Впервые термин «гиперактивный мочевой пузырь» (ГМП) предложил Pаul Abrams в 1997 г. До 2002 г. считалось, что ГМП – это симптомокомплекс, включающий прежде всего учащенное мочеиспускание (более 8 мочеиспусканий в сутки) в сочетании с ургентными позывами к мочеиспусканию и ургентным недержанием мочи (НМ) или без него [1].
Международное общество по удержанию в 2002 г. представило новое определение ГМП – синдром, включающий ургентность с или без ургентного НМ в сочетании с учащенным мочеиспусканием и ноктурией [2]. Таким образом, в отличие от прежнего определения ключевым симптомом для ГМП указана ургентность. Ургентность определяют как внезапный позыв на мочеиспускание, который трудно сдержать или отменить [3–5].
Одним из первых значительных исследований в отношении эпидемиологии ГМП является работа I. Milsom и соавт. В 2001 г. они опубликовали данные крупного многоцентрового исследования относительно распространенности симптомов ГМП. В исследование включили 16 776 случайно отобранных мужчин и женщин старше 40 лет из 6 стран Европы (Франция, Германия, Италия, Испания, Швеция и Великобритания). Опрос проводился по телефону и амбулаторно. По результатам исследования симптомы ГМП выявлены у 16,6% человек [6].
W. F. Stewart и соавт. в 2003 г. представили сведения о распространенности ГМП в США и его влиянии на качество жизни, в т.ч. на сон и психическое здоровье (NOBLE – National Overactive Bladder Evaluation). По данным обследования 5204 человек, которые самостоятельно заполняли анкеты, выявлено, что распространенность ГМП составляет 16% без существенного различия между полами (у мужчин 16% и у женщин 16,9%) [7]. Необходимо отметить, что оба исследования основывались на старом определении ГМП. В 2006 г. D. E. Irwin и соавт. опубликовали данные исследования EPIC (The EPidemiology of InContinence). В этом исследовании использовалось новое определение ГМП. Исследование выявило симптомы ГМП у 10,8% мужчин и у 12,8% женщин [8].
Заслуживает внимания работа K. S. Coyne и соавт. 2009 г.
В ходе исследования были опрошены мужчины и женщины в возрасте старше 40 лет, которые были выбраны случайным образом. А именно 20 тыс. человек из США, 7500 человек из Великобритании и 2500 человек из Швеции, которые были выбраны случайным образом. По результатам опроса изолированный симптом ургентности выявлен у 15,6% мужчин и у 10,9% женщин. Сочетание ургентности с ургентным НМ выявлено у 9,3% мужчин и 15,3% женщин. Все четыре симптома ГМП, включая ургентность, ургентное НМ, учащенное мочеиспускание и ноктурию у 16% мужчин и у 20% женщин. Исследователи отметили, что вне зависимости от выраженности симптомов частота ГМП увеличивалась с возрастом [9]. Следует обратить внимание на ряд эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране. М. Ф. Трапезникова и соавт. в 2005 г. изучали распространенность ГМП в Московской области (Красногорский, Мытищинский, Пушкинский районы). Всего были опрошены 1894 человека в возрасте от 20 до 89 лет, средний возраст опрошенных составил 51,8±18,5 лет. Среди опрошенных респондентов было 34,9% мужчин и 65,1% женщин. Данные опроса выявили наличие ГМП среди мужчин – 17,3%, среди женщин – 18,2% («сухой» ГМП у мужчин – 15,4%, у женщин – 11,6%, «мокрый» ГМП у мужчин – 1,8%, у женщин – 6,6%). Также исследователи сделали вывод, что ГМП в комбинации с ургентным НМ встречается в 3,7 раза чаще у женщин, чем у мужчин, а ГМП в сочетании со стрессовым НМ только у 8% женщин. При анализе данных опроса в разных возрастных группах оказалось, что с возрастом распространенность ГМП достоверно увеличивается [10].
Отдельно хочется отметить одну из недавних работ, в которой оценивали распространенность ГМП в трех странах, а именно в РФ, Турции и Чешской Республике.
