Цистит – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Чаще всего циститом страдают женщины репродуктивного возраста, тогда как распространенность инфекции среди женщин старше 40 лет существенно ниже. Следует отметить, что более чем у половины женщин в течение жизни имели место эпизоды неосложненной инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Не подлежит сомнению, что данное обстоятельство влечет значительные социально-экономические последствия [1–3].

Резистентность к антибактериальным препаратам является одной из главных проблем в лечении ИМП. Особенно это касается тех уропатогенов, антибиотикочувствительность которых постоянно меняется [4]. В частности, появление штаммов микроорганизмов, не чувствительных к фторхинолонам (чаще всего E. сoli), продуцирующих расширенный спектр бета-лактамаз, существенно сужает возможности лечения ИМП [5–7]. Фосфомицин — это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого делают его одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, используемых в лечении ИМП [8, 9]. Однократного назначения пероральной формы фосфомицина трометамола достаточно для лечения острого неосложненного цистита [10].С другой стороны, помимо мочевыделительной системы, фосфомицин также может применяться при лечении иных инфекционных заболеваний [11–14].

Учитывая все вышеизложенное, мы решили сравнить эффективность и безопасность фосфомицина с другими антибактериальными препаратами, проведя анализ рандомизированных контролируемых исследований.

Поиск проходил по базе данных PubMed за 2009–2010 гг., а также среди библиографических ссылок в релевантных статьях. Использовали запросы “фософмицин” и “инфекция мочевыводящих путей” или “цистит” и “женщины”. Выбранные статьи оценивали на соответствие установленным требованиям включения в анализ.

В настоящий обзор включены рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых пациенты с неосложненным циститом были рандомизированы на группы, одна из которых получала фосфомицин, другая – любой другой антибиотик. Из исследования исключены работы с участием пациентов с анатомическими и функциональными нарушениями мочевыводящего тракта либо другими
факторами, предрасполагающими к развитию осложненного цистита, а также пациентов с пиелонефритом. В обзор не включили исследования, о результатах которых сообщалось только в рамках конференций.

При анализе работ учитывали дизайн исследования, характеристики исследуемых групп, критерии включения/исключения в исследование, применяемые схемы лечения, а также результаты лечения.

Пациента считали больным циститом при наличии у него симптомов ИМП (болезненное, учащенное мочеиспускание) в сочетании с выявлением микрофлоры в бактериологическом анализе мочи и/или наличием пиурии. За асимптоматическую бактериурию принимали выявление микрофлоры в двух последовательно взятых бактериологических анализах мочи. При этом бактерии должны быть одного вида(ов), а их количество значимым [15, 16].

За первичную эффективность лечения принимали клиническое излечение, т.е. полное или частичное устранение симптомов цистита, за вторичную – эрадикацию возбудителя, определяемую как отсутствие микрофлоры в моче по окончании лечения. Повторное выявление того же штамма возбудителя после его эрадикации считалось рецидивом заболевания, тогда как появление нового штамма принималось за реинфекцию.

Отдельно оценивали эффективность и безопасность лекарственных препаратов, применяемых в разных подгруппах исследований, разделенных в зависимости от характеристик исследуемых пациентов. При оценке безопасности лекарственного препарата мы учитывали любые побочные эффекты, возникающие при его применении, а также явления, связанные с синдромом отмены. Эффективность фосфомицина оценивали в сравнении с каждым применяемым в исследованиях антибактериальным препаратом по отдельности, а также в совокупности.

В ходе анализа оценивали эффективность эрадикации возбудителя после однократного приема фосфомицина в сравнении с однократным и более длительным приемом других антибиотиков, а также выясняли различия между слепыми и открытыми исследованиями.

Для оценки правильности методологии включенных в обзор исследований использовали критерии Jadad. Данные критерии включают рандомизацию, обеспечение анонимности данных (“ослепление”), наличие данных об отмене препарата. За соответствие данным критериям начисляются баллы. Максимум – 5 баллов. Если исследование набирает более двух баллов, оно считается методологически правильным [17, 18].

