Results of open multicenter study of the safety of doxazosin in combination with indigal in men with stages I–II prostatic adenoma


V.N. Pavlov, B.K. Komyakov, M.E. Grigoryev, A.V. Sivkov, B.I. Blyumberg, A.A. Kazikhinurov, A.A. Izmaylov, A.V. Boyarko, R. A. Abzalilov.

1State Educational Institution of Higher Professional Training Bashkiria SMU, Ufa; 2State Educational Institution of Higher Professional Training North-West State Medical University named after I.M.Mechnikov, Saint-Petersburg; 3State Educational Institution of Higher Professional Training Russian National Research Medical University named after N.I.Pirogov, Moscow; 4FSI Research Institute for Urology, Moscow; 5State Educational Institution of Higher Professional Training Saratov SMU named after V.I.Razumovskiy, Saratov;
The article presents a method of conservative treatment of men with I-II stage prostatic adenoma using a combination of doxazosin and indigal, which has antioxidant, antiproliferative and anti-inflammatory properties, that allowed improving urodynamic parameters and reducing the progression prostate adenoma, minimizing the adverse effects of treatment.

Аденома предстательной железы (АПЖ) – широко распространенное патологическое состояние, возникающее у мужчин преимущественно среднего и пожилого возраста. Данное заболевание
сопровождается обструктивными и ирритативными симптомами, существенно снижающими качество
жизни пациентов. Признаки АПЖ встречаются более чем у 50% пациентов в возрасте 51–60 лет и у 85–90% мужчин старше 80 лет [1, 2]. Несмотря на то что истинная этиология АПЖ до настоящего времениостается неясной, важную роль в развитии данного состояния отводят стромальной и железистой пролиферации клеток в периуретральной зоне предстательной железы [3]. С одной стороны, наблюдаются нарушение оттока мочи за счет увеличения массы предстательной железы и связанная с этим симптоматика заболевания. Увеличение объема ткани предстательной железы в некоторой степени вызывается замедлением апоптоза (программированной клеточной гибели), что приводит к клеточной пролиферации [4]. С другой стороны, симптомы АПЖ связаны с увеличением тонуса гладкомышечных структур за счет стимуляции α-адренорецепторов [5]. В связи с имеющимися данными о патогенезе АПЖ в настоящее время интерес представляют две группы препаратов: α-адреноблокаторы и антиандрогены [6, 7]. Лечение АПЖ при помощи α-адреноблокаторов позволяет снижать выраженность расстройств мочеиспускания, улучшать качество жизни пациента, предотвращать прогрессирование заболевания, его осложнений (в частности, острой задержки мочеиспускания) и необходимости оперативного вмешательства [8]. Альфа-адреноблокаторы снижают васкуляризацию опухоли, а также стимулируют апоптоз в клетках последней [9]. Согласно результатам включенных в обзор контролируемых исследований [10], α-адреноблокаторы позволяют добиваться заметного снижения выраженности расстройств мочеиспускания, существенно улучшают показатели урофлоуметрии по сравнению с плацебо.

Также отмечено снижение абсолютного риска прогрессирования АПЖ в течение 4 лет наблюдения на 6,9% по сравнению с плацебо. Наиболее часто отмечаемые побочные эффекты терапии АПЖ α-адреноблокаторами – головокружение, усталость, головная боль. Эти симптомы одинаково часто встречались в группах пациентов с гипертензией и нормальным артериальным давлением [11]. Появление побочных эффектов, очевидно, не зависит от возраста, пола, времени приема или длительности лечения.

К настоящему времени накоплено довольно много экспериментальных и практических данных, свидетельствующих о том, что индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) являются соединениями, обладающими противоопухолевыми свойствами, которые эффективны в отношении большого числа опухолей эпителиального происхождения [12–16]. Экспериментально и клинически обоснованная уникальность данных соединений обусловлена их способностью осуществлять множественное блокирование молекулярных механизмов, стимулирующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез. Комбинированное использование I3C и EGCG эффективно нормализует гормональный баланс, блокирует все основные (в том числе гормоннезависимые) сигнальные пути, приводящие к патологической клеточной пролиферации, устраняет воспалительную реакцию, стимулирует апоптотическую гибель трансформированных клеток, подавляет патологический рост кровеносных сосудов. На сегодняшний день идентифицировано большое число биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых I3C и EGCG и опосредующих неопластические процессы в эпителиальных тканях [17, 18].

