В структуре всей патологии у детей заболевания почек занимают лидирующие позиции и встречаются в популяции с частотой от 5,4 до 32,5% [1]. Ежегодно растет число пациентов с врожденными пороками развития мочевыводящих путей (МВП) [2, 3]. Врожденные аномалии почек и МВП (Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT)) более чем в 46% случаев служат причиной формирования и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) вплоть до терминальной стадии [4]. Среди всех видов уропатий у детей наиболее чаще встречается пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) [5, 6], а ассоциированная с ним инфекция МВП наблюдается более чем в половине случаев [7].
ПМР − не только наиболее частая урологическая патология у детей, но и самый распространенный и противоречивый объект современных исследований. Так, до настоящего времени нет основных стратегий по ведению пациентов с этой патологией [8]. Не утихают споры относительно не только объема и сроков проводимого лечения рефлюкса, но и диагностики, мониторинга, коррекции и профилактики его осложнений [9]. Наиболее частым и грозным осложнением рефлюкса считается рефлюксная нефропатия (РН), занимающая первое место среди причин развития ХБП уже в детском возрасте [5]. При этом частота формирования терминальной стадии ХБП на фоне РН достигает 17% среди детского и 10% среди взрослого населения [10].
Установлено, что CAKUT, в частности РН, клапаны задней уретры и гипоплазия/дисплазия почек в первую очередь формируют показания к трансплантации почек в возрасте до 30 лет [11]. Причем каждая составляющая этого комплекса так или иначе связана с рефлюксом, являясь его причиной или следствием. В литературе крайне мало информации о результатах трансплантации у данной категории больных как о заключительном этапе лечения хронической почечной недостаточности. Однако сравнительно недавно в ходе анализа результатов трансплантации группой зарубежных исследователей установлено, что 20-летняя функциональная состоятельность трансплантанта сохранялась лишь в половине случаев [11]. Это еще раз подчеркивает необходимость понимания пусковых механизмов формирования и прогрессирования почечного повреждения у пациентов с ПМР.
Цель обзора – oбработка и систематизация накопленного материала относительно факторов риска, механизмов формирования и прогрессирования почечного повреждения у детей на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса.
Факторы риска формирования РН
Независимые факторы риска
К данной группе факторов риска отнесены те, которые имеются исходно и предопределяют течение РН независимо от начала и метода лечения ПМР.
Так, на протяжении многих лет в литературе ведутся дискуссии о роли двух ведущих факторов формирования РН: непосредственно ретроградного заброса мочи из мочевого пузыря в полостную систему почки и инфекционного агента. Сравнительно недавно исследователи подтвердили, что рефлюкс – далеко не единственный и не обязательный фактор развития почечных рубцов [12]. Первостепенную роль в этом процессе имеет острое воспаление в МВП, которое может протекать и без ПМР [12]. Кроме того, был установлен тот факт, что РН может формироваться даже после одного эпизода острого воспаления [13]. Однако в данной ситуации все-таки необходимо помнить о интермиттирующем рефлюксе, сложности в диагностике которого сохраняются и в настоящее время. И напротив, имеются работы, доказывающие первостепенное значение рентгенологически доказанного рефлюкса в формировании почечного рубцевания [14]. В подтверждение данного положения рядом работ доказано, что в отсутствие рефлюкса острое воспаление в МВП, как правило, не приводит к рубцеванию [15]. Кроме того, в литературе неоднократно показана четкая взаимосвязь степени рефлюкса и частоты формирования РН [16]. Установлено: чем выше степень рефлюкса, тем больше количество почечных рубцов [16].
Несмотря на столь противоречивые данные многократных исследований, не вызывает сомнений роль и нарушенной уродинамики, а также инфекционного агента в формировании РН. Это положение подтверждается и тем, что в литературе РН подразделяют на две формы: врожденную и приобретенную [8]. Существует теория, согласно которой врожденная РН проявляется в виде гипоплазии почки в результате внутриутробного стерильного рефлюкса, тогда как приобретенная – результат воспалительного процесса в МВП на фоне нарушенной уродинамики [17]. При этом вполне не исключен переход врожденной формы РН в приобретенную в постнатальном периоде.
