Гиперплазия предстательной железы (ГПЖ) – распространенная патология у мужчин старшего возраста. Подобные изменения структуры простаты констатируются у 14% мужчин в возрасте 40–49 лет, и показатель распространенности ГПЖ постепенно возрастает, достигая 90% у мужчин старше 80 лет [1, 2]. Об актуальности изучения особенностей данной патологии свидетельствует тот факт, что ГПЖ занимает 25-е место в мире среди причин потери трудоспособности мужчин [3].
Синдром инфравезикальной обструкции (ИВО) отмечается в результате роста переходной зоны простаты у мужчин пожилого возраста, что приводит к развитию так называемых симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) [4].
По мере старения частота проявлений дисфункции НМП путей у мужчин пропорционально увеличивается [5].
В 2007–2010 гг. число обращений мужчин, жителей штата Калифорния, за медицинской помощью по поводу острой задержки мочи (ОЗМ) на фоне ГПЖ выросло на 25% [6].
Согласно современным представлениям, развитие ГПЖ обусловлено нерегулируемой пролиферацией соединительной ткани, гладкой мускулатуры и железистого эпителия предстательной железы, что сопровождается развитием узлов в периуретеральной и центральной зонах органа [7]. По мнению тех же авторов, обструкция уретры при ГПЖ обусловлена двумя механизмами: а) увеличением объема предстательной железы и механической компрессией уретры аденоматозной тканью простаты; б) увеличением тонуса стромальных гладкомышечных структур предстательной железы и уретры или динамической составляющей. Эти механизмы составляют основу развития СНМП [7]. Клинические проявления у мужчин с гиперплазией простаты усугубляются рецидивирующей инфекций нижних мочевыводящих путей, гематурией, нарушением функции почек, что создает дополнительные сложности при курации этих пациентов [8].
Результатом роста аденоматозной ткани простаты служит увеличение объема органа, причем ежегодный прирост составляет около 2,0–2,5% [9]. На сегодняшний день не установлено четкой корреляции между объемом простаты и выраженностью клинических проявлений у больных ГПЖ. В мета-анализе [10] показано, что объем гиперплазированной простаты нелинейно связан с тяжестью проявлений СНМП, в частности с симптомами обструкции. Таким образом, наличие ИВО признано одной из основных причин развития дисфункции мочевого пузыря.
Для определения степени ИВО наиболее часто оценивают объем постмикционной мочи. На основе этого показателя разработана клиническая классификация ГПЖ, в соответствии с которой динамически развивающийся процесс разделен на следующие фазы: компенсации, субкомпенсации и декомпенсации [11]. При выборе тактики лечения больного ГПЖ зачастую используют данную классификацию, однако результаты комплексного исследования учитываются недостаточно. Так, Y. Ko et al. [12] показали слабую корреляцию между степенью выраженности ИВО, обусловленной ГПЖ, и объемом постмикционной мочи, в связи с чем авторы не рекомендуют использовать данный показатель для оценки степени обструкции как единственно значимый.
В оригинальном исследовании Р. Э. Амдий et al. [13] предложен способ диагностики ИВО с помощью разработанной математической формулы [13]. Для расчета степени ИВО авторами использованы показатели, полученные при урофлоуметрии, а также размеры предстательной железы согласно данным ультразвуковой сонографии:
D1= 0,818 • Smax + 0,0006 • Smin + 0,215 • Qmax – 0,478 • Qave,
где D1 – дискриминантная функция; Smax – максимальный линейный размер предстательной железы; Smin – минимальный линейный размер предстательной железы; Qmax – максимальная объемная скорость мочеиспускания; Qave – средняя объемная скорость мочеиспускания.
Пороговым значением D1 предложено считать 2,85. Наличие ИВО определяется при показателе ≥2,85, при D1 <2,85 наиболее вероятно отсутствие обструкции [13]. Стоит отметить, что ключевое значение в данной формуле отведено результатам урофлоуметрии.
Ведущая роль в диагностике ГПЖ справедливо отдана комплексному уродинамическому исследованию (КУДИ): помимо вышеупомянутого классического урофлоуметрического исследования метод позволяет оценить давление в мочевом пузыре в момент позыва и провести исследование «давление–поток». Результаты КУДИ позволяют четко дифференцировать нарушения в фазах наполнения и опорожнения мочевого пузыря, а также оценить прогноз для больного ГПЖ [14, 15].