В исследовании приняли участие 3130 человек (48% мужчин и 52% женщин), в т.ч. 1040 жителей РФ. Проводили телефонный опрос с использованием критериев оценки, согласно программе EPIC. Наибольшее число случаев ГМП наблюдали в РФ – 29%, в т.ч. 24% у мужчин и 33% у женщин, в Турции – 23%, 16 и 30% и в Чешской Республике – 19%, 15 и 22% соответственно. Во всех трех странах отмечена большая частота встречаемости ГМП у женщин, а также тенденция к увеличению случаев среди пожилых пациентов [11].
К сожалению, при анализе литературы нам не удалось найти работ, посвященных распространенности ГМП исключительно у гериатрических пациентов. В то же время существуют исследования, посвященные частоте встречаемости разных форм НМ у лиц пожилого и старческого возраста. В этих работах представлены четкие данные в отношении эпидемиологии ургентного НМ, которое, как известно, является вариантом так называемого мокрого ГМП. Анализ этих исследований позволяет определять частоту встречаемости этого страдания у пожилой возрастной группы.
Так, в когортное исследование I. E. Nygaard и J. H. Lemke вошли более 2000 женщин в возрасте 65 лет и старше, проживавших в сельской местности Айовы. Распространенность ургентного НМ составила 36% [12].
Работа L. T. Björnsdóttir и соавт. посвящена эпидемиологии НМ среди восьмидесятилетних женщин Исландии, проживающих в своих домах или в домах престарелых. Ургентное НМ наблюдали у 43% [13].
Е. Samuelsson и его коллеги на основании полученных данных отметили что, распространенность ноктурии (ночное мочеиспускание не менее 2 раз за ночь) у женщин в возрасте от 20 до 49 лет имеет место у 3,7–4,7%, а у женщин в возрасте 50 лет и старше у 13,5%. Авторы указывают на тот факт, что ноктурия оказывает выраженное влияние на качество жизни пациентов по сравнению с пациентами без ночных мочеиспусканий [14].
В исследовании З. К. Гаджиевой по изучению нарушений мочеиспускания у женщин старшей возрастной группы в климактерическом периоде провели анкетирование 504 работающих женщин в возрасте от 40 до 77 лет. По данным опросника, стрессовое НМ имело место у 24,75%, ургентное у 22,86% и смешанное у 9,52%. Полученные данные свидетельствуют о высокой распространенности ургентного мочеиспускания у женщин в климактерии [15].
В научной работе Ю. Б. Казилова проводилось анкетирование 131 женщины в возрасте от 40 до 74 лет из различных районов Республики Дагестан. По данным опросника, симптомы стрессового НМ отмечали 45% женщин, ургентные позывы – 48,85%, ургентные позывы с недержанием мочи – 26,7% и смешанное НМ – 22,1% [16].
В работе Z. Simeonova и соавт. отмечена прямая зависимость выявления НМ в разных возрастных группах.
В исследовании приняли участие женщины из г. Гетеборга (Швеция). Распространенность НМ увеличивалась линейным образом с 3% у женщин в возрасте от 20 до 29 до 15% у женщин в возрасте от 50 до 59 лет. Стрессовое НМ у женщин моложе 50 лет встречалось чаще чем ургентное, тогда как у женщин 50 лет и старше преобладали симптомы смешанного НМ (сочетание стрессового и ургентного) или ургентного НМ. Аналогичные возрастные тенденции распространенности ургентного НМ («мокрый» ГМП) имеет место и у мужчин [17].
J. O’Brien с коллегами отправляли опросники по почте случайной выборки пациентов, проживающих в городской и сельской местности. По данным анализа, распространенность ургентного НМ увеличивалась с возрастом: с 2,4% среди мужчин в возрасте от 35 до 44 лет до 15,4% у мужчин старше 75 лет [18].
В исследовании M.G. Umlauf и его коллег принимали участие 2800 мужчин старше 52 лет, проживающих на юго-западе Соединенных Штатов Америки. По данным проведенного анализа, у 34% мужчин присутствовало ургентное НМ, а 37% сообщили об ургентных позывах к мочеиспусканию [19].