Сравнительно недавно V. Murugapoopathy, C. McCusker, I. R. Gupta (2020) определены несколько иные факторы, предрасполагающие к формированию РН, а именно непосредственно пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дисфункции мочевого пузыря и кишечника, а также иммунные факторы [18]. Причем иммунным факторам как основным предикторам формирования и прогрессирования РН в последнее время уделяется все большее значение [18]. Так, группой российских исследователей проведена работа по определению значения анамнестических, клинико-параклинических, гемодинамических, уродинамических и иммунных (про- и противовоспалительные, просклеротические цитокины) факторов в развитии РН. Доказано, что на долю иммунных факторов в формировании РН приходится более 38%, при прогрессировании − более 42%. На долю уродинамических (рефлюкс) при этом – не выше 3,9% [19]. По всей вероятности, ПМР служит лишь запускающим повреждение почек механизмом. В дальнейшем определяющее значение приобретают иммунные факторы.
Особое внимание среди факторов риска формирования РН уделяется возрасту пациентов с рефлюксом. Неоднократно получены сведения о преимущественном развитии РН у детей старшего возраста, тогда как грудной возраст не может рассматриваться в качестве предиктора почечного повреждения [20]. Этому противоречат несколько другие данные. Так, доказано, что практически у половины (44%) детей в возрасте до 3 лет, госпитализированных по поводу острого воспаления в МВП на фоне ПМР IV–V степеней, уже через 6 мес. диагностированы почечные рубцы (по данным статической нефро-сцинтиграфии [СНСГ] с димеркаптосукциновой кислотой [DMSA − dimercaptosuccinic acid]) [21]. Эти результаты подтверждают и другие работы, показавшие, что дети в возрасте до 2 лет более подвержены формированию почечных рубцов. Доказательная база исследований основана на особенностях анатомического строения сосочкового аппарата почечных пирамид. Однако авторы указали, что от момента острого воспаления в МВП до образования почечного рубца проходило около 2 лет [22]. Такой «отсроченный эффект» и двухлетний период мнимого благополучия зачастую обусловливали неконтролируемое прогрессирование РН с исходом в ХБП. Помимо этого D. Pokrajac, I. Sefic-Pasic, А. Begic (2018) в своем исследовании показали, что наибольшая склонность к повреждению почечной паренхимы наблюдалась именно у новорожденных, преимущественно после первого эпизода острого воспаления в МВП [23].
Таким образом, независимые факторы риска, а именно пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дисфункции мочевого пузыря, инфекция МВП, возраст пациента на момент постановки диагноза несомненно играют определяющее значение в формировании РН. Однако характер течения РН и ее прогноз зачастую зависят от тактики ведения пациента в каждом конкретном случае.
Зависимые факторы риска
К данной группе факторов риска отнесены те, которые во многом определяются накопленным потенциалом знаний и опыта специалистов по диагностике, лечению и наблюдению пациентов с ПМР.
В ряде исследований помимо таких факторов риска формирования РН, как непосредственно ПМР, рецидивирующая инфекция МВП, ранний возраст, особое значение уделяется несвоевременному и неадекватному лечению рефлюкса и рецидивов инфекции МВП на его фоне [8]. Сравнительно недавно проведено крупное патоморфологическое исследование нефрэктомированных почек у пациентов с обструктивными уропатиями. B. L. Ademola, A. T. Atanda, S. A. Aji, A. Abdu (2020) установили, что основная причина, приводящая к нефрэктомии, − это неправильный и поздний подход к лечению врожденного порока. Авторы еще раз подчеркнули важность ранней диагностики врожденных уропатий и их осложнений, а также адекватное и своевременное восстановление нарушенной уродинамики [24].
В настоящее время существует два основных подхода к лечению рефлюкса: консервативный и хирургический (в том числе эндоскопический). Однако единого протокола по лечению пациентов с ПМР в настоящее время нет. Важно, что оценка результатов лечения рефлюкса должна не только проводиться на основании факта наличия/отсутствия нарушения уродинамики, но и учитывать функциональное состояние почек на всех этапах лечения, а также вероятность формирования и прогрессирования РН.
Немало работ посвящено сравнительной оценке результатов консервативной (антибиотикотерапия и антибиотикопрофилактика) и хирургического (открытое и эндоскопическое) подходов к лечению рефлюкса и снижению риска формирования почечных рубцов. Andrew J. Kirsch, Angela M. Arlen (2020) определили, что если конечной целью лечения рефлюкса является профилактика рецидива фебрильной инфекции МВП, то необходимо признать, что хирургическая коррекция в большинстве случаев − «золотой» стандарт лечения первичного рефлюкса [25]. Так, R. W. Thergaonkar, Р. Hari (2019), анализируя результаты нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследований, также показали, что хирургическое лечение рефлюкса не снижает риска формирования и прогрессирования РН, а только снижает вероятность рецидивов воспалительного процесса и показано при фебрильных формах рецидивирующей инфекции МВП [12, 26].