Несмотря на явные диагностические преимущества, методы урофлоуметрии и КУДИ редко используются в рутинной практике урологических подразделений в России, что, на наш взгляд, обусловлено недостаточной оснащенностью медицинских учреждений. Несовершенство алгоритмов диагностики ГПЖ в сочетании с отсутствием оценки состояния нейромышечного аппарата мочевого пузыря приводит к несвоевременному назначению патогенетической терапии и неоправданным оперативным вмешательствам [16]. Изначальная недооценка степени нарушений детрузорно-сфинктерного взаимодействия может быть причиной расстройств мочеиспускания после трансуретральной резекции простаты, что существенно нарушает качество жизни 4,7–27% больных ГПЖ [18–20].
Среди методов неинвазивной диагностики степени ИВО при ГПЖ представляет интерес определение индекса внутрипузырной протрузии (ИВП) предстательной железы.
В основу данного метода положено сонографическое определение степени деформации шейки мочевого пузыря тканью гиперплазированной предстательной железы относительно основного контура простаты. При значении показателя ИВП 10 мм и более клиницисты делают вывод о динамическом увеличении риска развития ОЗМ, что свидетельствует о нарастании степени ИВО [21, 22].
A. A. Cumpanas et al. [23] изучили влияния ИВП на результат терапии α-адреноблокаторами: эффективность терапии СНМП снижалась при значении ИВП более 10 мм. Результаты многочисленных исследований способствовали тому, что согласительная комиссия Европейской ассоциации урологов проголосовала за внесение дополнений в Guidelines: с 2014 г. данный индекс рекомендовано рассматривать как относительно точный показатель для диагностики степени ИВО (положительная прогностическая ценность до 94%) [24].
Данные о ИВП, размере простатоуретрального угла и другие параметры не позволяют судить о состоянии детрузора и его сократимости. Значение показателя толщины стенки мочевого пузыря, определяемого в ходе УЗИ органов малого таза, лучше отражает сократительную способность мочевого пузыря, но методика его расчета по-прежнему требует стандартизации [25].
Простатоспецифический антиген (ПСА) долгое время рассматривали в качестве онкомаркера. В исследовании [26] установлено, что повышение уровня ПСА в определенной степени прогнозирует ИВО: при значениях ПСА в пределах 4–6 нг/мл вероятность развития ИВО при ГПЖ составляет 65%, при значениях 6–10 нг/мл показатель возрастает до 81%. Однако повышение уровня ПСА требует проведения МРТ органов малого таза и пункционной биопсии простаты, что создает условия для несвоевременной коррекции ИВО.
Большинство современных методик неинвазивной диагностики больных ГПЖ направлено на оценку выраженности ИВО, но ни один из рассмотренных выше методов не позволяет оценить состояние уротелия и гладкомышечных волокон стенки мочевого пузыря. Это обстоятельство диктует необходимость дальнейших исследований структуры мочевого пузыря на микроскопическом или молекулярно-геномном уровне с определением потенциальных биомаркеров [27].
Перспективным направлением для совершенствования диагностики служит изучение протеома мочи [28, 29]. Целью подобных исследований является обнаружение и оценка специфических биомаркеров, которые позволили бы говорить о степени изменений стенки мочевого пузыря и ткани простаты, а также о степени выраженности СНМП.
J. J. Ma et al. [30] показали, что фермент аргиназа влияет на степень фиброзирования тканей, что может служить предиктором развития ГПЖ и СНМП [30]. Так, у мужчин со средними и тяжелыми проявлениями СНМП наблюдалось снижение эластичности тканей в результате фиброза таковых простаты и уретры. Сделан вывод о значении уровня активности аргиназы в моче как потенциального биомаркера СНМП.
В работе [31] показано, что повышение содержания коллагена и внеклеточных белков приводит к снижению эластичности, растяжения тканей мочевого пузыря и простаты, что является одним из ведущих патогенетических механизмов развития СНМП. По мнению T. M. Bauman et al. [32], в ткани гиперплазированной простаты происходят изменения синтеза волокон коллагена.
