Введение. В настоящее время к основным задачам лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) относятся устранение симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП), а также предотвращение прогрессирования заболевания и развития серьезных осложнений, требующих хирургического лечения [1, 2].
Около 25% мужчин старше 55 лет отмечают ослабление струи мочи. Среди пациентов старше 75 лет их количество достигает 50% [3–5]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, у мужчин в возрасте старше 50 лет вероятность оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ составляет 30% [6–8].
В большинстве клинических рекомендаций в качестве препаратов выбора лечения больных данной категории указаны α-адреноблокаторы (α-АБ) и ингибиторы 5-альфа-редуктазы (И-5-АР) [1, 2].
Назначение α-АБ приводит к расслаблению гладкомышечных элементов предстательной железы, как следствие – к снижению степени инфравезикальной обструкции [3–6]. Препараты данной группы, как правило, являются первой линией лекарственной терапии СНМП у мужчин благодаря быстрому началу действия, хорошей эффективности, а также высокому профилю безопасности [1, 2]. Тем не менее монотерапия α-АБ не позволяет исключать риска развития острой задержки мочи (ОЗМ) и необходимости хирургического лечения пациентов с ДГПЖ [9, 10].
Эффект И-5-АР основывается на снижении активности тканевых факторов роста и активации апоптоза, что способствует уменьшению размеров простаты и снижению выраженности механического компонента инфравезикальной обструкции [11, 12]. Однако из-за медленного начала действия препараты данной группы подходят только для длительного лечения, а их влияние на ПСА следует учитывать при скрининге рака простаты [6–7].
В ряде исследований доказано преимущество длительного комбинированного назначения α-АБ и И-5-АР [13–16].
В исследовании MTOPS риск прогрессирования ДГПЖ на фоне комбинированной терапии оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо, а вероятность оперативного вмешательства была ниже на 67% [13]. Согласно результатам исследования CombAT, общий риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития острой задержки мочи – на 68%, необходимость оперативного вмешательства – на 71% [14, 15].
Тем не менее, несмотря на явные преимущества комбинированной терапии, на начальных этапах лечения пациентам с ДГПЖ зачастую назначаются только α-АБ. В том числе это относится и к пациентам с высоким риском прогрессирования заболевания. В этих случаях И-5-АР либо не назначаются совсем, либо добавляются к терапии через несколько месяцев [17–19]. При этом недавно опубликованные результаты моделирования клинических испытаний ранней и отсроченной комбинированной медикаментозной терапии больных ДГПЖ и СНМП свидетельствуют об их различной эффективности [20, 21].
S. d’Agate et al. опубликовали результаты исследования, в ходе которого выполнено компьютерное моделирование с учетом исходных характеристик пациентов, принимавших участие в проведенных ранее клинических исследованиях III/IV фаз по оценке эффективности комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином [20, 21]. Цель исследования: оценка последствий отложенного начала комбинированной терапии пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП при ДГПЖ. Согласно результатам проведенного моделирования, у 77,4% пациентов, одновременно начавших комбинированную терапию, достигнуто клинически значимое улучшение (≥25 %) IPSS через 48 мес. относительно исходного уровня, в то время как у пациентов, перешедших на комбинированную терапию через ≥6 мес. после начала лечения, вероятность достижения клинически значимого улучшения была статистически значимо ниже.
Цель нашего исследования – изучение эффективности ранней и различных вариантов отсроченной комбинированной медикаментозной терапии больных ДГПЖ и СНМП с использованием α-АБ и И-5-АР.
Материалы и методы. В исследование были включены 90 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подписавших информированное согласие на участие. Возраст больных от 50 до 70 лет (средний возраст – 63,5±5,1 года).
За 3–5 дней до включения в исследование проводился скрининговый визит (визит 0), на котором пациентам назначались обследования, необходимые для оценки критериев включения и невключения. Они включали сбор жалоб и анамнеза, заполнение шкалы IPSS и оценки качества жизни QOL, назначение ведения дневника мочеиспусканий, пальцевое ректальное исследование (ПРИ), урофлоуметрию (УФМ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи, общеклинические анализы крови и мочи.
На визите 1 по результатам проведенных обследований оценивалось исходное состояние пациентов, наличие критериев включения и невключения в исследование, а также проводилось распределение пациентов на группы.
Критерии включения в исследование: пациенты с ДГПЖ, которым показано проведение медикаментозной терапии: суммарный балл IPSS более 9, объем предстательной железы (Vпж) более 40 см3, возраст старше 50 лет, ПСА от 1,5 до 4 нг/мл.
Критерии невключения: рак простаты или мочевого пузыря, конкременты мочевого пузыря или мочеточников, гематурия, оперативные вмешательства на органах малого таза, инфекции мочевыводящих путей, острый простатит, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, отягощенный аллергический анамнез, другие онкологические, а также тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет.
Методом случайной выборки пациенты распределены на три группы по 30 человек.
В группу 1 были включены мужчины с ДГПЖ, которым проводилась монотерапия препаратом группы альфа1-адреноблокаторов (тамсулозин 0,4 мг 1 р/д) в течение 6 мес., по истечении которых они были переведены на лечение комбинированным препаратом Дуодарт (тамсулозин 0,4 мг+дутастерид 0,5 мг 1 р/д).