Поскольку РН чаще формируется у пациентов первого года жизни, Sara Fuentes, Andrés Gómez-Fraile, Isabel Carrillo-Arroyo et al. (2017) обосновали и доказали необходимость ликвидации рефлюкса эндоскопическим путем именно в этом возрасте. Однако с учетом вероятности самоликвидации рефлюкса у детей младшего возраста показания к хирургическому (эндоскопическому) лечению должны в каждом индивидуальном случае формироваться в зависимости от степени рефлюкса, наличия и тяжести повреждения почечной паренхимы, течения пиелонефрита [27]. Авторами других зарубежных работ также доказано, что вовремя устраненный врожденный порок МВП в 2 раза сокращает вероятность развития ХБП с исходом в хроническую почечную недостаточность. Причем вид хирургического вмешательства не имел значения, главное – своевременность [28]. Так, несмотря на то что хирургическое лечение рефлюкса независимо от его степени редко показано на первом году жизни [29], с 2000 г. в некоторых российских клиниках оно проводится уже в этом возрасте [30]. Данную точку зрения разделяют и многие зарубежные специалисты [28].
С другой стороны, в настоящее время существует мнение, согласно которому никакого преимущества хирургического лечения над консервативным нет [31]. Так, после проведенного лечения независимо от степени рефлюкса почечное рубцевание и снижение функции почек были диагностированы в 15 и 12% соответственно. Авторами сделано заключение: показанием к хирургическому лечению необходимо рассматривать не только рецидивирующее течение воспалительного процесса в МВП, но и высокую степень рефлюкса [31]. Так, командой зарубежных исследователей признаки РН исходно были установлены у 87% детей с 4–5-й степенями рефлюкса. При этом, несмотря на эффективное устранение рефлюкса, в динамике отмечалось ухудшение почечной функции за счет не только формирования новых рубцов, но и расширения области уже имеющихся [32]. Прогрессирование РН после полного восстановления уродинамики хирургическим путем объяснялось высокой частотой (до 21,8%) сохраняющихся послеоперационных атак фебрильной инфекции МВП. По всей видимости, восстановления анатомии МВП недостаточно для снижения риска формирования или прогрессирования РН [33].
Что касается консервативного метода лечения рефлюкса, то многими работами установлено, что антибактериальная профилактика (АБ-профилактика) необходима только для снижения риска формирования фебрильных форм инфекции МВП [34]. Однако, несмотря на это, эффективность АБ-профилактики в предупреждении рецидивов, а также длительность терапии все еще остаются предметом дискуссий, а риск устойчивости к антибиотикам остается серьезной проблемой [18, 35, 36]. Так, в последних работах среди всех факторов риска формирования РН особое значение уделяется именно длительности проведения АБ-профилактики. Т. Anraku, К. Obara, М. Tasaki, Y. Tomita (2019) доказали, что с целью предупреждения повторных эпизодов инфекции МВП ее длительность должна быть не менее 1 года [37].
Этому противоречат результаты ранее проведенных исследований. В 2016 г. проведено крупное исследование по оценке результатов лечения двух групп детей с ПМР, получавших на протяжении 2 лет АБ-профилактику (триметоприм-сульфаметоксазол) и плацебо соответственно.
В динамике установлено, что формирование новых рубцов в обеих группах наблюдалось фактически с одинаковой частотой (6 и 7%). Авторы заключили, что АБ-профилактика не снижает риска ни повторных рецидивов, ни почечного рубцевания. Однако была подчеркнута четкая связь между степенью рефлюкса и частотой почечного рубцевания, а также закономерность увеличения частоты появления новых рубцов с увеличением возраста ребенка [13]. Кроме того, группа других исследователей заявили, что надежа на предупреждение и уменьшение формирования почечных рубцов после назначения антибактериальных препаратов не оправдывается их побочными эффектами [38]. Установлено, что данный вид терапии не показан к предупреждению почечного рубцевания ни после бессимптомного, ни после рецидивирующего течения инфекции МВП [38]. Помимо этого сравнительно недавно проведенное исследование показало, что непрерывная АБ-профилактика не только не уменьшает прогрессирования почечного рубцевания, но и не объясняет причины формирования рубцов у пациентов без рецидивирующего течения воспаления [39]. Несмотря на массу работ, посвященных проблеме выбора лечебной тактики у данной категории больных, однозначного мнения относительно эффективности и преимуществ данного метода лечения нет.
