Введение. Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), ассоциированные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), считаются часто встречающимся патологическим состоянием среди мужчин старше 60 лет, которое существенно нарушает качество их жизни [1]. Несмотря на то что α-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы показали свою эффективность в лечении ДГПЖ в сочетании с СНМП (ДГПЖ–СНМП) [2], прием препаратов этих групп ассоциирован с риском развития таких побочных эффектов, как снижение артериального давления, эякуляторные расстройства и оргазмическая дисфункция [3]. Все это требует разработки новых подходов к лечению препаратами с другим профилем побочных эффектов.
Эректильная дисфункция (ЭД) также является широко распространенным заболеванием, существенно снижающим качество жизни. Распространенность ЭД среди мужчин с ДГПЖ варьируется от 30 до 60% [3]. В 2012 г. в России было проведено эпидемиологическое исследование, целью которого стало определить распространенность ЭД среди пациентов в возрасте от 20 до 75 лет. Было показано, что ЭД отсутствовала только у 37,5% мужчин [4]. По этой причине абсолютно любому пациенту на приеме уролога необходимо задавать вопрос об эректильной функции. Хроническое воспаление, дисфункция эндотелия сосудов полового члена, дислипидемия и гипогонадизм – частые сопутствующие состояния при ДГПЖ–СНМП [5]. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) всегда были препаратом выбора при лечении ЭД. В 2011 г. в США и в 2012 г. в Европейском Союзе был одобрен тадалафил для лечения ДГПЖ–СНМП в сочетании с или без ЭД. Механизм действия данного препарата заключается в усилении NO-cGMP-сигнального пути [6]. Таким образом, некоторые общие патогенетические механизмы развития ЭД и ДГПЖ-СНМП позволяют использовать ингибиторы ФДЭ-5 при обоих этих состояниях.
Фосфодиэстераза 5-го типа в основном экспрессируется в пещеристых телах полового члена, в частности в гладких мышцах сосудов и в тромбоцитах. Конкурентное ингибирование этого фермента приводит к накоплению cGMP в гладких мышцах пещеристых тел. Терапевтический эффект, а также профиль побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 определяются селективностью препарата в отношении других изоформ фермента, фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, а также распределением других изоформ ФДЭ в кавернозных телах или сосудах полового члена. Так как различные изоферменты ФДЭ присутствуют во многих тканях организма, высокая селективность служит одним из определяющих факторов при лечении ингибиторами ФДЭ-5, позволяя снижать число побочных эффектов и повышать переносимость этих препаратов.
Тадалафил является ингибитором ФДЭ-5, который назначают при умеренных или выраженных СНМП в сочетании с или без ЭД. Тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в день — единственный ингибитор ФДЭ-5, одобренный для лечения ДГПЖ–СНМП, особенно в сочетании с ЭД, в октябре 2011 г. в Европе.
Следует отметить, что активность ФДЭ-5 была выявлена также в предстательной железе, уретре и мочевом пузыре [7]. Как следствие – действие ингибитора ФДЭ-5 распространяется на детрузор, строму предстательной железы, артерии полового члена и простатический отдел уретры, что благоприятно сказывается на течении СНМП. Кроме того, ингибиторы ФДЭ-5 (такие, как тадалафил, силденафил), а также доноры NO, например нитропруссид, уменьшают интенсивность сокращения гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и предстательной железы вследствие активации α1-адренорецепторов. В целом можно сказать, что сигнальный путь cGMP вносит существенный вклад в формирование тонуса гладкой мускулатуры мочевыводящих путей [6–7]. Улучшение симптомов накопления и опорожнения, наблюдаемое при использовании тадалафила, можно объяснить релаксацией гладкой мускулатуры мочевого пузыря и модуляцией активности афферентных нервных волокон в органах мочевыводящей системы. Расслабление мускулатуры приводит к увеличению объемного кровотока и улучшению кровообращения в предстательной железе, мочевом пузыре и уретре. Одним из механизмов, объясняющих улучшение СНМП, может быть увеличение оксигенации тканей вследствие повышения перфузии. В совокупности вышеуказанные факторы считаются определяющими в улучшении качества жизни пациентов с ДГПЖ–СНМП [7].
