В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является крайне актуальной онкоурологической проблемой по причине стойкой тенденции к росту заболеваемости и смертности мужчин от данной патологии не только в России, но и во всем мире [1, 2]. Одним из основных методов радикального лечения как локализованных, так и местно-распространенных форм РПЖ является радикальная простатэктомия (РПЭ).
По данным литературы, после РПЭ приблизительно у 20–30% пациентов будет наблюдаться биохимический рецидив (БХР) в течение 10 лет [3–6]. А у 30–40% пациентов с биохимическим рецидивом будет отмечено клиническое прогрессирование, которое может выражаться в локальном и/или локорегионарном рецидивировании, а также в метастатическом процессе.
В связи с прогрессом и растущей доступностью таких визуализирующих методик, как мультипараметрическая магнитно-резонансная томография (мпМРТ) и позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) с лигандами простатспецифического мембранного антигена (ПСМА), все чаще обнаруживаются изолированные местные рецидивы РПЖ в ложе удаленной предстательной железы и семенных пузырьков.
Одной из проблем, возникающих в процессе лечения таких пациентов, является выбор оптимальной тактики терапии с точки зрения максимального тумороцидного эффекта при минимальных осложнениях. В данных клинических ситуациях нет утвержденных стандартов медицинской помощи ни в Российской Федерации, ни за рубежом, что обусловливает вариативность лечебных подходов.
Уже несколько десятилетий безальтернативным методом лечения локальных рецидивов РПЖ после РПЭ является спасительная (сальважная) дистанционная лучевая терапия (СДЛТ) в комплексе с андроген-депривационной терапией (АДТ) или без нее. Однако, несмотря на высокую эффективность СДЛТ, у пациентов возможны ранние и поздние лучевые осложнения со стороны прямой кишки и нижних мочевыводящих путей II и III степеней тяжести [7].
Изолированно АДТ зачастую назначают с паллиативной целью, что неуклонно приводит к кастрационной резистентности, а также к проявлению множества нежелательных побочных эффектов. Спасительное хирургическое лечение исключается из-за множества пери- и послеоперационных осложнений.
В настоящее время продолжаются исследования, посвященные сальважной терапии больных с локальными рецидивами РПЖ после РПЭ, что подтверждает интерес специалистов к этой теме и их обеспокоенность относительно возможных осложнений и токсичности, которые влияют на качество жизни пациентов в долгосрочной перспективе.
Целью данной обзорной статьи является представление современной концепции сальважной терапии локальных рецидивов РПЖ после РПЭ.
Применение дистанционной лучевой терапии после радикальной простатэктомии. Неоспорим тот факт, что ДЛТ играет важную роль в лечении локальных и локорегионарных рецидивов РПЖ после хирургического лечения. Существуют доказательства 1-го уровня, демонстрирующие улучшение ПСА-специфической безрецидивной выживаемости у пациентов с рецидивом после РПЭ [8], а также эффективность спасительной ДЛТ у пациентов с низким уровнем ПСА после РПЭ [9].
Следует различать послеоперационную (адъювантную) ДЛТ, которая проводится в течение 4–6 мес. после РПЭ, и сальважную ДЛТ, которая назначается после определенного периода наблюдения и регистрации БХР и подразделяется на раннюю и отсроченную.
Оптимальные сроки начала послеоперационной ДЛТ до сих пор обсуждаются. В настоящее время Американская ассоциация урологов и Американское общество радиационных онкологов рекомендуют проведение адъювантной ДЛТ пациентам с повышенным риском локального рецидива РПЖ (pT3N0: экстракапсулярное распространение опухоли или инвазия в семенные пузырьки, либо R1: положительный хирургический край [10]. Эти рекомендации основаны на трех рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), в которых было показано, что адъювантная ДЛТ снижает частоту БХР на 50%, при этом немедленное начало адъювантной ДЛТ приводит к улучшению общей и безметастатической выживаемости [11–13].
Зачем рассматривать сальважную дистанционную лучевую терапию? Основываясь на результатах вышеупомянутых трех исследований, у клиницистов появилось опасение, что проведение адъювантной ДЛТ приводит к чрезмерному лечению около 50% пациентов с проявлением лучевых осложнений. В ретроспективном анализе Sineshaw и соавт. сообщили о неуклонном снижении проведения послеоперационной ДЛТ у пациентов с предикторами локального рецидива РПЖ [14]. Данный факт может быть объяснен беспокойством об избыточном лечении с повышенным риском возникновения лучевой токсичности, тенденцией выбора в сторону сальважной ДЛТ после биохимического рецидива и наконец предпочтениями пациента.
Таким образом, активному изучению подверглась сальважная ДЛТ как альтернатива адъювантной. Учитывая тот факт, что биохимический рецидив РПЖ определяется с помощью сверхчувствительных тестов на ПСА, это позволяет нам проводить раннюю спасительную ДЛТ при низких уровнях ПСА. Анализ исследований EORTC-22911 и ARO-9602 показал, что ДЛТ у пациентов с обнаруживаемым ПСА приводит к таким же результатам, что и у пациентов с неопределяемым уровнем ПСА [11, 13].
Через какой срок следует начинать сальважную ДЛТ?
В систематическом обзоре от 2012 г., которое включило 41 исследование, сказано, что при увеличении ПСА на 0,1 нг/мл во время СЛТ время безрецидивной выживаемости в среднем уменьшалось на 2,6% (95% ДИ=2,2–3,1) [15].
В ретроспективном исследовании Fossati и соавт., включившем 716 пациентов, стратифицированных по количеству факторов риска биохимической прогрессии (pT3b, отрицательный/положительный хирургический край и индекс Глисона более 8), сообщается, что через 5 лет после сальважной ДЛТ выживаемость без БХР составила 82% (95% ДИ = 78–85). При этом отмечено, что у пациентов по крайней мере с двумя факторами риска был выявлен повышенный риск 5-летнего БХР до 10% на 0,1 нг/мл уровня ПСА по сравнению с 1,5% у пациентов с одним фактором риска или без него [16].
Точно так же Tendulkar и соавт. сообщили о высоком 71%-ном уровне 5-летнего отсутствия БХР при уровне ПСА до сальважной ДЛТ, равном 0,01–0,2 нг/мл. Также отмечено: 63% для уровня ПСА=0,21–0,50 нг/мл, 54% для уровня ПСА=0,51–1,0 нг/мл, 43% для уровня ПСА=1,01–2,0 нг/мл и 37% для уровня ПСА >2,0 нг/мл (p<0,001) [17].
Таким образом, вышеупомянутые исследования показали, что проведение сальважной ДЛТ при самых первых признаках повышения уровня ПСА после РПЭ демонстрирует лучшую выживаемость без БХР. Однако в клинической практике из-за предполагаемого риска переоблучения многие специалисты считают уровень ПСА=0,1–0,2 нг/мл триггером для проведения ДЛТ. Тем не менее в настоящее время имеется достаточно данных для начала ранней сальважной ДЛТ при самых первых признаках повышения уровня ПСА после РПЭ, и лечение не следует откладывать.
Сравнение адъювантной и ранней сальважной ДЛТ. В трех крупных РКИ сравнивались результаты адъювантной и ранней сальважной ДЛТ [18–20]. Мета-анализ ARTISTIC объединил данные этих трех исследований, включивших 2153 пациента, рандомизированных 1 к 1 по режиму ДЛТ.
В мета-анализе показано, что разница 5-летней безрецидивной выживаемости составила всего 1%: после проведения адъювантной ДЛТ у 89% не было БХР через 5 лет, а в группе ранней сальважной ДЛТ данный показатель составил 88% [21]. При этом у пациентов, получавших адъювантную ДЛТ, была отмечена повышенная генито-уринарная и гастроинтестинальная токсичность, что привело к рекомендации по проведению сальважной ДЛТ в качестве нового стандарта лечения пациентов высокого риска биохимического рецидивирования после РПЭ.
Таким образом, ранняя сальважная ДЛТ предохраняет более 60% мужчин от потенциально ненужного и агрессивного лечения, тем самым снижая лучевые осложнения. Однако, прежде чем делать окончательные выводы по этому вопросу, необходимо дождаться основных конечных точек этих исследований (общая и безметастатическая выживаемость).
Сальважная гормональная терапия. Сроки проведения андроген-депривационной терапии (АДТ) при лечении рецидивирующего и распространенного РПЖ в течение многих лет вызывают споры. В основном это связано с отсутствием адекватных РКИ, сравнивающих раннюю и отсроченную АДТ у пациентов с БХР после неэффективности радикального лечения. На сегодняшний день имеющиеся исследования и текущие рекомендации утверждают, что раннюю АДТ применяют только при лечении рецидивирующего или метастатического РПЖ. Европейская ассоциация урологов при этом рекомендует АДТ пациентам, нуждающимся в паллиативном лечении [22].
Таким образом, АДТ является терапией выбора для пациентов с локальным рецидивом, которым противопоказана ДЛТ. При этом необходимо учитывать, когда начинать АДТ (ранняя или отсроченная) и в каком режиме ее проводить (непрерывно или в интермиттирующем режиме). Большая часть вопросов вокруг АДТ связана с тем фактом, что преимущества ее неясны, ведь изначально биохимическое прогрессирование протекает бессимптомно, а начало АДТ оказывает отрицательное влияние на качество жизни в долгосрочной перспективе [23].
Van den Bergh и соавт. провели мета-анализ для оценки эффективности АДТ у пациентов с биохимическим рецидивом после радикального лечения. Данное исследование показало, что не доказана польза ранней АДТ при рецидиве неметастатического РПЖ. Был сделан вывод о том, что ранняя АДТ должна быть назначена пациентам с крайне высоким риском прогрессирования на основании времени удвоения ПСА и шкалы Глисона, но с большой ожидаемой продолжительностью жизни. Это соответствует текущим рекомендациям EAU/ESTRO/SIOG и AUA/ASTRO/SUO [24].
Также вопрос о том, когда начинать АДТ, изучался в ретроспективном анализе CaPSURE, в котором сравнивалась ранняя и отсроченная АДТ при БХР. Мужчины, начавшие АДТ в течение 3 мес. после БХР, были отнесены к «ранней группе», а те, кто начал АДТ при появлении метастазов, были отнесены к «отсроченной группе». Этот анализ не показал различий в общей и опухолево-специфической выживаемости между группами [25].
В РКИ фазы III TOAD проспективно изучалось влияние ранней и отсроченной АДТ [26]. Мужчины в группе ранней АДТ (I) получали гормональную терапию (ГТ) через 8 нед. после рандомизации, в то время как мужчинам в группе отсроченной АДТ (II) ГТ рекомендовалось начинать не менее чем через 2 года после рандомизации, если только у них не развились признаки метастатического заболевания или время удвоения ПСА составило менее 6 мес. По итогу не было различий в общей и опухолево-специфической выживаемости в исследуемых группах. Однако у пациентов I группы интервал времени до локального и отдаленного прогрессирования оказался больше.
С учетом отсутствия явного преимущества в общей выживаемости пациентов с БХР в нескольких исследованиях пытались определить, какие пациенты с БХР подвергаются наибольшему риску прогрессирования и смерти.
Antonarakis и соавт. исследовали протекание биохимического прогрессирования у 450 пациентов после РПЭ, чтобы лучше понять факторы, связанные с безметастатической выживаемостью [27]. В их когорте медиана времени от РПЭ до БХР составила 3 года, а медиана безметастатической выживаемости после БХР составила 10 лет (95% ДИ=8,0–14,0). Они сообщили, что время удвоения ПСА было самым сильным предиктором метастазирования, обнаружив, что именно пациенты с коротким временем удвоения ПСА были склонны к развитию метастазов (ОР=33,3; 95% ДИ=16,4–67,4 для времени удвоения ПСА менее 3 мес. и ОР=8,0; 95% ДИ=4,5–14,1 для времени удвоения ПСА от 3 до 9 мес.) по сравнению с пациентами со временем удвоения ПСА более 15 мес.
Текущий консенсус предполагает, что прерывистая терапия ГТ может быть предложена пациентам высокого риска биохимического прогрессирования, при этом большинство определений этого риска включают время удвоения ПСА менее 10–12 мес., индекс Глисона 8 или выше, а также интервал до БХР 18 мес. [28–30].
