Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В США заболеваемость РПЖ находится на одном из первых мест в структуре онкологической заболеваемости и составляет 124 случая на 100 тыс. мужчин, смертность составляет 18 случаев на 100 тыс. мужчин, что является вторым по частоте летальных исходов среди онкологических заболеваний и занимает общее 4-е место среди всех причин смерти мужчин [1, 2]. РПЖ – наиболее распространенная солидная опухоль в Европе с показателем заболеваемости 214 случаев на 1000 мужчин, который превосходит показатель заболеваемости раком легкого и колоректальным раком [3]. Доля РПЖ в структуре онкозаболеваний в России составляет 14,4%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2015 г. составил 40 на 100 тыс. мужчин. В РФ число мужчин, заболевших РПЖ в 2015 г., составило 38 812, тогда как в 2005 г. был зафиксирован 16 861 больной, прирост заболеваемости за последние 10 лет составил +105,7%. Важно отметить, что при общем снижении смертности от всех онкозаболеваний смертность от РПЖ растет: в 2005 г. было 8192 летальных исхода, в 2015 г. – уже 11 987. Несмотря на значительное увеличение числа больных с ранними формами заболевания, 45% пациентов при выявлении заболевания имеют местнораспространенные и метастатические формы [1, 4].
В связи с успехами ранней диагностики РПЖ за последние два десятилетия изменился и подход к его лечению. Общепризнанным стандартом лечения локализованного рака предстательной железы в настоящее время является радикальная простатэктомия (РПЭ) [5–8]. Большое распространение РПЭ получила вследствие того, что она достаточно близка к понятиям об «идеальной» операции применительно к лечению больных локализованными формами РПЖ: радикальность, абластичность, высокая вероятность сохранения дооперационного качества жизни, отсутствие или малая вероятность каких-либо осложнений [9].
Нельзя не отметить успехи различных методов лечения локализованного РПЖ, при этом специфическая 10-летняя выживаемость после радикальной простатэктомии у больных с локализованным РПЖ (группа низкого и среднего рисков прогрессирования заболевания) составляет 94–98% [10, 11]. Но, по данным тех же авторов, безрецидивная 10-летняя выживаемость составляет уже 60–75%, что означает, что у трети больных с локализованным РПЖ в течение 10 лет после РПЭ возможен рецидив заболевания. После дистанционной лучевой терапии РПЖ показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составляют 54–69% в зависимости от режима и дозы, однако в данном случае надо учитывать иные стадии заболевания пациентов [12].
При этом результаты использования РПЭ на современном этапе нельзя считать оптимальными. Одним из наиболее «фатальных» осложнением после РПЭ является рецидив заболевания [13]. Комбинированный анализ проведенных клинических исследований позволил выявить, что рецидив РПЖ, определяемый по данным контрольных исследований ПСА, составляет по прошествии 5 лет 20%, 10 лет – 30% [14]. Большинство локорегиональных рецидивов после РПЭ происходит исключительно на месте анастомоза, но 22% локальных рецидивных случаев возникают на месте семенных пузырьков. Это следует принимать во внимание при рассмотрении вопроса адъювантной или спасительной лучевой терапии, гормоно-, химиотерапии или совмещения нескольких методик одномоментно [15]. У больных локализованным РПЖ в 15–40% случаев заболевание прогрессирует, несмотря на правильное локальное лечение [16, 17]. Широкое клиническое применение имеют следующие прогностические факторы I категории: уровень простатспецифического антигена, стадия TNM, градация Глисона и состояние хирургических краев [18].
Факторы прогноза рецидива РПЖ после РПЭ можно разделить на патологоанатомические, гистологические и биохимические.
