Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – широко распространенное заболевание среди мужчин среднего и пожилого возраста, проявляющееся симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) [1]. Распространенность этого заболевания увеличивается с возрастом [2]. Так, например, с 40 лет наблюдается линейное ее увеличение [3], а гистологические проявления встречаются среди 8% мужчин в возрасте от 41 до 50 лет, 40–50% у мужчин от 51 до 60 лет, 70% у мужчин от 61 до 70 лет и более 80% мужчин старше 80 лет [4]. СНМП, ассоциированные с ДГПЖ, во многих случаях негативно влияют на физическую и социальную активность больных, что приводит к значительному снижению качества жизни [5,6]. В отсутствие абсолютных показаний к оперативному лечению или отказа пациента от оперативного лечения медикаментозное лечение, направленное на улучшение качества жизни пациента, становится основополагающим.
Широкое распространение получили методы консервативной терапии ДГПЖ с использованием α1-адреноблокаторов как «золотого» стандарта. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, α1-адреноблокаторы в настоящее время назначаются в качестве препаратов первой линии при СНМП у пациентов с ДГПЖ [7]. Антагонисты α1-адренорецепторов могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами 5α-редуктазы, антагонистами мускариновых рецепторов и бета3-адреномиметиком. При этом использование препаратов группы ингибиторов 5α-редуктазы очень часто ассоциируется с таким тяжелым побочным эффектом, как ухудшение сексуальной функции, а показанием к назначению антагонистов мускариновых рецепторов или бета3-адреномиметика служат сохраняющиеся СНМП после месяца непрерывной терапии α1-адреноблокаторами в стандартной терапевтической дозировке. Таким образом, терапия α1-адреноблокаторами пациентов с СНМП при ДГПЖ остается терапией первой линии, в том числе для людей, заинтересованных в сохранении сексуальной функции.
На сегодняшний день α1-адреноблокаторы используются в терапии пациентов с ДГПЖ с умеренными и выраженными нарушениями мочеиспускания. При этом наблюдается снижение балла IPSS в среднем на 30–40%, повышение максимальной скорости потока мочи (Qmax), по данным урофлоуметрии, в среднем на 20–25%. При постоянном приеме антагонистов α1-адренорецепторов снижение балла IPSS и повышение Qmax сохраняются на протяжении минимум 4 лет. Кроме того, препараты этой группы не влияют на уровень ПСА, их эффективность подтверждена многочисленными плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями [7].
В настоящее время используются следующие представители группы α1-адреноблокаторов: теразозин, доксазозин, силодозин, алфузозин и тамсулозин. Препараты данной группы отличаются степенью селективности к разным подтипам α1-адренорецепторов. Так, например, теразозин, доксазозин и алфузозин являются неселективными α1-адреноблокаторам, воздействуют на все подтипы α1-адренорецепторов, как следствие – применение их сопряжено с высокой частотой побочных эффектов, наиболее серьезные из которых сердечно-сосудистые [8]. Силодозин относят к высокоселективным α1-адреноблокаторам, он селективнее тамсулозина по отношению к А подтипу α1-адренорецепторов в 17 раз [9], что ведет к высокой частоте развития эякуляторных расстройств и может служить его недостатком для некоторых пациентов [10]. Тамсулозин в равной степени блокирует α1Aи α1D-адренорецепторы, что позволяет ему эффективно влиять на все СНМП. Частота ретроградной эякуляции на фоне лечения тамсулозином ниже, чем при применении силодозина, при этом отмечается низкий процент сосудистых осложнений в связи с меньшей его селективностью в отношении α1B-адренорецепторов, особенно при применении тамсулозина в форме ОКАС. Несмотря на заявленный благоприятный профиль эффективности и безопасности, в реальной клинической практике при назначении тамсулозина у некоторых пациентов может развиваться ряд клинически значимых неблагоприятных сосудистых побочных реакций (НПР). Данные реакции серьезны, так как существенно снижают качество жизни, ведут к снижению комплаентности со стороны пациентов.
Другой проблемой фармакотерапии пациентов с СНМП при ДГПЖ считается вариабельность эффективности препаратов для различных групп населения, а до трети пациентов могут заявлять о его неэффективности [11]. Очевидно, что имеется значимая потребность в повышении эффективности проводимой терапии как в целом, так и для отдельного пациента. Также существует значительная вариабельность степени выраженности НПР.
