Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – часто встречающееся патологическое состояние [1, 2]. Так, например, в США это заболевание диагностировано у 34 млн взрослых [3]. Считается, что 30% женщин и 20% мужчин в течение жизни испытывали симптомы ГАМП [4], основные из которых – это ургентный позыв, учащенное мочеиспускание, ноктурия, недержание мочи. С возрастом закономерно возрастает частота ургентного недержания мочи, достигая у женщин старше 65 лет 19%, у мужчин того же возраста – 9% [5]. У 16,9% обратившихся к урологу женщин с жалобами на нарушение мочеиспускания диагностируют ГАМП, причем с возрастом их доля возрастает. В 56,2% случаев пациенты обращаются к врачу по поводу ГАМП в холодный сезон, в то время как в жаркое время года доля таких обращений составляет 42,1%. Такая же сезонная диспропорция характерна для частоты мочеиспускания и эпизодов недержания мочи [6]. В целом проблема недооценена и считается «молчащей» или «замалчиваемой» [7].
Некоторые аспекты патогенеза и патофизиологии ГАМП
Уротелий – это не просто барьер, а чувствительная структура, реагирующая на тепловые, механические и химические раздражители. Слизистая оболочка мочевого пузыря может усиливать функцию детрузора за счет либо высвобождения различных нейротрансмиттеров (сигнальных молекул), либо собственной спонтанной электрической активности. Уротелиальные клетки служат мишенью для нейромедиаторов, для сигналов от клеток других типов и могут быть активированы аутокринными или паракринными механизмами. Сигнальные каскады между нервами мочевого пузыря, уротелиальными клетками, гладкомышечными клетками, интерстициальными клетками и кровеносными сосудами опосредуются норадреналином и адреналином (через β3-адренорецепторы), ацетилхолином (через мускариновые рецепторы), Ca2+, АТФ, простагландином и оксидом азота [8].
Патофизиологический механизм формирования ГАМП и физиологический механизм сокращений детрузора до конца не изучены, но полагают, что м3-холинорецепторы обеспечивают сокращение гладкой мускулатуры посредством механизма, зависящего от поступления внеклеточного кальция через каналы L-типа и активации ро-киназы. м2-Рецепторы, которые преобладают в количественном отношении, по-видимому, способствуют сокращению, опосредованному м3-холинорецепторами. Кроме того, м2-холинорецепторы могут обеспечивать сокращение мочевого пузыря косвенно – путем изменения цАМФ-зависимой релаксации, опосредованной β-адренорецепторами, хотя физиологическая роль β-адренорецепторов в релаксации детрузора спорна. Новые данные свидетельствуют о том, что мускариновые рецепторы в уротелии/субуротелии могут модулировать высвобождение определенных факторов, которые в свою очередь могут влиять на функцию мочевого пузыря на эфферентной или афферентной оси [9].
Недавно установлено, что афферентная сенсорная информация из мочевого пузыря служит ключевым фактором развития синдрома гиперактивного мочевого пузыря, поэтому внимание было сосредоточено на сенсорной роли уротелия в этом состоянии. При этом проявился интерес к сигнальным молекулам, работающим через рецептор TRPV4. Его селективная активация способствует кальций-зависимому высвобождению АТФ и сокращению мышц мочевого пузыря [10].
Треугольник мочевого пузыря имеет общее происхождение с влагалищем и представляет собой эндокринно-рецепторный орган, поэтому женщины в менопаузе более предрасположены к заболеваниям мочевого пузыря, как инфекционным, так и дисфункциональным [11]. Частота стрессового, ургентного и смешанного недержания у женщин также увеличивается с возрастом [8].
Интерстициальный цистит, или синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП), характеризуется болью в области мочевого пузыря, усиливающейся при его наполнении, учащенным мочеиспусканием с возможными ургентными позывами [12]. Этиопатогенез обоих заболеваний, и ГАМП, и ИЦ/СБМП, до конца не понятен. В 1993 г. Van de Merwe предположил патогенетическую связь между ГАМП и ИЦ/СБМП. Вероятно, аутоантитела связываются с мускариновыми рецепторами, что ведет к дисфункции слизистой мочевого пузыря [12].