Таким образом, отмечена тенденция увеличения распространенности ГМП с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При этом следует обратить внимание на то факт, что в большинстве представленных исследований изучали частоту ургентного НМ. Однако хорошо известно, что «мокрый» ГМП составляет 1/3 всех случаев ГМП. Следовательно, не трудно представить истинные масштабы встречаемости ГМП у пожилых мужчин и женщин.
Как известно, современная медицина за последнее 50-летие совершила качественный скачок. Продолжительность жизни во многих странах мира стала существенно выше, чем в начале и середине XX в. По данным ООН, в 1950 г. ожидаемая продолжительность жизни при рождении для населения мира в целом составляла 45,7 года, а к 2019 г. возросла до 72,6 года. За период с 1990 г. продолжительность жизни увеличилась на 8,4 года. Пропаганда здорового образа жизни, более комфортные условия существования, обеспечение щадящих условий работы и улучшение медицинской помощи привели к значимому увеличению продолжительности жизни и в нашей стране. Если говорить о дальнейших перспективах и прогнозах, то, по данным Росстата, средняя продолжительность жизни мужчин в РФ в 2030 г. будет составлять 73,3, а женщин 79,15 года [20]. Сегодня достоверно известно, что ГМП значительно нарушает качество жизни пациентов, а ургентность также является причиной травм у мужчин и женщин пожилого возраста, зачастую вызывая смертельные осложнения. Например, падения на фоне ноктурии, ургентных позывов к мочеиспусканию могут приводить к серьезным последствиям и повышенному уровню смертности среди пожилых людей. Смертность, связанная с падениями, увеличивается с возрастом, составляя от 50 на 100 тыс. человек в возрасте от 65 лет, достигая значения 150 на 100 тыс. человек в 75 лет и 5252 на 100 тыс. человек в возрасте 85 лет. В свою очередь непреднамеренные повреждения являются пятой причиной смерти у людей пожилого возраста после заболеваний сердечно-сосудистой системы, рака, инсульта и болезней легких. При этом падения являются причиной 2/3 этих смертельных травм [21]. Алгоритм лечения ГМП у лиц пожилого возраста принципиально не отличается от общепринятых правил, но имеет ряд особенностей. В частности, необходимо учитывать когнитивную функцию пациентов, наличие сопутствующих заболеваний и их лечение, полипрагмазию, а также побочные эффекты назначенных вариантов лечения и т.д.
Лечение ГМП включает четырехступенчатый алгоритм, состоящий из следующих мероприятий: поведенческая терапия и физиотерапия, медикаментозная терапия, внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А (БТ-А), а также тибиальная и сакральная нейромодуляции.
Анализ литературы показывает, что к поведенческой терапии относят мочеиспускание по времени, тренировку мочевого пузыря и тренировку мышц тазового дна. В свою очередь физиотерапия включает различные виды электростимуляции, акупунктуру и стимуляцию тибиального нерва. Поведенческая терапия и физиотерапия являются первым важным составляющим подхода к лечению больных ГМП и практически всегда используются совместно с другими методами лечения. В то же время ее эффективность в качестве монотерапии неоднозначна [22–25].
Метод мочеиспусканий по времени был предложен J. Ostaszkiewicz и соавт. в 2004 г. для пожилых пациентов с когнитивными нарушениями или без них и различными видами НМ, находившихся в домах престарелых, домах сестринского ухода или в больницах. Сиделки приводили пациентов в туалет по расписанию – обычно каждые 2 ч. Результаты применения данного метода оказались неоднозначными и противоречивыми. Также в литературе нет четких данных о применении этого метода в контексте лечения именно пациентов с ГМП. Большинство авторов считают, что данный вариант лечения можно предлагать пациентам с когнитивными нарушениями, которым требуется помощь в совершении гигиенических мероприятий [26].