Подобные различия в эффективности и безопасности обусловлены как физиологическими (длина простатического отдела уретры более 4,5 см, уровень внутрипузырной протрузии более 10 мм, толщина детрузора более 5 мм и вес детрузора более 35 мг) [12], так и биологическими факторами, где особенное значение имеют генетические факторы, обусловленные различиями в системе ферментов цитохромов Р-450.
Для повышения эффективности терапии в современных реалиях предлагается активное использование персонализированного подхода: индивидуальный подход к отдельному пациенту с использованием валидных биомаркеров, что позволяет оценивать эффективность и безопасность проводимой терапии еще до ее начала [13].
Фармакогенетический подход способствует проведению индивидуальной терапии на основании результатов генетического тестирования: от назначения препарата без предварительного подбора и оптимальной дозировки с начала лечения до выбора наиболее походящей лекарственной формы и способа доставки. Генетическое тестирование активно внедряется в клиническую практику, стремительно дешевеет и становится рутинным методом лабораторной диагностики и скрининга пациентов [13].
Полиморфизмы генов CYP450 с клинической точки зрения наиболее изучены. Однонуклеотидные замены в генах ферментов CYP-семейства определяют изменение скорости и интенсивности биотрансформации множества лекарственных препаратов, а фенотипически различные пациенты могут быть разделены на «быстрых метаболизаторов» (rapid metabolizers, RM), «ультрабыстрых метаболизаторов» (ultrarapid metabolizers, URM), «промежуточных метаболизаторов» (intermediate metabolizers, IM) и «медленных метаболизаторов» (poor metabolizers, PM) [14]. Генетически обусловленная скорость метаболизма препарата, выявляемая по факту носительства того или иного варианта генотипов, может достаточно значимо влиять на его концентрацию в крови, что опосредованно связано с эффективностью и безопасностью. Так, у «медленных метаболизаторов» терапевтическая доза препарата может вызывать более выраженные побочные эффекты, тогда как у «быстрых» и особенно у «ультрабыстрых» метаболизаторов терапевтической дозы может быть недостаточно для достижения минимального терапевтического эффекта. В этом случае врач может принять ошибочное решение об отмене или замене препарата, а не о необходимости увеличения суточной дозы, и данный препарат будет признан неэффективным.
Сегодня для оптимизации терапии выработан ряд рекомендаций, описывающих возможности использования генетического тестирования для персонализации фармакотерапии. Так, предварительное генетическое тестирование позволяет выявлять «медленные» аллельные варианты гена CYP2C9, что необходимо для подбора начальной дозы варфарина [15]. Антиагрегатная терапия клопидогрелем должна быть скорректирована для носителей аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в связи с нарушением образования его активного метаболита в печени, что служит основой генетически детерминированной резистентности к данному препарату [16].
Ценные фармакогенетические данные имеются и в отношении статинов: у носителей аллельных вариантов SLCO1B1 отмечается высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций – миопатий, вплоть до рабдомиолиза [17]. При назначении пациентам кардиоселективного β-адреноблокатора метопролола у носителей вариантов CYP2D6, классифицируемых как «медленные», чаще наблюдается такой побочный эффект, как бронхоспазм, что обусловлено накоплением препарата в крови, кардиологическая специфичность (селективность) препарата исчезает [18].
Для оптимизации антипсихотической терапии рекомендовано проводить генотипирование по CYP2D6. При генотипе «медленного метаболизатора» CYP2D6 рекомендовано назначать галоперидол в дозе 50% от терапевтической или рассмотреть замену препарата. Обратная ситуация при генотипах «быстрый» и «ультрабыстрый» – необходим контроль уровня препарата в плазме крови [19]. Эти утверждения справедливы и в отношении других антипсихотиков: зуклопентиксола, флупентиксола и перфеназина, так как в их метаболизме участвует CYP2D6 [19].
Эти наработки показывают возможности использования генетической информации о пациенте при выборе и назначении той или иной фармакотерапии. С учетом частоты возможных НПР на фоне приема α1-адренорецепторов использование методов персонализации на основе генетического тестирования может иметь смысл и в урологической практике. Это могло бы позволить выделить пациентов с высоким риском подобных НПР и заранее выбрать приемлемую фармакотерапию. Вместе с тем на данном этапе возникает необходимость определения и верификации генетических предикторов безопасного и эффективного применения α1-адреноблокаторов [20].