Проведя поиск по базе данных PubMed, мы обнаружили более 1600 статей. Двадцать семь исследований соответствовали выдвигаемым требованиям [19–45]. Их основные характеристики представлены в таблице. Восемь исследований были двойными слепыми [19, 21, 23, 25, 28, 30, 32, 34], еще два – слепыми [26, 31]. Остальные работы имели открытый дизайн. Все слепые исследования были включены в подгруппу работ с участием небеременных женщин. Восемь исследований были мультицентровыми РКИ [21, 22, 27, 31, 32, 40, 41, 45]. Десять работ получили более двух баллов по шкале Jadad [21–23, 27, 31, 32, 40, 41, 45].

Шестнадцать исследований включили только небеременных женщин [19–34]. В большинстве случаев это были взрослые женщины. Однако 7 исследований включили также и подростков [21, 24, 26–28, 33, 34]. В 3 исследования были включены небеременные женщины, а также мужчины с острой и хронической ИМП [35], симптомами, подозрительными на ИМП [36], а также с циститом [37]. В два из указанных трех исследований вошли пожилые люди [35, 37]. В 5 исследованиях приняли участие беременные [38–42]. Три из пяти исследований включили беременных с асимптомной бактериурией [38, 39, 42], одно — беременных с острым циститом [40], еще одно — беременных с клинически значимой и асимптомной бактериурией [41]. В оставшихся трех работах приняли участие дети с ИМП [43–45]. Возраст детей варьировался от 1 мес до 16 лет. Подавляющее большинство пациентов проходили лечение амбулаторно.

Во всех исследованиях, в которые вошли небеременные женщины, пациенты получали 3 г фосфомицина однократно. В 9 исследованиях проводилось сравнение эффективности с фторхинолонами, из них в 4 — с норфлоксацином [27, 28, 33, 34]. В 2 исследованиях фосфомицин сравнивали с ципрофлоксацином [19, 20]. Кроме того, проведено сравнение с офлоксацином [31], пефлоксацином [23], пипемидиновой кислотой [26], триметопримом [22, 30], ко-тримоксазолом
[29], цефалексином [24] и амоксициллином [32]), а также нитрофурантоином [21, 25]. В исследованиях, включивших небеременных женщин, а также мужчин, фосфомицин сравнивали с норфлоксацином [37], амикацином [35], амоксициллином [36]; в работах с участием беременных — с амоксиклавом [38, 39], цефтибутеном [40], пипемидиновой кислотой [41], нитрофурантоином [42]. В исследованиях, в которые вошли дети, фосфомицин сравнивался с нетилмицином [43, 45] и пипемидиновой кислотой [44].

В 5 из 27 исследований однократное применение фосфомицина сравнивали с однократным приемом пефлоксацина [23], офлоксацина [31], норфлоксацина [34], триметоприма [30] и амикацина [35]. В остальных исследованиях прием сравниваемого с фосфомицином антибиотика был более продолжительным (3–7 дней).

В подгруппе исследований, в которые вошли небеременные женщины, не было обнаружено различий в достижении клинического излечения между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами. Во всех исследованиях после завершения курса антибактериальной терапии в обеих группах регистрировали либо исчезновение симптомов, либо уменьшение их выраженности. Лишь в одном исследовании было продемонстрировано превосходство фосфомицина над триметопримом [30]. Также не было обнаружено различий при проведении совокупного анализа эффективности сравниваемых с фосфомицином антибиотиков (10 РКИ, 1657 пациентов; RR=1, 95% CI=0,96–1,03) [19, 21, 25, 26, 28–31, 33]. Отсутствовали различия между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами в эффективности эрадикации возбудителя как при сравнении с каждым из антибиотиков, так и при проведении совокупного анализа (12 РКИ, 1602 пациента; RR=1,02, 95% CI=0,97–1,07) [19, 21–24, 26–31, 33]. Аналогичные данные были получены при оценке частоты рецидива заболевания (8 РКИ, 828 пациентов; RR=0,84, 95% CI=0,5–1,39) [22–24, 26, 28, 30, 31, 33], а также реинфекции (7 РКИ, 748 пациентов; RR=1,26, 95% CI=0,77–2,02) [22, 23, 26, 28, 30, 31, 33].

Не было выявлено различий в клинической эффективности фосфомицина и других антибактериальных препаратов в исследованиях, включивших как небеременных женщин, так и мужчин (3 РКИ, 286 пациентов; RR=0,98, 95% CI=0,87– 1,11) [35–37]. Также не было выявлено различий в оценке эффективности эрадикации возбудителя (3 РКИ, 218 пациентов; RR=1,01, 95% CI=0,88–1,17) [35–37]. К сожалению, в представленных исследованиях недостаточно данных для оценки частоты возникновения рецидива заболевания и реинфекции возбудителя.