В связи с тем что мы еще далеки от полного понимания патогенеза и патофизиологии ГАМП, лечение этого заболевания скорее симптоматическое, чем патогенетическое [13].
Влияние гиперактивности мочевого пузыря на сексуальную функцию женщины
ГАМП негативно влияет на сексуальную функцию женщины, но не все пациентки придают этому аспекту значение, во всяком случае в самостоятельно озвученных жалобах. Вместе с тем при целенаправленном опросе выясняется, что гиперактивность ведет к существенному ухудшению половой жизни пациентки вплоть до полного отказа от нее. ГАМП оказывает угнетающее влияние на психику женщины, она опасается конфуза в постели в виде недержания мочи или не вовремя возникшего ургентного позыва, что побуждает ее избегать сексуальной жизни [14–17].
Показано, что м-холинолитики – это вазоактивное лекарственно средство, при длительном назначении должны быть дополнены αl-адреноблокаторами для восстановления функционального состояния нижних мочевыводящих путей и коррекции расстройств мочеиспускания у женщин. Обоснованно совместное применение м-холинолитика (троспия хлорид) и αl-адреноблокатора (доксазозин) как вегетотропных препаратов, регулирующих функцию надсегментарных отделов вегетативной нервной системы и кровообращения органов малого таза, которое приводило к улучшению сексуальной функции пациенток [18–20].
Стандартные подходы к терапии больных ГАМП
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, на ранних стадиях заболевания терапию следует начинать с изменения поведения и лечебной физкультуры, направленной на укрепление мышц тазового дна. Если этого оказывается недостаточно, показаны антихолинергические препараты или агонисты β3-адренорецепторов, допускается комбинация этих препаратов [21]. Внутрипузырные инъекции ботулотоксина, нейростимуляция и их комбинация также доказали свою эффективность [22, 23], но в силу их инвазивности используются в качестве последней линии [14]. При этом высказываются сомнения в целесообразности применения инвазивных методик в отношении больных ГАМП и сахарным диабетом 2 типа в связи с более высоким риском осложнений [24]. Устройство для дыхательных упражнений (медленное дыхание) позволяет уменьшать степень стресса, закономерно сопровождающего ГАМП, но не обеспечивает купирования его симптомов [25]. Обнадеживающие результаты получены при использовании электроакупунктуры в лечении больных рефрактерным ГАМП [26]. Тем не менее, несмотря на все достижения фармакопеи и немедикаментозных методов воздействия, направленных на нормализацию функции мочевого пузыря, идеальное лечение для больных ГАМП до сих пор не разработано [27].
Особенности лечения ГАМП у коморбидных пациентов
Особенностью современной популяции является высокая коморбидность. Установлено, что сахарный диабет 2 типа служит фактором риска прогрессирования ГАМП [28]. Независимым фактором риска развития ГАМП является ожирение [29]. Спровоцировать появление симптомов ГАМП могут некоторые лекарственные препараты. Наибольшим риском обладают нестероидные противовоспалительные средства и половые гормоны (89%), наименьшим – кардиотропные препараты [30]. Больным ГАМП в депрессивном состоянии назначали солифенацин с мирабегроном с незначительным эффектом; однако включение в терапевтический комплекс антидепрессанта дулоксетин существенно улучшило результаты лечения [31].
Антимускариновые препараты, одобренные для лечения ГАМП
Антагонисты мускариновых рецепторов (антимускариновые препараты) служат краеугольным камнем в фармакологическом лечении больных ГАМП, уменьшая частоту позывов, снижая их императивность и частоту эпизодов недержания мочи. Эти препараты блокируют в первую очередь постсинаптические мускариновые рецепторы (м2/м3) в детрузоре. Недавно список основных антимускариновых препаратов, одобренных для лечения ГАМП (оксибутинин, толтеродин, дарифенацин, солифенацин и троспия хлорид), дополнил фезотеродин – конкурентный блокатор м2- и м3-холинорецепторов [9, 32]. Фармакокинетико-фармакодинамический анализ показал, что клиническая эффективность дарифенацина и солифенацина определяется главным образом селективным блоком М3-холинорецепторов, тогда как панселективные молекулы (например, троспия хлорид) воздействуют на несколько рецепторов, включая типы М2 и М3 [9]. Появление новых антимускариновых препаратов не означает необходимости отказа от старых, проверенных временем лекарственных средств [9, 33].
