы и блокирования связывания дигидротестостерона с рецепторами андрогенов, оказывать противовоспалительное и противоотечное действия через блокаду фосфолипазы А2 и липоксигеназы, снижение выработки простагландина и лейкотриенов, модификацию синтеза цитокинов, а также может влиять на нейрогенную регуляцию гладкомышечных клеток детрузора и стромы ПЖ за счет связывания с α1-адренорецепторами и м-холинорецепторами. Искусственно синтезированные лекарства, как правило, обладают лишь одним механизмом действия.
Одной из мишеней терапии СНМП у больных ДГПЖ должно быть хроническое воспалителение, нередко сопровождающее процесс гиперплазии [27]. Персистирующий воспалительный процесс в ПЖ связан с повышенным риском острой задержки мочи и усилением выраженности симптомов нарушенного мочеиспускания. Из всех растительных экстрактов, одобренных для применения при СНМП/ДГПЖ, самые обширные доказательства уменьшения хронического воспаления получены для HSRE. Подавление воспалительной реакции вносит существенный вклад в улучшение мочеиспускания и предотвращение прогрессирования ДГПЖ.
Основываясь на данных литературы и собственных наблюдениях, нами высказано предположение о возможном влиянии SRE на функциональное состояние мочевого пузыря путем адреноблокирующего, м-холинолитического и противовоспалительного действий [38]. Известно, что по мере нарастания инфравезикальной обструкции хронический абактериальный воспалительный процесс возникает не только в ПЖ, но и в стенке мочевого пузыря с развитием анатомических и функциональных изменений в клетках детрузора и уротелии [39]. S. Inamura et al. [40] полагают, что развитие гиперактивности детрузора у больных ДГПЖ может быть следствием воспалительного процесса в мочевом пузыре, а не в гиперплазированной ПЖ. То есть противовоспалительные механизмы действия SRE потенциально могут реализовываться и на уровне мочевого пузыря, снижая воспалительный процесс в его стенке.
Таким образом, механизмы действия SRE при СНМП/ДГПЖ следует рассматривать более широко и комплексно, включая возможное влияние препаратов не только на ПЖ, но и на обструктивный мочевой пузырь. Именно этим можно объяснить клиническую эффективность SRE в отношении симптомов фазы накопления, включая ноктурию и уродинамические показатели.
Комбинация препаратов с различными механизмами действия, в частности HSRE и α1-АБ, имеет определенные патофизиологически обоснованные преимущества, повышая эффективность терапии, что доказано в ряде исследований. При этом комбинированное лечение не сопровождается увеличением частоты развития побочных эффектов.
В целом подбор препаратов для комбинированной терапии можно сравнить с составлением пазла, где каждый компонент функционально дополняет другой, восполняя недостаток терапевтической активности в зависимости от клинической картины заболевания у конкретного больного. Не исключено, что в скором времени могут появиться новые комбинации препаратов: SRE+м-холинолитик; SRE+агонист β3-адренорецепторов; SRE+иФДЭ-5, полностью не исключая возможности сочетания SRE и ингибитора 5α-РИ. Но это уже предмет будущих исследований и обсуждений.