Группе 2 проводилась монотерапия препаратом группы альфа1-адреноблокаторов (тамсулозин 0,4 мг 1 р/д) в течение 3 мес., после чего они также были переведены на лечение комбинированным препаратом Дуодарт 1 р/д.
Группе 3 пациентам с 1-го дня назначена медикаментозная терапия комбинированным препаратом Дуодарт 1 р/д.
Выбор комбинированной терапии препаратом Дуодарт обусловлен удобством его применения для пациента при переходе с монотерапии с целью избежать снижения комплаентности к назначенному лечению [9, 10].
Оценка эффективности лечения проведена через 3 мес. (визит 2), 6 (визит 3), 9 (визит 4) и 12 мес. (визит 5). Она включала заполнение дневника мочеиспусканий, шкалы IPSS, QOL, урофлоуметрию (Qmax), ТРУЗИ простаты с определением объема (Vсм3) простаты и остаточной мочи.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exel 11.0 из стандартного пакета MS Office-2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics, 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).
Результаты. Сравнительная характеристика результатов исследований, полученных в течение 12 мес., в трех группах представлена в таблице.
Как видно из полученных данных, исходно группы были однородными, не было выявлено достоверных различий в исследуемых показателях. Ко второму визиту у всех пациентов отмечено снижение дизурии, увеличение Qmax, что в свою очередь отразилось на снижении среднего балла по шкалам IPSS и QOL. Кроме того, по данным ультразвукового исследования выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение объема остаточной мочи во всех группах. Несмотря на отсутствие достоверных различий (p>0,05), в группе 3 положительная динамика изменения исследуемых показателей, в частности размера простаты, была более выраженной.
По данным, полученным через 6 мес. терапии, достоверных изменений исследуемых показателей в группе 1 выявлено не было (р>0,05). Положительная динамика показателей в группе 2 была более выраженной, однако статистически значимых различий между группами 1 и 2 выявлено не было (р>0,05).
В группе 3 через 6 мес. терапии отмечено значимое уменьшение количества дневных и ночных мочеиспусканий, увеличение Qmax и среднего балла по шкалам IPSS и QOL.
К 9-му месяцу терапии значения исследуемых показателей в группах 2 и 3 были достоверно ближе к нормальным значениям, чем в группе 1 (р<0,05). Результаты, полученные в группе 3, в свою очередь статистически значимо отличались от группы 2 (р<0,05).
К концу 12-месячного курса терапии наблюдалось значимое улучшение показателей в группе 1 по сравнению с результатами предыдущего визита (р<0,05). Тем не менее в группах 2 и 3 результаты проведенного обследования были близки к нормальным и достоверно отличались от группы 1 (р<0,05).
За 12 мес. терапии комплаентность во всех трех группах составила 100%. В группе 1 был отмечен эпизод острой задержки мочи (ОЗМ) у 1 (3,3%) пациента. В группах 2 и 3 подобных эпизодов нарушения мочеиспускания не выявлено.
Обсуждение. Вопрос выбора терапии больных ДГПЖ остается актуальным уже в течение длительного времени [1–5]. Изучение патогенеза заболевания позволило обосновать формирование риск-ориентированных подходов к его лечению и необходимость сочетанного воздействия на него с использованием лекарственных комбинаций [6, 7].
Опубликованные за последние годы результаты больших и долгосрочных исследований продемонстрировали более высокую эффективность комбинированной терапии ингибиторами 5α-редуктазы и α-адреноблокаторами по сравнению с любым вариантом монотерапии [13–16]. Данные 4-летнего исследования CombAT свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности длительной комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином больных умеренными и выраженными СНМП, имевших повышенный риск прогрессирования заболевания [14, 15].
Однако, несмотря на достаточно большое количество исследований и публикаций, посвященных вопросам комбинированной терапии, до настоящего времени недостаточно изученным остается вопрос о возможных последствиях отложенного начала комбинированной терапии пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП, обусловленными ДГПЖ.
По результатам проведенного нами исследования ранняя комбинированная терапия препаратом Дутастерид была эффективнее отсроченной на 6 мес., что в целом согласуется с результатами, полученными S. d’Agate et al. [20, 21], однако статистически значимые различия были выявлены в более короткие сроки – 12 мес. Достоверных различий по основным исследуемым показателям между пациентами, одновременно начавшими комбинированную терапию и перешедшими на нее через 3 мес., к концу 12-го месяца лечения выявлено не было. Тем не менее ранняя терапия комбинированным препаратом позволила достичь более быстрого эффекта в отношении СНМП, о чем говорит динамика изменения показателей к 6-му месяцу терапии.
Заключение. Таким образом, полученные данные подтверждают клинические рекомендации относительно целесообразности раннего начала комбинированной терапии α-адреноблокатором и ингибитором 5α -редуктазы пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП, обусловленными ДГПЖ и риском прогрессирования заболевания. Отсрочка перехода на комбинированную терапию на 6 мес. и более может приводить к снижению эффективности лечения пациентов данной категории.