Тренировка мочевого пузыря подразумевает постепенное увеличение интервалов между мочеиспусканиями. Это предполагает увеличение емкости мочевого пузыря и повышение уверенности пациентов в отношении контроля своего мочеиспускания. Было проведено три исследования о влиянии тренировки мочевого пузыря у пациентов с ургентным НМ («мокрый» ГМП). Оказалось, что тренировка мочевого пузыря эффективнее, чем отсутствие лечения [27–29]. Однако добавление тренировок мочевого пузыря к терапии холинолитиками не показало улучшения показателей в лечении ургентного НМ по сравнению с монотерапией последними [30].
Считается, что интенсивные и регулярные тренировки мышц тазового дна с течением времени приводят к увеличению силы их сокращений, выносливости и могут подавлять непроизвольные сокращения детрузора [31]. Однако анализ литературы показал отсутствие убедительных данных в отношении данного вида лечения ГМП.
В большинстве крупных рандомизированных исследований данный метод изучался при разных видах НМ, а именно стрессовом, ургентном и смешанном. Пять из 11 рандомизированных исследований, включивших женщин с ГМП, показали эффективность тренировок мышц тазового дна по сравнению с отсутствием лечения, изменением образа жизни, обычным уходом, в то время как другие 6 не сообщили о существенной разнице [32].
Таким образом, анализ литературы показывает, что тренировку мочевого пузыря следует однозначно рекомендовать для лечения ГМП, тогда как метод мочеиспускания по времени подходит только для больных с когнитивными нарушениями, которым требуется помощь сторонних людей. В отношении тренировки мышц тазового дна данные противоречивые. Также следует отметить, что в литературе отсутствуют крупные исследования о применении и эффективности данного лечения у пожилых.
В случае неэффективности поведенческой терапии и физиотерапии прибегают к медикаментозной терапии – антихолинергическим препаратам или агонистам β3-адренорецепторов [33]. Основными препаратами для лечения симптомов ГМП являются М-холиноблокаторы, которые подразделяют на третичные и четвертичные амины. Однако в связи с выраженными побочными эффектами (сухость во рту, запоры, тошнота и др.), которые особенно актуальны у пожилых, прием данной группы лекарственных веществ зачастую не представляется возможным. Следует принимать во внимание, что большинство пожилых пациентов имеют множество сопутствующих заболеваний. Это требует зачастую назначения нескольких медикаментозных средств, некоторые из которых могут иметь антихолинергические эффекты разной степени выраженности. Поэтому при назначении антихолинергических препаратов следует учитывать возможное их кумулятивное взаимодействие с другими лекарственными средствами, усиление антихолинергического эффекта и значительного влияния на когнитивную функцию [29]. Вышеизложенное находит свое подтверждение в двух крупных когортных исследованиях. Так, у пациентов с ГМП, получавших антихолинергические препараты, выявлено нарушение когнитивной функции, изменение метаболизма в ЦНС и обнаружена связь с атрофией головного мозга [34].
В исследование S.L. Risacher и соавт. были включены 402 пациента с болезнью Альцгеймера. У 301 больного не было выраженных нарушений памяти, у 101 имело место значительное нарушение памяти. По результатам исследования оказалось, что пожилые люди с исходно нормальной когнитивной функцией, принимавшие антихолинергиеские препараты, демонстрировали ухудшение когнитивных способностей. Также в исследовании у пациентов с ухудшением когнитивных функций было отмечено снижение метаболизма глюкозы в головном мозге, усиление атрофии головного мозга по сравнению с теми, кто не принимал этих препаратов. Эти выводы подчеркивают важность оценки когнитивной функции у пожилых пациентов перед назначением холинолитиков для лечения ГМП [35].
Считается, что четвертичные амины с гидрофильными свойствами молекулы (троспия хлорид) не проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако в литературе не представлено данных по сравнительной эффективности и профилю побочных эффектов троспия хлорида в различных возрастных группах. В двух публикациях показано, что троспия хлорид не влияет на когнитивную функцию при болезни Альцгеймера [34, 35]. Следует согласиться с мнением, что к настоящему времени плохо изучено отдаленное влияние антихолинергических препаратов, одобренных для лечения ГМП, в группе пожилых пациентов [38–40].
В отличие от М-холиноблокаторов агонисты β3-адренорецепторов демонстрируют высокий профиль эффективности и безопасности в результате проведенных широкомасштабных плацебо-контролируемых клинических исследований. Установлено, что агонисты β3-адренорецепторов обладают лучшей переносимостью и более высокой приверженностью среди пациентов, чем препараты группы М-холиноблокаторов [41]. При анализе результатов трех рандомизированных клинических исследований показана эффективность и безопасность мирабегрона у пожилых пациентов [42–44].
В исследовании PILLAR мирабегрон показал хорошую эффективность и переносимость у пациентов в возрасте старше 75 лет [44]. С этими данными согласуются и результаты других исследований [45, 46].
Важное значение имеет работа японских докторов.
В исследование были включены 43 пациента, которым назначали 50 мг мирабегрона в сутки. Средний возраст составил 84 года и колебался от 80 до 96 лет. Все больные имели хронические сопутствовавшие заболевания, по поводу которых принимали лекарственные препараты различных фармакологических групп. Через 12 нед. лечения имело место статистически достоверное улучшение симптомов ГМП и отсутствие каких-либо значимых побочных эффектов. Примечательно, что, несмотря на возраст пациентов, коморбидность и полипрагмазию. не было выявлено каких-либо негативных влияний на когнитивную функцию по результатам краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE).
Таким образом, по данным литературы. мирабегрон с успехом может быть использован для лечения ГМП у геронтологических больных, не опасаясь нарушений когнитивной функции и других значимых побочных эффектов [47].
При отсутствии положительного результата применения поведенческой и физической терапии, а также медикаментозного лечения используют термин «рефрактерный ГМП». При таких видах ГМП применяют внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А (БТ-А) и нейромодуляцию (тибиальную и сакральную).
Внутридетрузорные инъекции БТ-А выполняют под местной анестезией или внутривенной седацией. Во время цистоскопии при помощи эндоскопической иглы производят 20 инъекций в боковые и заднюю стенки детрузора (5 ЕД в 0,5 мл). Эффект сохраняется до 6–9 мес. Препарат эффективен и при неоднократных введениях. По данным исследований, наиболее важные нежелательные явления при введении 100 ЕД ботулотоксина включают инфекцию мочевыводящих путей и увеличение объема остаточной мочи, что может потребовать периодической аутокатетеризации [48, 49]. Ограниченное число исследований указывает на одинаковую эффективность внутридетрузорных инъекций БТ-А вне зависимости от возраста и пола больных [50, 51]. Также обсуждается вопрос о частоте встречаемости побочных эффектов в старшей возрастной группе. Так, по данным литературы, объем остаточной мочи более 150 или 200 мл после внутридетрузорных инъекций БТ-А наблюдали у 6–61% больных в возрасте старше 65 лет [52–56].
С. Liao и Н. Kuo считают, что помимо возраста синдром старческой астении является фактором риска хронической задержки мочи [57]. Yin-Chien Ou и соавт. оценивали результаты внутридетрузорных инъекций 100 ЕД БТ-А у 65 больных рефрактерным ГМП в возрасте старше 75 лет. У 84,6% больных отмечено сохранение положительного результата на протяжении 6 мес. после лечения и 60,0% больных избавились от ургентного НМ. Не было выявлено статистической разницы в отношении частоты встречаемости побочных эффектов в группах больных моложе и старше 75 лет. У больных старшей возрастной группы объем остаточной мочи более 200 мл отмечен у 27,7% и задержка мочи у 12,3%. К сожалению, в представленном исследовании отсутствуют данные гериатрической оценки, что не позволяет определять влияние старческой астении на результаты лечения и побочные эффекты [57].
Для лечения ГМП рекомендуют тибиальную и сакральную электрическую стимуляцию (нейромодуляцию). Электроcтимуляция тибиального нерва в лечении симптомов ГМП впервые была предложена E. J. McGuire и соавт. в 1983 г. [58]. В последующем с успехом этот метод лечения применяли P. L. Chang и соавт. [59]. Однако распространение он получил после того, как в экспериментах M. L. Stoller доказал, что электростимуляция тибиального нерва ингибирует непроизвольные сокращения детрузора [60].