Эффективность комбинированной терапии
Следует помнить о возможности сочетания недержания мочи при напряжении и недержания мочи вследствие ГАМП. В этом случае проведение слинговых операций будет недостаточно эффективным. Вместе с тем дополнительное назначение в послеоперационном периоде антимускариновых препаратов позволило снизить частоту ургентных позывов на 96,2%, число эпизодов недержания мочи на 56,7% [34]. Сравнение результатов применения эрбиевого лазера интравагинально, агониста β3-адренорецепторов и антихолинергических препаратов у больных ГАМП не выявило статистически значимых различий в эффективности, хотя переносимость терапии существенно различалась [35]. Мужчины с нарушением мочеиспускания вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), демонстрирующие недостаточный эффект от α-адреноблокаторов, показали улучшение по шкале IPSS на фоне дополнительного приема мирабегрона [36].
Оценка эффективности комбинированной терапии пациентов с ДГПЖ и ГАМП показала, что дополнительное назначение комбинации троспия хлорида и солифенацина в стандартных дозах – эффективный и безопасный метод лечения тяжелых симптомов ГАМП у пациентов старше 50 лет, для которых тамсулозин был недостаточно эффективен [37].
Применение агонистов β3-адренорецепторов
Большие надежды возлагали на недавно вошедшие в клиническую практику агонисты β3-адренорецепторов – мирабегрон и вибегрон [38], хотя в работе [39] не выявлено статистически значимых различий в эффективности антимускариновых препаратов и агонистов β3-адренорецепторов для пациентов с ГАМП [39]. Несмотря на то что в исследовании эффективности агониста β3-адренорецепторов мирабегрона у пациентов старше 65 лет частота побочных эффектов не превышала таковую у лиц младшего возраста [40, 41] и эффективность препарата в отношении симптомов ГАМП несомненна, исследований по его безопасности для пожилых и коморбидных пациентов пока немного [42].
Осложнения терапии холинэргическими препаратами
Анализ историй болезни 103 250 больных ГАМП (средний возраст – 58,7 года) показал, что 91,7% из них не получали удовлетворения от лечения холинэргическими препаратами как в силу недостаточной эффективности, так и из-за выраженных побочных реакций и отказались от дальнейшей терапии. Однако по прошествии нескольких месяцев, соотнеся симптомы заболевания и тяжесть побочных эффектов, 34,6% пациентов вернулись к терапии [4].
Переносимость холинэргических препаратов в первую очередь определяется способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывать нейротоксический эффект [43]. По степени проникновения (от наибольшей к наименьшей) через ГЭБ антихолинэргические препараты формируют следующий ряд: оксибутинин–толтеродин–солифенацин–дарифенацин–фезотеродин–троспия хлорид [44]. Только троспия хлорид не определялся в спинномозговой жидкости даже в следовых концентрациях [45]. Нейротоксичность может выражаться в сонливости, галлюцинациях, серьезных когнитивных нарушениях, спутанности сознания вплоть до комы, провоцировать прогрессировнию деменции [43, 44, 46]. Побочные эффекты варьируются от головной боли до психоза и зависят от исходного состояния периферической и центральной нервной системы [47]. С возрастом частота ГАМП, как и частота когнитивных нарушений, которые усугубляются при приеме многих лекарственных средств, возрастают [45]. Есть доказательства развития деменции вследствие приема антихолинэргических препаратов [48]; негативное влияние на ЦНС связывают с увеличением риска смерти у больных ГАМП. Для минимизации риска развития подобных осложнений или при непереносимости других антимускариновых препаратов рекомендуют назначать троспия хлорид или в качестве альтернативного препарата мирабегрон [48–50].