1. Патологоанатомические факторы риска
Объем опухоли. Важным критерием прогноза онкологического процесса является количественное определение объема опухоли простаты, удаленной в ходе РПЭ; так, опухолевые узлы до 0,2 см3 не имеют экстрапростатической инвазии, не рецидивируют в ближайшие 5 лет после операции и, следовательно, не представляют опасности для жизни. Также минимально опасными для жизни были признаны опухоли объемом от 0,2 до 0,5 см3, в 13% случаев имеющие признаки экстрапростатической инвазии [19]. При изучении корреляции между объемом опухоли и частотой рецидивирования выявлено, что при каждом увеличении объема опухоли на 5% риск рецидива возрастал на 11%. Так, при объеме опухоли менее 0,5 см3 2-летняя безрецидивная выживаемость пациентов составляла 100%, при объеме от 0,5 до 4 см3 – 81% и только 36% пациентов – при объеме опухоли более 4 см3 [20]. Получены данные, указывающие на существенное прогностическое значение объема и доли (процента) опухоли; так, установлено, что средний объем опухоли при локализованном процессе составлял 4,9 см3, а при экстракапсулярной экстензии онкологического процесса уже 8,4 см3 и частота рецидива заболевания после хирургического лечения составила 12,6 и 47,1% соответственно [21]. При стадии ≥рТ3b 5- и 10-летняя выживаемость составила 37,8 и 35,2%, в то время как при стадии ≤рТ3а – 83,6 и 74,6% [22]. По мнению ряда ученых, среднее значение объема опухоли у больных без рецидива составляло 2,6 против 6,8 см3 у пациентов с рецидивом, но на сегодняшний день не все исследователи разделяют такую позицию и считают, что объем опухоли не является независимым предсказателем результатов оперативного лечения [23].
Локализация опухоли в предстательной железе. Зоны наиболее типичного расположения опухоли при раке простаты определены; так, известно, что опухоль чаще локализуется в периферической зоне ПЖ – 68% случаев, в транзиторной зоне – 24%, и центральной зоне – 8% [24]. Установлено, что опухоль из периферической зоны более агрессивная, чем опухоль из транзиторной зоны; так, при локализации опухоли в периферической зоне экстракапсулярная экстензия имела место в 44% случаев, в транзиторной зоне – в 11% и распространение опухоли в семенные пузырьки – в 19% [25]. Для опухолей из периферической зоны средний балл по шкале Глисона при стадиях а и b составил 6 и 7 баллов соответственно, а для опухолей из транзиторной зоны – 5 и 5 баллов соответственно. Результаты наблюдений показали, что при расположении >70% объема опухоли в транзиторной зоне результаты РПЭ у больных РПЖ были достоверно лучше, чем при аналогичном расположении 30% объема опухоли в периферической. В первом случае 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 82,1%, во втором – только 66,2%. Но авторы считают, что при многофакторном анализе этот признак (локализация опухоли в ПЖ) не является предсказателем исхода РПЭ [26]. Таким образом, высокая частота локализованных форм РПЖ и низкие показатели по шкале Глисона отмечаются при нахождении опухоли в транзиторной зоне [23].
Экстракапсулярная экстензия (ЭЭ) относится к экстрапростатическому распространению опухолевого процесса, которое соответствует стадии pT3aN0M0. ЭЭ является одним из самых больших рисков возникновения позитивного хирургического края [27]. В исследовании W. J. Catalona et al. (1998) при 7-летнем наблюдении за 1778 мужчинами после РПЭ при ЭЭ с позитивным хирургическим краем рецидив заболевания отмечали в 48% случаев, при ЭЭ с негативным хирургическим краем – в 24% [28], также в случаях выявления ЭЭ обнаружена тенденция к уменьшению сроков безрецидивной выживаемости [29]. Проведено исследование с целью выяснения характера течения заболевания после РПЭ при различных взаимоотношениях опухоли и капсулы ПЖ в различных группах: а) отсутствие роста опухоли в капсуле; б) наличие роста опухоли в капсуле, но без ЭЭ; в) экстракапсулярное распространение опухоли. В отсутствие роста опухоли в капсуле ни у одного больного вовлечения семенных пузырьков и поражения лимфатических узлов не отмечали, хотя у некоторых из них объем опухоли достигал достаточно больших размеров (до 6,26 см)3, была высокая сумма Глисона (8 баллов), при этом 100%-ную 5-летнюю безрецидивную выживаемость имели все больные. При распространении опухоли в капсулу без выхода за ее пределы обнаружена инвазия в семенные пузырьки в 6% и поражение ЛУ в 3%, но 87% пациентов имели 5-летний безрецидивный период. В случае ЭЭ значительно выросла частота поражения семенных пузырьков и ЛУ, а 5-летняя безрецидивная выживаемость при фокальной ЭЭ была лишь у 73% больных и 42% при протяженной ЭЭ [30].
Инвазия опухоли в семенные пузырьки (СП) является независимым прогностическим признаком, часто ассоциирующимся с биохимическим рецидивом. Прогноз во многом зависит от формы поражения СП. Выделяет единичную инвазию и массивное прорастание в СП. Кроме того, морфологу необходимо дифференцировать микроскопическую инвазию в элементы СП в отличие от вовлечения прилегающей к СП клетчатки, что эквивалентно ЭЭ и стадии заболевания рТЗа. Наконец, следует точно разделить случаи, где опухоль вовлекает лишь простатические железы, примыкающие к СП (стадия рТ2 с благоприятным прогнозом течения заболевания) [23]. Результаты исследований свидетельствуют, что вовлечение СП является неблагоприятным прогностическим критерием: частота рецидива заболевания после РПЭ достигает 74–86%. В случаях инвазии в СП даже при небольшой сумме баллов по шкале Глисона (2–6 баллов) рецидив рака после РПЭ достигал высоких значений – 40–45% [31]. При инвазии СП в сочетании с отрицательным хирургическим краем и суммой баллов по шкале Глисона 2–4, но при уровне ПСА 20–50 нг/мл, рецидив составлял 74% [32].
Состояние хирургического края простаты. Статус хирургического края – это независимый фактор риска биохимического прогрессирования РПЖ. Наружную поверхность удаленного хирургического образца после РПЭ покрывают краской, что помогает дифференцировать локализованный характер опухоли от ЭЭ. В зависимости от наличия или отсутствия РПЖ на окрашенном крае резекции удаленного хирургического образца после РПЭ выделяют позитивный или негативный хирургический край. Оценка края резекции помогает установить инвазию опухоли в капсулу ПЖ и выход ее за пределы капсулы, т.е. имеется ли ЭЭ, что может свидетельствовать о позитивном хирургическом крае (ПХК) [31]. Определение состояния хирургического края затруднено вследствие следующих обстоятельств: во-первых, отсутствие капсулы в апикальной части и по передней поверхности ПЖ, что делает определение хирургического края противоречивым; во-вторых, типичная капсула ПЖ очень тонкая и может быть повреждена в результате послеоперационных манипуляций, что затрудняет патологическое стадирование; в-третьих, при поперечном срезе через всю ПЖ трудно обеспечить сохранение окрашенного слоя по всей окружности препарата [33]. Существует два типа позитивного хирургического края: а) хирургический край с присутствующей ЭЭ при выходе опухоли за пределы удаленного хирургического образца, при этом полного удаления не достигнуто; б) хирургический край в отсутствие ЭЭ, предполагающий повреждение капсулы при хирургическом вмешательстве, которое может случиться при затрудненном выделении, особенно в апикальной области. При этом варианте позитивный хирургический край возникает вследствие того, что хирургические манипуляции прошли через ткань ПЖ, и это необязательно приводит к остаточной опухоли, поэтому факт позитивного хирургического края имеет разное прогностическое значение [23]. Также следует отметить и возможность появления позитивного хирургического края в результате обработки гистологического препарата или ошибок патоморфолога, связанных с трудностями интерпретации дистальных участков резекции [34]. Позитивный хирургический край коррелирует с клинической стадией; так, существует незначительный риск остаточного заболевания в стадии Т1, но он возрастает с изменением стадии. Вероятность выявления патологоанатомической стадии рТЗ со стадией рTlb составляет 26%, 33% – рТ2а, и 68% – рТ2b. Присутствие позитивного хирургического края ассоциируется с более высокой частотой местного и дистантного рецидивирования [35, 36]. При протяженном ПХК 5- и 10-летняя выживаемость составила 45,3 и 42,4%, при непротяженном ПХК – 79,8 и 76,5% соответственно [22]. Исследования L. Salomon et al. (2003) подтвердили, что показатель безрецидивной выживаемости при фокальном позитивном хирургическом крае явно преобладает над показателем безрецидивной выживаемости при протяженном позитивном хирургическом крае [37].