На основании представленных выше данных о патогенезе АПЖ перспективным видится комбинированный подход, включающий терапию α-адреноблокаторами. а также I3C и EGCG. Изучению безопасности и эффективности этой комбинации препаратов и посвящено данное клиническое исследование.

Цель исследования – изучить безопасность и эффективность комбинации доксазозина, а также I3C
и EGCG в терапии больных АПЖ I–II стадий.

Материалы и методы. Исследование проводилось в 8 клинических центрах (см. таблиу) с сентября 2009 г. Исследование проводилось с сентября 2009 г. в 8 ведущих клинических центрах Москвы, Санкт-
Петербурга, Екатеринбурга, Нижнего Новгорода, Новосибирска, Саратова и Уфы.

Таблица. Основные клинико-лабораторные показатели у пациентов в различные сроки наблюдения.

В исследование были включены 100 пациентов с АПЖ I–II стадий, в том числе с сопутствующей
простатической интраэпителиальной неоплазией, в возрасте 45–80 лет. Доксазозин назначали в дозе до 8 мг (1–4 таблетки) перед сном перорально, начиная с дозы 2 мг и проводя титрование дозы. Индигал (“МираксБиоФарма”, Москва), содержащий не менее 90 мг I3C и 15 мг EGCG в одной капсуле, назначали по 2 капсулы 2 раза в день.

Критерии включения пациентов в исследование: наличие симптомов АПЖ по шкале IPSS более 10
баллов и длительностью более 3 мес; максимальная скорость мочеиспускания (Qmax)<15 мл/с; объем предстательной железы более 30 см3; объем мочеиспускания (Vcom) от 100 до 350 мл; объем остаточной мочи (Vres) менее 150 мл; уровень простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови менее 10 нг/мл.

Критерии исключения: диагностированный рак предстательной железы либо иные злокачественные
новообразования; Qmax<5 мл/с; терапия АПЖ в течение 3 мес, предшествовавших исследованию, или
лечение хронического простатита в течение месяца перед исследованием; острая задержка мочеиспускания; нейрогенные дисфункции и дивертикулы мочевого пузыря; наличие конкрементов в мочевом пузыре; стриктура уретры, склероз шейки мочевого пузыря; наличие в анамнезе оперативных пособий на органах малого таза; инфекции мочеполовой системы в фазе активного воспаления; систематический прием средств, влияющих на функцию мочевого пузыря и мочеотделение; тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой и нервной систем, психические заболевания, клинически значимая почечная и печеночная недостаточность либо иные тяжелые заболевания.

Основные критерии оценки безопасности: жалобы и данные физикального осмотра; показатели общего
и биохимического анализа крови, общего анализа мочи; жизненно важные показатели (АД, ЧСС, ЧДД);
регистрация нежелательных реакций и случаев приема сопутствующих препаратов на всем протяжении исследования до 360-го дня.

Дополнительные критерии: изменение качества жизни и интенсивности обструктивной, а также
ирритативной симптоматики (по результатам заполнения опросников [IPSS+QoL]; изменения показателей уродинамики (Qmax, средняя скорость потока мочи [Qave], Vcom, Vres); изменение объема предстательной железы по данным ТРУЗИ; изменение уровня ПСА в сыворотке крови.

Длительность терапии и активный период наблюдения составили 6 мес, период отдаленного наблюдения – 6 мес после окончания лечения. Через 6 мес после включения последнего пациента был проведен предварительный анализ полученных данных, через 12 мес – окончательный анализ данных. Полученные данные представлены в виде M±m (средняя арифметическая и стандартное отклонение).

Для оценки статистической значимости отличий данных использовали парный критерий Стьюдента
(при нормальном распределении данных) и критерий Вилкоксона (при распределении, не соответствующем нормальному). С учетом поправки Бонферрони принят уровень значимости отличий 0,025, так как данные сравнивались попарно через 6 и 12 мес наблюдения с данными скрининга.

Результаты и обсуждение. Из отобранных в исследование 100 пациентов в настоящий анализ включены данные 84 пациентов, завершивших курс лечения (6 мес), и 50 пациентов, завершивших исследование (12 мес). Данные скрининга и результаты наблюдений через 6 и 12 мес представлены в таблице.