На многие вопросы относительно АБ-профилактики попыталась ответить большая экспериментальная работа на мышах, суть которой заключалась в гистологическом исследовании почек после курса проведенной антибактериальной терапии. Подкожные инъекции цефтриаксона (курс 5 дней) проводили через 120 часов после внутрипузырного введения бактериального агента с последующим гистологическим исследованием почечной паренхимы через 1 и 5 мес. По результатам исследования установлено, что у большей части мышей, несмотря на успешно проведенную терапию, в почечной паренхиме регистрировались почечные рубцы и воспалительные инфильтраты. По всей видимости, латентное течение воспалительного процесса способствовало дальнейшему прогрессированию патологического процесса. Стоит отметить, что, несмотря на столь короткий промежуток наблюдения, у части мышей, получавших антибактериальную терапию, развилась ХБП. При этом у мышей, не получавших соответствующей терапии, наряду с массивными воспалительными инфильтратами в паренхиме визуализировались стойкие абсцедирующие зоны, частично замещенные грубыми рубцами. Данное исследование, по мнению авторов, должно стать платформой для дальнейшей разработки маркеров раннего повреждения почек, дополнительных методов лечения и профилактики осложнений воспалительного процесса в МВП [40].
В связи со столь неоднозначными данными относительно эффективности проводимой АБ-профилактики в литературе начали появляться работы по поиску и применению других препаратов с целью профилактики и лечения осложнений острого воспаления МВП. Так, в эксперименте на крысах доказано, что профилактическое назначение пробиотиков за 1 мес. до введения инфекционного агента в паренхиму почки и в течение 2 мес. после инъекции приводило к снижению интенсивности воспалительного процесса и уменьшению почечного рубцевания. А в некоторых случаях удалось достигнуть восстановления нормальной структуры почек. Однако эти работы требуют достоверной доказательной базы на клиническом этапе [41].
Таким образом, до настоящего времени нет исследований, предоставляющих убедительные доказательства эффективности непрерывной АБ-профилактики в предупреждении или уменьшении риска формирования РН [42]. Считается, что для получения достоверных данных необходимо исследование с участием не менее 8000 пациентов [42]. Тем не менее многие авторы полагают, что, несмотря на развитие резистентности, побочных эффектов химиотерапевтических средств и проблем с приемом у детей первого года жизни, АБ-профилактика до настоящего времени остается лучшей альтернативой другим методам лечения [27, 43].
Патоморфология РН
РН ранее называлась хроническим обструктивным пиелонефритом и рассматривалась как следствие рецидивирующей инфекции МВП на фоне ПМР [10]. В настоящее время с патоморфологической точки зрения РН − фокальный, или диффузный, склероз почечной паренхимы, который является закономерным исходом хронического воспалительного процесса в МВП у детей с ПМР. Затрагивая все структурные компоненты почечной паренхимы, диффузный склероз реализуется в виде ангио-, гломеруло- и тубулоинтерстициального склероза [44]. Установлено, что исходное повреждение тубулярного эпителия и эндотелия сосудов приводит к сложному каскаду последовательных молекулярно-клеточных событий, формирующих некий замкнутый круг, где каждое звено может рассматриваться как пусковым, так и поддерживающим механизмом прогрессирования РН. Так, поврежденные ТЭК служат основным источником провоспалительных и профиброгенных факторов, способствующих формированию моноцитарно-макрофагального инфильтрата. В свою очередь воспалительные инфильтраты становятся активным поставщиком различных цитокинов, часть из которых способствует трансдифференцировке эпителиальных и эндотелиальных клеток в миофибробласты. Последние – основные активные источники синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [45,46]. Сдавливая извне неповрежденные канальцы, ЭЦМ приводит к формированию атубулярных клубочков, гиперфильтрации оставшихся нефронов, гипоксии тканей, соответственно, к развитию и прогрессированию оксидативного стресса [46]. Неконтролируемое стабильное накопление ЭЦМ, прогрессирующая ишемия тканей в итоге приводят к формированию так называемого постоянного рубца с исключением возможности его деградации, что и обусловливает сложности в лечении и профилактике прогрессирования РН [47].
Рефлюксная нефропатия в настоящее время остается наиболее частой причиной формирования ХБП у детей. Согласно литературным данным, даже полное успешное восстановление уродинамики не снижает риска формирования и дальнейшего прогрессирования РН. Зачастую специалистам приходится иметь дело уже с так называемыми постоянными рубцами, что ухудшает прогноз заболевания и формирует показания к проведению ренопротективной терапии уже в детском возрасте. По всей видимости, именно своевременная диагностика начальных этапов формирования РН позволит выйти на новый уровень управления данной проблемой. Вторая часть этого обзора посвящена вопросам современных и перспективных методов диагностики РН у детей.