В настоящее время не достаточно РКИ, оценивающих влияние ранней и отсроченной АДТ на выживаемость при лечении рецидива РПЖ, ведь ни в одном РКИ не рассматривались или не демонстрировались преимущества применения определенных сроков АДТ у пациентов с БХР. Брюховский и соавт. предложили идею прерывистой АДТ для уменьшения побочных эффектов и улучшения качества жизни. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для выяснения оптимального времени АДТ и его влияния на кастрационную резистентность [31]. Таким образом, четкие рекомендации о том, когда начинать АДТ при БХР, остаются неясными, что подчеркивает важность обсуждения с пациентами плюсов и минусов ранней и отсроченной АДТ, а побочные эффекты и отдаленные последствия АДТ для здоровья необходимо сопоставлять с возможностью прогрессирования заболевания и предпочтениями пациента.
Сальважная брахитерапия локальных рецидивов РПЖ после РПЭ. Несмотря на высокоэффективность адъювантной или сальважной ДЛТ, органы риска, такие как прямая кишка и нижние мочевыводящие пути, в любом случае получают такую дозу облучения, которая может приводить не только к ранним и поздним лучевым осложнениям различной степени тяжести, но и к возможному образованию радио-индуцированных вторичных опухолей [32].
Из этих соображений контактная лучевая терапия является привлекательным вариантом лечения локальных рецидивов РПЖ, позволяющая доставлять экстремально высокие дозы облучения, при этом минимизируя лучевую нагрузку на критические органы малого таза. Это находит подтверждение в некоторых предварительных исследованиях, в которых имеются многообещающие результаты с точки зрения не только безопасности, но и эффективности, обеспечивая возможную альтернативу сальважной ДЛТ.
В зарубежной литературе имеется множество исследований применения брахитерапии при локальных рецидивах после ДЛТ, однако имеются лишь отдельные описания клинических случаев [33, 34] и немногочисленные сообщения о сальважной брахитерапии локальных рецидивов после РПЭ с последующей ДЛТ или без нее [35–41].
В отечественной литературе также представлены единичные публикации о применении сальважной брахитерапии высокой мощности дозы у пациентов после различных методов лечения [42–45]. Стоит отметить, что количество пациентов в вышеуказанных исследованиях невелико (от 1–15), что затрудняет статистическую обработку и определение значимых различий и выводов.
Выделяют низкомощностную (LDR-BT) и высокомощностную (HDR-BT) сальважную брахитерапию (СБТ). Преимущества последней включают короткую продолжительность облучения и более высокую дозу на фракцию с приемлемым профилем генито-уринарной и гастроинтестинальной токсичности. Проведенные исследования показали, что с точки зрения биохимического контроля успех СБТ может варьироваться от 50 до 85%, а тяжелая генито-уринарная токсичность наблюдалась у 10–60% пациентов [46, 36, 38, 46].
Таким образом, в литературе представлены лишь мозаичные исследования по сальважной низко- или высокодозной брахитерапии локальных рецидивов РПЖ после РПЭ, при этом другие варианты минимально инвазивной спасительной терапии включают криотерапию [47] и HIFU [48, 49], но опыт различных учреждений указывает на низкие показатели биохимического контроля (около 50%), а также на высокую частоту генито-уринарной токсичности тяжелой степени, требующей хирургического вмешательства.
Анализ литературных данных показал, что в данный период времени ведущая роль в лечении локальных рецидивов РПЖ после РПЭ отводится спасительной ДЛТ в сочетании как с гормональной терапией, так и без нее. Однако, несмотря на приемлемый биохимический конт-роль, возникающие ранние и поздние лучевые осложнения побуждают клиницистов искать, разрабатывать и применять альтернативные способы лечения локальных рецидивов РПЖ после РПЭ. Таким перспективным вариантом является спасительная высокомощностная брахитерапия, позволяющая доставлять высокую биологически эффективную дозу облучения в зону рецидива с минимальной генито-уринарной и гастроинтестинальной токсичностью.