Влияние комбинации индигала и доксазозина на субъективную динамику симптомов нарушения функции нижних мочевыводящих путей и качество жизни больных представлено на рис. 1.

Рисунок 1. Данные по шкалам IPSS и QoL до лечения, через 3, 6 и 12 мес наблюдения.

Из рис. 1 видно, что отмечается четкая тенденция к снижению баллов по всем вопросам опросников IPSS и QoL в течение всего периода наблюдения.

Влияние комбинации индигала и доксазозина на основные уродинамические показатели, динамику
ПСА и объем предстательной железы представлено на рис. 2–6.

Значение ПСА до лечения, четез 3, 6 и 12 мес наблюдения

Объем простаты до лечения, через 3, 6, 12 мес наблюдения

Уровень ПСА и объем предстательной железы к концу наблюдения значимо не изменились. Таким образом, данные настоящего исследования указывают на отсутствие значимого прироста объема простаты и уровня ПСА в сроки до 6–12 мес. Однако основные уродинамические показатели Qmax и Qave к концу наблюдения достоверно увеличились. Важно отметить, что в течение всего исследования, в том числе в период отдаленного наблюдения, пациенты дополнительно не получали никаких препаратов, которые могли бы повлиять на объем простаты, уровень ПСА и уродинамические показатели.

К настоящему времени получены данные нескольких многоцентровых исследований, посвященных
изучению влияния доксазозина на течение АПЖ. В крупнейшее из них исследование MTOPS, проходившее в 1993–2003 гг., были включены 3047 пациентов [19]. Средняя длительность наблюдения составила 4,5 года. Только доксазозин получали 756 человек, средний возраст которых составил 62,7±7,2 года, исходный объем простаты – 36,9±21,6 см3, а уровень ПСА – 2,4±2,1 нг/мл. За период наблюдений (4,5 года) увеличение объема простаты в группах пациентов, получавших доксазозин и плацебо, было одинаковым и составило 18%. Таким образом, был подтвержден вывод об отсутствии влияния доксазозина на объем предстательной железы. Естественное прогрессирование АПЖ, отмеченное в группах, принимавших доксазозин или плацебо, приводило к статистически значимому приросту объема простаты на 29±36% за 4,5 года, т.е. в среднем на 6,4% в год. Уровень ПСА вырос
в среднем на 13% за 4 года, что составляет 3,25% в год.

Динамика уродинамических показателей Qmax и Qave до лечения, через 3, 6 и 12 мес наблюдения

Динамика объема мочеиспускания по данным урофлоуметрии до лечения, через 3, 6 и 12 мес наблюдения

Исходный объем предстательной железы у пациентов, включенных в настоящее исследование (ИнгУро-157), составил 45,6±13,9 см3, что выше, чем в исследовании MTOPS. Однако, несмотря на это,
статистически значимого прироста объема простаты не наблюдалось: отмечались уменьшение объема
простаты на 4,2±20,5% за полгода и прирост на 2,3±27,5% за 1 год. Уровень ПСА у наших пациентов
до лечения составлял 3,6±4,1 нг/мл, что также заметно выше, чем в исследовании MTOPS. Тем не менее
достоверного увеличения содержания ПСА в данном исследовании у пациентов также не произошло.

В ходе исследования было зафиксировано 2 нежелательные реакции: тошнота и изжога у одного больного и кожная аллергическая реакция (крапивница) у другого. Их связь с приемом препарата мы расценили как “вероятную”.

Динамика объема остаточной мочи (Vres, мл) и его отношение к объему мочеиспускания (Vres/Vcom, %) по данным урофлоуметрии до лечения, через 3, 6 и 12 мес наблюдения

Выводы

1. Индигал препятствует прогрессированию АПЖ, стабилизируя объем предстательной железы.
2. Индигал не влияет на уровень ПСА у пациентов с АПЖ.
3. Комбинированное применение индигала с доксазозином позволяет стабилизировать состояние на
достигнутом уровне в течение 6 мес после отмены терапии, чего не удается достичь при монотерапии
доксазозином.
4. Индигал является безопасным средством в профилактике и лечении АПЖ.


About the Autors


Author’s contacts: Kazikhinurov A.A. – MD, professor (Ufa), tel.: 8 (347) 228-99-51, 8-917-347-03-88; е-mail: alberturo@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа