Введение. При составлении с диагностическими целями амбулаторного метаболического протокола для пациентов с мочекаменной болезнью (МКБ) дискутабельным является вопрос, касающийся выбора промежутка времени сбора мочи – суточной или разовой. Предшествующие образованию камней нарушения обмена литогенных веществ выявляются в первую очередь по данным исследования их суточной экскреции [1]. Анализ разовой порции мочи для оценки состояния ее метастабильности с целью выявления риска возникновения мочевых камней предусматривает формирование индекса «литогенная субстанция/креатинин», включающего концентрацию в биосубстрате ответственных за процесс литогенеза компонентов (ммоль/л), нормализованных по креатинину мочи (ммоль/л), и выражается в относительных единицах.
Целью исследования стало изучение диагностических возможностей определения в утренней порции мочи экскреции камнеобразующих субстанций, нормализованных по уровню креатинина мочи как экспресс-анализа литогенеза у пациентов с МКБ.
Объект, материал и методы. Для формирования референсных значений индекса «литогенная субстанция/креатинин» выполнено обследование двух возрастных когорт: дети (n=364) в возрасте 7–17 лет, I–II группы здоровья (мальчики:девочки=1:1,3); взрослые (n=239) 18–59 лет (мужчины:женщины=1:1,5) с хроническими неинфекционными заболеваниями в компенсированной форме (АГ I–II степени, хронический гастродуоденит, пищевая аллергия).
Для проведения клинической апробации метода созданы группы: основная (n=441) − пациенты в возрасте 45,7±14,9 года с верифицированным диагнозом МКБ; группа сравнения (n=123) − лица в возрасте 40,2±11,4 года без диагностических признаков урологических заболеваний и метаболического синдрома.
Определение концентрации в моче Са, Р, Mg, мочевой кислоты (UA), оксалатов (Ox), креатинина (Cr) выполнено с помощью коммерческих наборов «Витал–Диагностикс СПб.» (Россия), «Сormay» (Польша) на автоматическом клиническом анализаторе «DIALAB» (Австрия). Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica (версия 8.0).
Результаты. Для достижения поставленной цели нами был изучен характер корреляционных связей компонентов, составляющих индекс «литогенная субстанция/креатинин»; разработаны его референсные значения в возрастно-половом аспекте и проведена клиническая апробация метода.
1. Особенности корреляции индекса «литогенная субстанция/креатинин» с его составляющими.
Литогенная субстанция. Корреляционная связь концентрационных значений камнеобразующих веществ в утренней порции мочи (числитель) с соответствующими показателями индекса «литогенная субстанция/креатинин» обнаружена на уровне положительной слабой (rs от +0,23 до +0,38). Чрезвычайно лабильный в силу случайного многофакторного внешнесредового влияния их уровень в моче не имеет статистически значимых межполовых и межвозрастных различий в сравниваемых группах, что подтверждают приведенные в табл. 1 данные.
Креатинин. Индекс «литогенная субстанция/креатинин» высоко отрицательно (rs от -0,78 до -0,90) коррелирует со значением стабильного эндогенного субстрата – креатинина мочи, расположенного в знаменателе. Уровень последнего, представленный в табл. 2, свидетельствует об увеличении его с возрастом и статистически значимом преобладании у лиц мужского пола, что соответствует общепринятым нормативным показателям [9].
2. Рефересные значения индекса «литогенная субстанция/креатинин» при исследовании разовой утренней порции мочи
Разработке референса соответственно биологической возрастной периодизации предшествовала сопоставительная оценка значений Ca/Сr, Mg/Сr, P/Сr, UA/Сr, Ox/Сr с определением достоверности межгупповых различий. Выявлена идентичность показателей в подгруппах 11–14 и 15–17 лет (р>0,05). В то же время у детей 7–10 лет величина анализируемых параметров статистически значимо разнится от соответствующих показателей как у детей 11–14 и 15–17 лет (р<0,01), так и у лиц старше 17 лет (р<0,05). Полученные результаты явились основанием для определения референсных показателей в возрастных категориях 7–10, 11–17 и >17 лет.
Рефересные значения индекса «литогенная субстанция/креатинин» (Ca/Сr, Mg/Сr, P/Сr, Ox/Сr, UA/Сr) в зависимости от возраста и пола, сформированные соответственно основным положениям ГОСТа [3], представлены в табл. 3.
3. Оценка диагностической надежности индекса «литогенная субстанция/креатинин»
Диагностическую надежность использования индекса «литогенная субстанция/креатинин» (табл. 4) устанавливали с учетом основных положений ГОСТа и данных ROC-анализа [3–5].
Высокой диагностической значимости соответствуют тесты, ДЧ и/или ДС которых ≥70%, и показатель AUC ≥0,70 [5]. При оценке информативности диагностического метода по показателю AUC, предназначенному для сравнительного анализа нескольких диагностических тестов, использовалась следующая шкала его дифференцировки: 0,90–1,00 – наивысшая информативность; 0,80–0,89 – хорошая информативность; 0,70–0,79 – приемлемая информативность; 0,60–0,69 – слабая информативность; 0,50–0,59 – чрезвычайно слабая информативность.
Соответственно, характеристика диагностической надежности определения камнеобразующих субстанций в утренней порции мочи относительно креатинина мочи по индексу «литогенная субстанция/креатинин» может быть представлена следующим образом:
- диагностическая эффективность для Са и Ox соответствует «приемлемой информативности» (показатель AUC 0,72 и 0,73) с диагностически значимыми тестами ДЧ (72% и 71%) и ДС (68% и 79%);
- индекс «литогенная субстанция/креатинин» при исследовании Mg и UA «слабо информативен»: показатель AUC 0,67–0,68, ДЧ 65% при ДС 78 и 85%;
- определение фосфора характеризуется «чрезвычайно слабой информативностью»: показатель AUC 0,52 c низкими значениями ДЧ (49%) и ДС (60%).