Эффективность монотерапии ингибитором ФДЭ-5 для пациентов с ДГПЖ–СНМП
К настоящему времени проведено несколько крупных исследований, оценивающих эффективность монотерапии ингибитором ФДЭ-5 для пациентов с ДГПЖ–СНМП в сочетании с или без ЭД. Наиболее часто для оценки эффективности лечения используют опросники IPSS, МИЭФ-5 и BPH-II, а также показатель объемной скорости мочеиспускания (Qmax), измеряемой при урофлоуметрии. M. Gacci et al. [8] провели мета-анализ исследований, в которых пациентам с ДГПЖ–СНМП была назначена монотерапия тадалафилом в дозе 5 мг. Результаты лечения сравнили с таковыми в контрольной группе, которая не получала ингибитор ФДЭ-5. Было показано, что среднее снижение оценки IPSS составило 2,19 балла по сравнению с группой контроля, при этом во всех работах, которые вошли в данный мета-анализ, продемонстрировано уменьшение выраженности ирритативной симптоматики. Несмотря на то что M. Gacci et al. не выявили статистически значимого увеличения показателя Qmax, другой автор, Y. Dong, доказал, что у пациентов с ДГПЖ–СНМП в сочетании с ЭД, принимающих тадалафил 5 мг в сутки в течение минимум 2 мес., имеет место увеличение Qmax на 1,58 мл/с по сравнению с плацебо [8–9]. Что касается концентрации простатспецифического антигена (ПСА), то не было установлено, что лечение тадалафилом 5 мг в сутки каким-либо образом влияет на продукцию маркера [10]. Также с помощью регрессионного анализа определено влияние других факторов на эффективность лечения тадалафилом. В частности, у пациентов с более низким индексом массы тела (меньше 28), моложе 65 лет, с более высокой изначальной суммой баллов по опроснику IPSS (больше 20) происходит более значительное улучшение СНМП на фоне ДГПЖ в сочетании с ЭД [8]. Таким образом, «идеальным» пациентом для назначения ингибитора ФДЭ-5 (тадалафил 5 мг) будет мужчина моложе 65 лет с выраженной ирритативной симптоматикой, определяемой по шкале IPSS, с сопутствующей ЭД. Результаты этих исследований позволяют лучше понять патофизиологические механизмы, лежащие в основе улучшения СНМП на фоне приема ингибиторов ФДЭ-5. Действительно, тадалафил влияет на СНМП посредством улучшения кровоснабжения за счет увеличения количества кровеносных сосудов и уменьшения ишемии мочевыводящих путей за счет взаимодействия NO с cGMP, а также за счет снижения провоспалительной и пролиферативной активности вследствие уменьшения активности RhoA/RhoA-киназы [7–8].
При сравнении с тадалафилом тамсулозин демонстрирует большую эффективность в увеличении Qmax [11]. Отсутствие значимого эффекта тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5 на Qmax и уменьшение объема остаточной мочи у пациентов с ДГПЖ–СНМП было показано во многих исследованиях [12–14]. Теоретически релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря может увеличить Qmax. Однако следует помнить, что тадалафил расслабляет детрузор мочевого пузыря, нивелируя предыдущий эффект, что в конечном итоге никак не влияет на объемную скорость мочеиспускания [15].
Таким образом, тадалафил в дозе 5 мг в день максимально эффективен как средство монотерапии для пациентов молодого возраста с высоким баллом IPSS на фоне ДГПЖ–СНМП без или с ЭД. Монотерапия обычно не приводит к изменениям показателей Qmax, остаточной мочи или концентрации ПСА. Любое лечение ДГПЖ может приводить к улучшению сексуальной функции, однако тадалафил может уменьшать выраженность СНМП в отличие от других ингибиторов ФДЭ-5 [16]. Алгоритм подбора терапии в зависимости от результатов опроса, полученных с помощью анкет IPSS и МИЭФ-5, представлен на схеме.
На сегодняшний день только тадалафил одобрен FDA и Европейской ассоциацией урологов как препарат монотерапии пациентов с ДГПЖ–СНМП в сочетании с ЭД.
В Российских клинических рекомендациях тадалафил рекомендован к использованию пациентами с ДГПЖ с ЭД, а также как альтернатива α-адреноблокаторам (тамсулозин) для пациентов с умеренными СНМП. Между тем уже проходят клинические испытания ингибиторы ФДЭ-5 второго поколения. В частности, мироденафил, уже зарегистрированный в Южной Корее, показал селективность в отношении ФДЭ-5, в 10 раз превышающую таковую у силденафила [18]. Уденафил, другой аналогичный препарат группы ингибиторов ФДЭ-5 второго поколения, в исследовании, проведенном в Южной Корее, доказал свою эффективность в отношении пациентов с ДГПЖ–СНМП с ЭД. Показано, что комбинированная терапия (α-адреноблокатор+уденафил) безопасна и эффективна для пациентов с ДГПЖ и ЭД. Однако данный препарат еще проходит клинические испытания в Европе и США [19].
Влияние других препаратов на эректильную функцию при лечении ДГПЖ–СНМП
Препараты, используемые в лечении ДГПЖ, могут нарушать сексуальную функцию. Пациентам с ДГПЖ наиболее часто назначают α-адреноблокаторы в сочетании с или без ингибиторов 5α-редуктазы. Недостатком лечения α-адреноблокаторами ДГПЖ–СНМП в сочетании с или без ЭД является ретроградная эякуляция и анэякуляция, которые для некоторых пациентов, особенно для молодых мужчин, является ощутимым побочным эффектом, ограничивающим возможности дальнейшего лечения [20]. Следовательно, таким пациентам абсолютно оправданно предлагать монотерапию тадалафилом в дозе 5 мг ежедневно. Целесообразно также назначение ингибитора ФДЭ-5, если пациент принимает α-адреноблокатор в комбинации с ингибитором 5α-редуктазы. Известно, что примерно у 16% пациентов, получающих ингибитор 5α-редуктазы, развивается ЭД. На кафедре урологии и андрологии ФФМ МГУ им. М. В. Ломоносова проведено исследование, в котором были изучены стратегии комбинированного лечения ДГПЖ–СНМП в сочетании с или без ЭД [21]. Показано, что комбинированная терапия по схеме «α1-адреноблокатор+ингибитор ФДЭ-5» пациентов с ДГПЖ и ЭД при объеме простаты ≤40 см3 и концентрации ПСА <1,5 нг/мл превосходит альтернативные методики по срокам наступления и степени выраженности лечебного эффекта по критериям IPSS, QoL, IIEF-5, Qmax и показателю объема остаточной мочи. Также максимальная эффективность лечения пациентов с ДГПЖ с объемом простаты более 40 см3 и концентрацией ПСА 1,5–4,0 нг/мл достигается при назначении следующих схем комбинированной терапии: 1) в отсутствие сопутствующей ЭД – α1-адреноблокатор+ингибитор 5α-редуктазы; 2) при наличии сопутствующей ЭД – α1-адреноблокатор+ингибитор 5α-редуктазы+ингибитор ФДЭ-5. А. М. Такхирзаде показал, что применение различных вариантов комбинированной (двух- или трехкомпонентной) терапии пациентов с сочетанием ДГПЖ и ЭД не приводит к статистически значимому повышению частоты побочных эффектов по сравнению с соответствующими вариантами монотерапии или схем терапии с меньшим числом включенных в нее компонентов. Самый главный вывод, который следует из данной работы, заключается в том, что возникающие в результате терапии ингибитором 5α-редуктазы нарушения половой функции могут быть успешно купированы с помощью ингибитора ФДЭ-5 [22].
Заключение. Опросники IPSS и МИЭФ-5 – базовые диагностические инструменты в подборе оптимальной терапии для пациентов с ДГПЖ–СНМП в сочетании с или без ЭД. В частности, пациентам, у которых отсутствует ЭД, суммарный балл по шкале МИЭФ-5 превышает 21, а оценка по опроснику IPSS составляет менее 7 баллв, можно рекомендовать динамическое наблюдение. Если суммарный балл по опроснику IPSS больше 7, то препаратом первой линии являются α-адреноблокаторы. Ежедневный прием тадалафила в дозе 5 мг в сутки может быть рекомендован пациентам с ЭД (МИЭФ-5 <21) как альтернативная схема лечения, особенно если пациент отмечает побочные эффекты α-адреноблокаторов и ДГПЖ сочетается с умеренными СНМП. При выраженных СНМП и превалирующей обструктивной симптоматике назначения α-адреноблокаторов невозможно избежать, однако всегда можно добавить тадалафил по 5 мг в сутки, который будет оказывать лечебный эффект в отношении как СНМП, так и ЭД. На территории Российской Федерации тадалафил для ежедневного применения использовался довольно ограниченно, в первую очередь из-за своей рыночной стоимости, что ограничивало проведение клинических рандомизированных исследований. Однако с появлением на рынке препарата Динамико Лонг терапия стала более доступной, и это дает возможность расширить опыт применения тадалафила 5 мг в клинической практике врача-уролога.