Тамсулозин метаболизируется под действием ферментов системы цитохромов P-450 печени. Период полувыведения (T1/2) тамсулозина при однократном приеме – 10 ч, выводится почками, 9% – в неизмененном виде. Препарат хорошо усваивается и обладает почти 100%-ной биодоступностью [21]. Препарат хорошо переносится, но частота побочных эффектов, по данным исследований, коррелирует с дозой препарата [22, 23]. Биотрансформация препарата происходит в печени при преимущественном участии ферментов CYP3A4/5 и CYP2D6 c образованием активных метаболитов [24, 25]. Относительно использования фармакогенетического подхода к назначению тамсулозина именно использование биомаркеров системы цитохромов P-450, участвующих в его метаболизме, видится перспективным для целей персонализации.
Имеется ряд фармакогенетических исследований, посвященных влиянию носительства некоторых генетических маркеров на фармакокинетические параметры особенности назначения тамсулозина, что в итоге может отражаться на клиническом эффекте препарата. В частности, существуют данные о прогностической ценности генетических полиморфизмов в системе ферментов цитохромов P-450 (преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5).
Подсемейство CYP3A составляет в печени 30% от остальных CYP и метаболизирует порядка 50% лекарственных препаратов [26, 27]. Сегодня известно более 200 полиморфных вариантов и мутаций в генах CYP3A, информацию о них и о результатах всех проведенных фармакогенетических исследований можно найти на постоянно обновляемых ресурсах www.pharmgkb.org [28]. Для CYP3A5 наблюдается изменение ферментативной активности белка, которое объясняется наличием варианта *3С (6986A >G, rs776746). Клинически подтверждено влияние полиморфного варианта CYP3A5*3 на активность всего подсемейства [29, 30].
Фермент CYP2D6 не подвержен индукции/ингибированиию, но на его активность в большой степени влияют именно генетические полиморфизмы. Известно более 130 аллельных вариантов гена CYP2D6. По функциональной активности они представлены аллельными вариантами с полной потерей активности, со сниженной функцией и гиперфункциональными аллелями CYP2D6 [31, 32]. Среди вариантов CYP2D6 аллели *2, *4, *5, *10, а также аллели, содержащие дубликации в гене (*X × N), наиболее важные в регулировании ферментативной активности. Имеются рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA U.S.), подтверждающие, что у «медленных метаболизаторов» по CYP2D6 лечение тамсулозином эквивалентно терапии с совместным приемом пароксетина – ингибитора CYP2D6 [33].
Показано, что у здоровых добровольцев носительство «медленных аллелей» CYP2D6*5 и *10 (rs1065852), определяющих фенотип «медленных метаболизаторов» детерминирует повышенные значения AUC (суммарная концентрация лекарственного препарата в плазме крови в промежутке времени наблюдения) и Cmax (пиковая концентрация препарата в крови) тамсулозина [20,34], что не наблюдается у «нормальных» и «экстенсивных» метаболизаторов.
В исследовании K. A. Kim et al. (2018) оценивалась связь между носительством полиморфных маркеров гена CYP2D6, фармакокинетикой и гемодинамическим эффектом тамсулозина у здоровых добровольцах [20]. В исследовании участвовали 29 пациентов, которым проводилась оценка Сmax и AUC до и после шестидневного курса приема тамсулозина в дозе 0,2 мг 1 раз в день. В группе пациентов с генотипом CYP2D6*10/*10 (n=4) или *5/*10 (n=2) значения Cmax и AUC тамсулозина были выше на 66 и 103% соответственно. Авторы сообщали, что влияние носительства данных полиморфизмов на кинетику препарата было выше, чем влияние ингибитора CYP2D6 – пароксетина при его совместном приеме. Сами авторы отметили недостаток своей работы со здоровыми молодыми мужчинами, а не с пожилыми мужчинами с ДГПЖ, так как известно, что AUC тамсулозина у добровольцев в возрасте 55–75 лет на 40% выше, чем у участников 20–32 лет, что также могло влиять на результаты.