2. Гистологические факторы прогноза
Операционный индекс Глисона. Степень злокачественности РПЖ служит важным фактором определения прогноза и выбора метода лечения. Для оценки степени дифференцировки опухоли ПЖ была предложена система Глисона [38]. Она основывается на структурной дифференцировке опухоли и по существу позволяет определить характер опухолевого прогрессирования. Каждый вид опухоли простаты градуируется по балльной шкале, где 1 балл присваивают наиболее дифференцированным, 5 баллов – наименее дифференцированным. Суммарный показатель и составляет оценку по системе Глисона. Показатели по этой системе классифицируются следующим образом. 1) Глисон от 2 до 4 баллов соответствует высокодифференцированным опухолям. 2) Глисон от 5 до 6 баллов соответствует умеренно дифференцированным опухолям. 3) Глисон от 7 до 10 баллов соответствует низкодифференцированным опухолям. Так, с увеличением показателя Глисона отмечается рост частоты ЭЭ с 9 до 38%, инвазии СП – с 3 до 24%, поражения ЛУ – с менее 1 до 20% [39]. Тем не менее прослежена связь между суммой Глисона и многими прогностически значимыми признаками. J. A. Smith et al. (2003) представили результаты наблюдения 1000 пациентов после РПЭ, где основными прогностическими факторами прогрессирования были предоперационный уровень ПСА, клиническая стадия, патоморфологическая стадия и показатель по шкале Глисона. Общая 3-летняя выживаемость без биохимического прогрессирования составила 90,5%. Выживаемость без признаков прогрессиррвания в соответствии с патоморфологической стадией составила 91,8% при pT2aN0/Nx, 88% при pT2bN0/Nx, 77% при pT3aN0/Nx, 44% при pT3bN0/Nx и 50% при pTl-3Nl [40]. При послеоперационном индексе Глисона ≥8 5- и 10-летняя выживаемость составила 45,2 и 40,1% соответственно; при индексе Глисона ≤6 значительно возрастала – 91,6 и 88,2% соответственно [22].
Периневральная инвазия после РПЭ относится к категории неблагоприятных прогностических факторов; так, выявлено, что ЭЭ находится исключительно в местах, где нервы пенетрируют сквозь капсулу ПЖ. Авторы предположили, что периневральная инвазия может быть способом экстракапсулярного распространения опухоли. Это указывает на возможную микроскопическую инвазию за пределы органа вдоль нервов на 3–9 мм от ПЖ [41]. В результатах исследований Д.Ю. Пушкаря и др. (2003) этот показатель являлся диагностическим тестом для определения вероятности экстракапсулярного распространения опухоли и имел чувствительность 51%, специфичность 71% и положительную прогностическую значимость 49% [42]. Выявлено, что при наличии периневральной инвазии 5-летнюю безрецидивную выживаемость имели 70,3% больных против 94,2% в ее отсутствие [43]. Отмечены такие же закономерности послеоперационных результатов при наличии периневральной инвазии, где прослежена связь этого признака с высокой патологической стадией РПЖ и частотой рецидива заболевания после РПЭ [44]. Однако считается, что периневральная инвазия не является независимым предсказателем рецидива, такие как стадия процесса, хирургический край или поражение семенных пузырьков, но при включении в мультивариантный анализ служит ценным дополнительным критерием [23].
Лимфоваскулярная инвазия при полифакторном анализе оказалась независимым предсказателем прогрессирования заболевания, что подтверждает рекомендации Ракового комитета Коллегии американских патологов о включении ее в номограммы по прогнозированию рецидива РПЖ [45]. Лимфоваскулярная инвазия коррелирует с такими неблагоприятными признаками, как рак в стадии рТЗ, инвазия СП, позитивный хирургический край и сумма Глисона >7. Безрецидивная выживаемость пациентов без лимфоваскулярной инвазии составила 92,5, против 30,1% пациентов с наличием лимфоваскулярной инвазии [46]. Установлено, что лимфоваскулярная инвазия имеет важное прогностическое значение; так, инвазия у пациентов со стадией рТ2N0 выявлена только у 2% наблюдений, рТ3N0 – в 16%, рТ4N0 – только у 17%, а при рТ1-4N1 уже в 52% случаев [47]. Риск возникновения рецидива РПЖ после радикального хирургического лечения при РПЖ в наибольшей степени повышается с поражением лимфоузлов (ЛУ) [48]. При наличии ЭЭ лимфоваскулярная инвазия отмечена в 24% случаев, а в отсутствие ЭЭ лимфоваскулярная инвазия не встречалась, при инвазии и отсутствии инвазии в СП лифоваскулярная инвазия диагностирована в 39 и 7,5% случаев соответственно. При наличии и отсутствии положительного хирургического края в 25 и 8% соответственно, при стадиях рТ2N0, рТЗаN0 и рТЗbN0 – в 16,7 и 38,9% соответственно, при поражении и отсутствии тазовых ЛУ – в 75 и 11% соответственно. В отсутствие лимфоваскулярной инвазии биохимический рецидив отмечен в 2,3% случаев, а при ее наличии биохимический рецидив имели 41% пациентов [49]. При поражении ЛУ заболевание расценивается как системное и прогноз существенно ухудшается. Вовлечение ЛУ крайне быстро приводит к появлению биохимических и клинических признаков прогрессирования; так, при поражении ЛУ развитие рецидива заболевания после РПЭ составляет 100% [50]. При этом важен фактор множественности поражения ЛУ; так 5-летняя выживаемость при множественных метастазах в ЛУ составила 6,5%, при единичных – 37,1% [22].