Особенности фармакокинетики холинэргических препаратов
Полипрагмазия увеличивает частоту и тяжесть побочных эффектов из-за конкурентного метаболизма лекарственных средств в печени с участием цитохрома Р-450 [51]. α-адреноблокаторы и антихолинэргические препараты сопоставимы по механизму действия и оказываемому эффекту, основное различие заключается в спектре и тяжести побочных реакций [21, 51]. Данное положение особенно важно для пациентов с ДГПЖ и ГАМП – хроническими заболеваниями, требующими длительной медикаментозной терапии. В международных руководствах (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) рекомендовано назначать троспия хлорид больным ГАМП, особенно при наличии когнитивных нарушений или при приеме препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 [21]. Биотрансформация с участием цитохрома Р-450 – важный этап метаболизма многих лекарств, включая оксибутинин, толтеродин, дарифенацин и солифенацин. Однако у троспия хлорида метаболизм проходит иным путем: он выводится с мочой практически в неизменном виде [46].
Эффективность троспия хлорида
Показана высокая эффективность и безопасность ежедневного приема 60 мг троспия хлорида замедленного высвобождения в течение 12 нед. (срок наблюдения) для пациентов старше 75 лет [52]. Аналогичные результаты получили и другие авторы [3, 53]. В ходе двойного слепого исследования 944 пациента в течение 36 нед. принимали по 60 мг троспия хлорида замедленного высвобождения с хорошим эффектом и минимальными побочными эффектами [54]. Изучено влияние троспия хлорида на когнитивную функцию пациенток с ГАМП в постменопаузальном периоде. В течение 1-й недели терапии наблюдали статистически незначимые отклонения, затем все показатели вернулись к исходным значениям, как и в группе плацебо [55, 56]. Сравнение результатов и комплаенса приема 20 мг троспия хлорида дважды в день и 60 мг препарата с замедленным высвобождением с однократным приемом показало при равной эффективности преимущество в плане удобства приема троспия хлорида 1 раз в сутки [57].
Назначение 60 мг троспия хлорида за час до операции в случае установки постоянного катетера достоверно уменьшает риск развития дизурии в послеоперационном периоде [58].
Стандартная химиотерапия больных туберкулезом мочевого пузыря вследствие избыточного фиброзирования при заживлении туберкулезного воспаления не эффективна для 55,6% больных, у 14,8% больных формируется микроцистис. Модифицированная этиопатогенетическая терапия с применением троспия хлорида позволяет предотвращать сморщивание мочевого пузыря и повышает эффективность лечения до 82,8% [59, 60]. Троспия хлорид — единственный м-холинолитик, который может быть назначен больным туберкулезом мочевого пузыря, поскольку он не оказывает побочного действия на ЦНС, не вступает в метаболические взаимодействия с другими лекарственными средствами, не усугубляет нейротоксичность противотуберкулезных препаратов. Эти достоинства делают троспия хлорид предпочтительным для больных туберкулезом.
Гиперактивный мочевой пузырь – часто встречающее патологическое состояние. Существующие лекарственные препараты высокоэффективны, но их прием ассоциирован с развитием нежелательных побочных реакций. В лечении ГАМП допустимо использовать сочетание как различных м-холинолитиков, так и М-холинолитиков с α-адерноблокаторами и агонистами β3-адренорецепторов. Пациентам старшего возраста, особенно с когнитивными нарушениями и деменцией, а также пациентам, получающим по поводу сопутствующих заболеваний препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р-450, больным туберкулезом мочевого пузыря следует предпочесть троспия хлорид (например, Спазмекс®).
Среди всех антимускариновых препаратов, применяемых в лечении больных ГАМП, выделяется троспия хлорид, обладающий рядом уникальных химических и фармакокинетических свойств [49]:
- является положительно заряженным соединением четвертичного аммония, что не позволяет ему проникать через ГЭБ;
- выводится в неизменном виде с мочой в качестве активного исходного соединения, обеспечивая дополнительно местную активность для достижения быстрого и пролонгированного эффекта;
- не метаболизируется системой цитохрома Р-450, что существенно снижает возможность лекарственного взаимодействия.