В 2015 г. в качестве биомаркера нарушения синтеза коллагена предложены аргинин и более 30 его идентифицированных метаболитов [34]. В 2016 г. L. Hao et al. [34] использовали различные алгоритмы и аналитическую оценку, определив несколько направлений работы по поиску биомаркеров СНМП. Выполнен анализ метаболических путей, основанный на ассоциации исследуемого метаболита и связанного с ним биологического процесса. Обнаружено несколько циклов, где могут происходить изменения: путь деградации лизина, метаболизм аргинина/пролина, никотината/никотинамида и путь метаболизма тирозина. Среди массы потенциальных биомаркеров выбраны семь: пролин, пипеколиновая кислота, лизин, карнитин, спермин, спермидин и тирозин. В работе показано повышение концентраций в моче как непосредственно веществ, так и их метаболитов [34]. Кроме того, отмечено, что немаловажным компонентом в развитии СНМП при ГПЖ является нарушение работы гладкомышечных волокон мочевого пузыря. Спермидин участвует в регуляции притока Ca2+ и активности АТФ-aзы, которая в свою очередь тесно связана с сократительной активностью гладкой мускулатуры стенки детрузора. В качестве потенциального биомаркера СНМП рассматривается концентрация метилированного лизина (отвечает за регуляцию синтеза карнитина и окисление жирных кислот) и его метаболитов в моче.
Среди потенциальных биомаркеров в работах 2017 г. отмечен уровень АТФ в клетках уротелия [35]. Показано, что содержание АТФ значительно ниже у больных ГПЖ с нарушением сократительной функции детрузора по сравнению с пациентами с нормальной сократительной функцией мочевого пузыря.
Относительно новым направлением поиска биомаркеров СНМП при ГПЖ служит исследование экспрессии мРНК в стенке мочевого пузыря. A. H. Gheinani et al. [36] показали четкую корреляцию профилей экспрессии мРНК с проявлениями СНМП.
Исследованию протеомики мочи посвящен ряд работ отечественных авторов. В экспериментальной работе В. И. Кирпатовского и соавт. [37] проведена оценка выраженности метаболических и функциональных нарушений в стенке мочевого пузыря, которые определялись по параметрам сократимости детрузора и изменению активности ряда ферментов в моче и в стенке мочевого пузыря: определяли активность трансаминаз (АлАТ, АсАСТ), ЛДГ, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, N-ацетилгликозидазы и холинэстеразы. Исследование выполнено в условиях искусственно вызванной ишемии мочевого пузыря, при ОЗМ. Отмечено уменьшение ферментативной активности в клетках стенки мочевого пузыря и увеличение активности ферментов мочи. Авторами установлено, что именно мочевой пузырь служит источником ферментурии в результате его повреждения. Высказано предположение, будто увеличение концентрации ферментов мочи объясняется увеличением проницаемости цитоплазматической мембраны клеток с деструкцией части клеток эпителия [37].
В настоящее время для диагностики различных патологических состояний мочевого пузыря, простаты и почек широко исследуется состав протеома и РНК экзосом (микровезикул) мочи. Данная методика применяется при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря и предстательной железы (чувствительность – 60% и специфичность – 100%), а также при нарушениях функции почек (чувствительность – 95% и специфичность – 93,8%) [38–42].
Поиск новых диагностических подходов и разработка рационального алгоритма диагностики СНМП позволят своевременно выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Изучение протеома мочи, в том числе состава экзосом, может служить перспективным направлением для диагностики степени СНМП и прогноза развития ГПЖ. Применение данной методики, вероятно, позволит оценивать структуру и функциональную полноценность стенки мочевого пузыря, а также наличие ИВО с учетом концентрации и активности определенных ферментов мочи (см. рисунок). В настоящее время данное направление представлено немногочисленными экспериментальными исследованиями, данные которых требуют дополнительной стандартизации и не позволяют судить о диагностической ценности, специфичности и чувствительности данных при проявлениях СНМП.
Заключение. Представленные в статье данные свидетельствуют о наличии нескольких принципиально разных диагностических подходов и методик для диагностики СНМП/ГПЖ у мужчин пожилого возраста. Несовершенство методик обследования больных и рекомендательный характер их применения негативно отражаются на выборе лечебной тактики.
Недостаточное количество исследований и отсутствие стандартизированных данных пока не позволяют использовать результаты исследования протеома мочи в качестве метода скрининга и ранней диагностики СНМП. Эти методы широко используются для диагностики онкологической патологии органов мочевыделительной системы и для верификации поражений почек. В то же время исследования компенсаторных возможностей уротелия (в частности, слизистой оболочки мочевого пузыря) при развитии ГПЖ с помощью протеомики мочи на сегодня носят сугубо экспериментальный характер. Представляется перспективным продолжить широкий научный поиск в этом направлении для последующего анализа и внедрения в клиническую практику.
Сочетание представленной методики изучения протеома мочи с общепринятыми методами диагностики СНМП, несомненно, позволит улучшить качество диагностики у больных ГПЖ и окажет помощь в оценке прогноза развития заболевания.