Электростимуляция большеберцового нерва основана на генерации электрических импульсов, передающихся в крестцовый центр мочеиспускания через S2–S4 нервы крестцового сплетения. Стимуляция может проводиться чрескожно тонкой иглой размером 34 G или при помощи накожного электрода. Курс лечения обычно включает 12 еженедельных процедур в течение 30 мин. В систематическом обзоре показано уменьшение частоты мочеиспусканий, ноктурии, ургентности, числа эпизодов НМ, улучшение цистометрической емкости. Основным осложнением является боль в области пункции, которая наблюдается в редких случаях. При этом отсутствуют данные о полном устранении ургентного недержания мочи после тибиальной электростимуляции [61]. Чрескожная тибиальная электростимуляция одобрена для лечения ГМП у женщин [62].
В литературе мало исследований в отношении эффективности и безопасности данного метода лечения у пациентов пожилого возраста. В мета-анализе М. Wang и соавт. приходят к заключению, что частота положительного эффекта у пациентов в возрасте старше 50 лет составила 68% [63].
Обращает на себя внимание исследование, проведенное С. Palmer и соавт., в котором изучали чрескожную тибиальную электростимуляцию у 52 пожилых пациентов (23 мужчины и 29 женщин) в возрасте старше 65 лет в период с 2011 по 2017 г. Положительные результаты были отмечены в 70% случаев наблюдений. Авторы обращают внимание на тот факт, что положительный результат имел место у всех больных, которые не имели значимых результатов после предварительных внутридетрузорных инъекций БТ-А [64].
Сакральная нервная электростимуляция (СНС) заключается в имплантации квадрополярного электрода к 3-му сакральному нерву для проведения тестовой стимуляции органов малого таза с помощью внешнего генератора. Стимуляция 3-го сакрального нерва слабым электрическим током высокой частоты вызывает выделение медиаторов в преганглионарных нейронах, что подавляет афферентную импульсацию в понтинный центр мочеиспускания. Пациентам с положительным ответом на тестовую электростимуляцию выполняют имплантацию постоянного электростимулятора. По результатам международных исследований 30–50% больных, которым была произведена имплантация системы временной сакральной электростимуляции, имеют положительный эффект в виде уменьшения числа мочеиспусканий, ургентности, а также восстановления нормального ритма мочеиспускания. Традиционно были сомнения в отношении возможности использования СНС у пожилых [65, 66]. Однако в последнее время получены данные, свидетельствующие о хороших результатах указанного метода в гериатрической популяции больных. В одном из исследований оценивают ретроспективно СНС у 80-летних больных с рефрактерным ГМП. Авторы не выявили разницы в частоте положительных результатов и возможных осложнений в группе больных старше и моложе 80 лет [67]. Такой точки зрения придерживаются и другие исследователи [68–71]. К сожалению, в представленных статьях не анализируется влияние старческой астении на эффективность СНС.
Таким образом, анализ литературы показывает, что ГМП и ургентное НМ являются широко распространенными состояниями с явной тенденцией к увеличению частоты встречаемости в пожилом возрасте. При этом эпидемиологические исследования свидетельствуют о росте популяции больных ГМП пожилого и старческого возраста из-за увеличения средней продолжительности жизни на планете. Общеизвестный алгоритм последовательных методов лечения ургентного мочеиспускания у пожилых мужчин и женщин с ГМП требует уточнений. Нередко такие методы лечения, как поведенческая терапия и тренировка мышц тазового дна, а также медикаментозная терапия холинолитиками, не могут быть использованы у пожилых больных ввиду их недостаточной эффективности или возможных серьезных побочных эффектов по причине возрастных изменений, наличия интеркуррентных заболеваний и сопутствующей терапии. Также не до конца изучены эффективность и безопасность внутридетрузорных инъекций БТ-А и электростимуляции в лечении рефрактерных к медикаментозной терапии форм ГМП у пожилых больных. Кроме этого остаются совершенно не изученными подходы к лечению ГМП у пожилых больных с преастенией и астенией.