4. Клиническая апробация экспресс-анализа утренней разовой порции мочи
С целью определения информативности предлагаемых диагностических тестов проведена сопоставительная оценка данных описательной статистики в основной группе (пациенты с уролитиазом) и группе контроля (табл. 5).
Медиана Ca/Сr, Mg/Сr, Ox/Сr, UA/Сr при развитии МКБ статистически значимо (р>0,05) превосходит значения соответствующих показателей у лиц группы сравнения.
Частота повышенных значений индекса «литогенная субстанция/креатинин» для Ca, Mg, P, Ох у пациентов с МКБ колеблется в пределах 18,1–58,6% при наиболее низкой (3,8%) величине показателя мочевой кислоты. У лиц группы сравнения диапазон колебания этих параметров составил 2,1–8,8% (см. рисунок).
Наличие связи между варьирующими признаками (содержание литогенных субстанций в суточной и разовой утренних порций мочи) и ее теснота были изучены с помощью рангового коэффициента корреляции (rs) Спирмена с учетом статистической значимости (р<0,05). Для качественной оценки силы связи по значению коэффициента корреляции использована шкала Чеддока. Констатировано, что суточная мочевая экскреция Са и Ох высоко положительно коррелирует с их уровнем в утренней порции мочи (соответственно rs=0,827 и rs=0,745). Содержание Mg, Р и UA в суточной моче имеет заметную положительную связь с их уровнем относительно креатинина мочи в разовой моче (соответственно rs=0,605; rs=0,524 и rs=0,659).
Обсуждение. Определение в суточной моче концентрации ионных и неионных литогенных компонентов расценивается как высокоинформативное и включено Европейской ассоциацией урологов в перечень обязательных показателей изучения метаболизма при уролитиазе [1]. В то же время для решения ряда проблем рассматривается целесообразность изучения концентрации литогенных субстанций относительно креатинина мочи в разовой порции мочи. Так, использование данного анализа позволяет исключать влияние технических ошибок (трудности сбора суточной мочи у детей; использование консервантов, добавление или выбрасывание лишней пробы утренней мочи и др.), сводятся к минимуму суточные колебания показателей; учитывается влияние возрастно-половых различий; нивелируется воздействие внешнесредовых факторов [6–8].
Концентрационная величина Са, Р, Mg, UA, Ox, представленная в числителе индекса «литогенная субстанция/креатинин», слабо положительно коррелирует с ним, лабильна, подчиняясь случайному многофакторному внешнесредовому влиянию, и не зависит от пола и возраста (табл. 1). Эндогенный субстрат креатинин, расположенный в знаменателе сформированного диагностического показателя, высоко отрицательно коррелирует с ним, стабилен, статистически значимо выше у лиц мужского пола и увеличивается с возрастом (табл. 2). Именно он обусловливает возрастно-половые характеристики референсных значений индекса «литогенная субстанция/креатинин», определяя снижение величины последнего с возрастом при сохранении межполовых различий (табл. 3). В итоге нормализация лабильных значений камне-образующих субстанций к стабильному креатинину мочи минимизирует информацию о влиянии внешнесредовых факторов, повышая возможность оценки истинной степени литогенного воздействия.
При проведении клинической апробации метода исследования разовой мочи у пациентов с МКБ анализ данных описательной статистики констатировал статистически значимое увеличение концентрации всех исследуемых камнеобразующих субстанций у пациентов с уролитиазом по отношению к контролю с максимальными значениями, кратно (в 2–5 раз) превышающими соответствующие показатели у лиц группы сравнения (табл. 5, см. рисунок). Выявлена положительная корреляционная связь (коэффициент rs Спирмена) между содержанием литогенных субстанций в суточной и разовой утренних порций мочи на уровне высокой (для Са и Ох) и заметной (при определении Mg, Р и UA). Результаты ROC-анализа подтвердили возможность использования определения экскреции в разовой порции мочи Са, Mg, P, Ox, Ua, нормализованных относительно креатинина мочи при рассматрении их как тесты для оценки состояния метастабильности мочи, каждый из которых имеет различную степень диагностической надежности (табл. 5).
Заключение. Учтя ограниченность использования разовой порции мочи при исследовании экскреции камнеобразующих веществ у пациентов с МКБ для оценки литогенной активности, мы предприняли попытку повысить степень диагностической надежности данного метода:
- конкретизировано время сбора мочи (используется утренняя порция, содержащая около 25% всех экскретируемых за сутки субстанций);
- определены корреляционные связи компонентов, составляющих индекс «литогенная субстанция/креатинин», статистически подтверждающие минимизацию информации о влиянии случайных внешнесредовых факторов на состояние метастабильности мочи;
- доказано влияние пола и возраста пациента на величину индекса «литогенная субстанция/креатинин» и разработаны его референсные значения в возрастно-половом аспекте (7–10, 11–17 и >17 лет);
- выявлена положительная корреляция между содержанием литогенных субстанций в суточной и разовой утренних порциях мочи.
В итоге метод определения в утренней порции мочи экскреции камнеобразующих субстанций, нормализованных по уровню креатинина мочи, являясь альтернативой/дополнением определения их суточной мочевой экскреции, может быть рекомендован в качестве экспресс-анализа для выявления формирующегося литогенного синдрома.