3. Биохимические факторы прогноза после РПЭ
Результаты РПЭ принято расценивать прежде всего по биохимическому критерию – по динамике уровня ПСА после оперативного вмешательства. В то же время по определению границы показателя сывороточного ПСА, превышение которой следует рассматривать как рецидив заболевания после радикального хирургического лечения, среди специалистов нет единого мнения. Так, были предложены различные значения уровня сывороточного ПСА после РПЭ >0,1 нг/мл; >0,2; >0,4; >0,5 нг/мл [51, 52].
C.L. Amling et al. (2001) показали, что при ПСА (>0,2 нг/мл) риск развития локального рецидива после РПЭ в течение 3 лет составляет 49%, в то же время вероятность возникновения клинического прогрессирования РПЖ при повышении уровня сывороточного ПСА до 0,4 нг/мл уже достигает 72% [53]. Биохимический рецидив принято считать как стойкое (в двух и более последовательных случаях) превышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл [54–56]. В то же время имеется исследование А. М. Cronin et.al. (2010), которое продемонстрировало что от критериев, используемых для определения биохимического рецидива, мало зависит показатель безрецидивной выживаемости больных после РПЭ. Для определения биохимического рецидива после хирургического вмешательства авторы использовали 12 различных подходов к 5473 пациентам, перенесшим РПЭ. Выявлено, что выбор определенного подхода для выявления рецидива не оказывало существенного влияния на безрецидивную выживаемость и показатель 3- и 5-летней выживаемости во всех сравниваемых группах пациентов имел практически одинаковые значения и составлял 86–91 и 81–87% соответственно [57].
Частота возникновения биохимического рецидива РПЖ после РПЭ наблюдается достаточно часто. По данным М. Han et al. (2003), биохимический рецидив РПЖ у пациентов после РПЭ при длительном наблюдении определяется почти у 40% случаев, при этом у преобладающего числа (95%) пациентов он диагностируется в первые 5 лет [58]. Биохимический рецидив манифестирует в течение первых нескольких лет после РПЭ; так, у 76,7% больных рецидив отмечен в первые 2 года [59, 60].
Кроме биохимических факторов прогноза существует широкий спектр молекулярно-биологических маркеров, которые позволяют предсказать прогноз РПЖ не только после проводимого комбинированного лечения, но и на ранней стадии злокачественного процесса. Ряд имеющихся маркеров может быть использован для скрининга и раннего выявления как возникновения, так и рецидива опухоли [61]. Однако противоречивые результаты исследований в отношении некоторых белков и генов требуют дальнейшего изучения, их валидации с последующим внедрением в клиническую практику [62].
Заключение
С возрастанием распространенности патологического процесса снижается радикальность операции, следовательно, повышается риск рецидива заболевания. Различные варианты патологической стадии имеют неодинаковое прогностическое значение. Установлено, что при правильном отборе больных радикальная простатэктомия позволяет добиваться 90 и 82% 10- и 15-летней канцер-специфической выживаемости. Наилучшим прогнозом обладают больные с высокодифференцированными опухолями (сумма по Глисону <7) и стадией Т1 [63].
Таким образом, наиболее высокой прогностической ценностью и информативностью в предсказании рецидива РПЖ после РПЭ обладают следующие факторы: патологоанатомическая стадия, сумма Глисона, наличие или отсутствие положительного хирургического края, объем опухоли, инвазия в семенные пузырьки, лимфоваскулярная инвазии и повышение уровня сывороточного ПСА после перенесенного хирургического лечения.