Похожие данные получены и в исследовании C. I. Choi et al. (2012), где участвовали 22 здоровых добровольца. У носителей генотипа CYP2D6 *10/*10 значения Cmax и AUC были выше на 40 и 64% соответственно по сравнению с носителями генотипа CYP2D6*1/*1 [34].
В работе G. Villapalos-García et al. (2021) в группе 79 здоровых мужчин показано, что у «медленных» (* 4 / * 4 и * 4 / * 5) и «промежуточных» (* 1 / * 4, * 1 / * 5, * 4 / * 15) метаболизаторов по CYP2D6 выявлялись более высокие значения AUC (p=0,004), более высокие значения T1/2 (p=0,008) и более низкие показатели Cl/F (p=0,006) по сравнению с «нормальными» (*1/*1) и «быстрыми» (1/*1 × 2) метаболизаторами. Помимо этого выявлена тенденция связи изменения фармакокинетических параметров тамсулозина и аллельных вариантов генов цитохрома CYP3A5 (CYP3A5*3, rs776746) и транспортеров ABCG2 (rs2231142) и SLC22A1 (rs12208357) [35]. Необходимо отметить, что исследование проводилось на здоровых добровольцах в ограниченной по объему выборке. Однако с учетом полученных результатов авторы высказывают предположение, согласно которому наличие возможности корректировки дозы тамсулозина позитивно отражалось бы на эффективности и безопасности фармакотерапии в целом [35].
Поскольку терапевтическая эффективность тамсулозина связана с его минимальной концентрацией больше, чем с пиковой концентрацией в плазме или системной экспозицией [33], дисфункция генотипа CYP2D6 может приводить к большему количеству неблагоприятных явлений, связанных с приемом тамсулозина.
Помимо CYP2D6 в метаболизме тамсулозина в организме участвуют ферменты CYP3A. Однако данные о влиянии носительства аллельных вариантов генов CYP3A4 и CYP3A5 (главным образом, кодирующие фенотипы с пониженной ферментативной активностью) на фармакокинетические параметры тамсулозина остаются противоречивыми [20, 34]. В исследовании K. A. Kim et al. оценивали и влияние полиморфизма CYP3A5*3 на фармакокинетику тамсулозина, но не смогли обнаружить существенных различий параметров между носителями того или иного генотипа [20]. Ранее сообщалось, что кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A, повышал Cmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Похоже, влияние генетических полиморфизмов СYP3A4 или CYP3A5 на фармакокинетику тамсулозина меньше, чем воздействие полиморфных вариантов гена CYP2D6 или одновременное применение ингибитора CYP3A4. Авторы высказали предположение, согласно которому CYP2D6 выполняет доминирующую роль в метаболизме препарата, а эффект генотипа CYP3A5 замаскирован активностью CYP2D6.
В исследовании R. Takata et al. (2013) выявлена значимая ассоциация индивидуальной вариабельности пиковой концентрации тамсулозина в сыворотке крови (Сmax) с носительством генетических вариантов rs16902947, rs7779057, rs35681285 и rs2122469. Но эти однонуклеотидные полиморфизмы не достигали порога значимости в масштабах всего генома, поскольку имели лишь аддиктивное влияние на концентрацию тамсулозина [36].
Стоит отметить ограничения приведенных выше работ. Так, проведенные исследования относятся к азиатскому региону, где распространенность полиморфизма CYP2D6 со сниженной ферментативной активностью распространена в популяции, а тамсулозин представлен в дозировке 0,2 мг [20, 34, 36, 37]. С одной стороны, данные ограничения не позволяют нам в полной мере говорить, что выявленные связи могут быть релевантными для населения нашей страны и стран Европы. С другой стороны, полученные данные исследований показывают, что вопрос требует подробного изучения, так как в клинической практике сохраняется проблема эффективности и безопасности применения α1-адреноблокаторов в целом и тамсулозина в частности.
На основании данных научной литературы ныне уже можно говорить о влиянии носительства некоторых фармакогенетических биомаркеров на фармакокинетические параметры тамсулозина, отражающиеся на эффективности и безопасности фармакотерапии для пациентов СНМП/ДГПЖ. Вместе с тем имеющиеся данные фармакогенетических исследований по применению препарата урологического профиля остаются противоречивыми, полученными на небольших выборках, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения возможности использования фармакогенетического подхода в реальной практике клиницистов-урологов.