В подгруппе исследований, в которые вошли беременные, нам удалось оценить только эффективность эрадикации возбудителя цистита. Статистически значимых различий между фосфомицином и другими антибактериальными препаратами обнаружить не удалось (4 РКИ, 505 пациентов; RR=1, 95% CI= 0,96–1,05) [38, 39, 41, 42]. Аналогичная ситуация сложилась при анализе подгруппы исследований, в которые вошли дети: эффективность фосфомицина и других антибиотиков в отношении эрадикации возбудителя оказалась приблизительно одинаковой (2 РКИ, 209 пациентов; RR=0,98, 95% CI=0,92–1,05) [43, 45].

Анализ исследований не выявил различий в эффективности эрадикации возбудителя между исследованиями, в которых однократный прием фосфомицина сравнивали с однократным приемом другого антибиотика (7 РКИ, 964 пациента; RR=0,98, 95% CI=0,91–1,05) [23, 30–32, 35, 43, 45], и исследованиями, в которых сравниваемый антибактериальный препарат назначали более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов; RR=1,02, 95% CI=0,99–1,05, р=0,1) [19, 21–22, 24, 26–29, 33, 36–39, 41, 42].

Слепой дизайн был только у исследований, в которые вошли небеременные женщины, остальные имели открытый дизайн. Однако различий в эффективности клинического излечения между двойными слепыми и слепыми исследованиями обнаружено не было (5 РКИ, 918 пациентов; RR=1,01, 95% CI= 0,98–1,05 [19, 21, 25, 28, 30] и 4 РКИ, 707 пациентов; RR=0,99, 95% CI=0,96–1,03 [24, 26, 29, 31] соответственно, p=0,41). Также не было выявлено различий в эффективности эрадикации возбудителя (5 РКИ, 633 пациента; RR=1,01, 95% CI=0,93 – 1,10 [19, 21, 23, 28, 30] и 7 РКИ, 979 пациентов; RR=1,02, 95% CI= 0,94–1,11 [22, 24, 26, 27, 29, 31, 33], р=0,7).

Не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов у пациентов, получавших фосфомицин, и пациентов, принимавших другие антибиотики (13 РКИ, 2388 пациентов; RR=1,25, 95% CI=0,83–1,88) [19, 21–29, 31–33]. В 11 из 13 РКИ (всего 1428 пациентов) не было отмечено случаев отмены препарата из-за развития побочных эффектов. В оставшихся двух исследованиях пациенты принимали либо фосфомицин, либо нитрофурантоин. Различий в частоте встречаемости побочных
эффектов не установлено (2 РКИ, 980 пациентов; RR=2,01, 95% CI=0,05–80,21) [21, 25].

Также не было обнаружено различий в частоте встречаемости побочных эффектов и эпизодов отмены препарата на фоне развития побочных эффектов в исследованиях с участием небеременных женщин и мужчин (3 РКИ, 297 пациентов; RR=0,76, 95% CI= 0,29–1,96 [35–37] и 3 РКИ, 297 пациентов; RR=0,33, 95% CI=0,03–3,08) [35–37].

Побочные эффекты наблюдались значительно реже в группе беременных, получавших фософмицин, по сравнению с другими антибактериальными препаратами (4 РКИ, 507 пациентов; RR=0,35, 95% CI=0,12–0,97) [38, 39, 41, 42]. Кроме того, не сообщалось об отмене препаратов из-за развития побочных эффектов [38, 39, 41].

В двух исследованиях, в которые вошли дети, также не сообщалось о развитии побочных эффектов [44, 45]. В 3 исследованиях не сообщалось об эпизодах отмены препарата ввиду развития побочных эффектов [43–45].

Таблица. Основные характеристики РКИ, включенных в анализ.

Одним из главных выводов нашего анализа является то, что эффективность однократного приема фосфомицина и других распространенных антибактериальных препаратов приблизительно одинакова. Этот вывод справедлив как для небеременных женщин, так и для женщин и мужчин старшей возрастной группы, страдающих циститом. Схожая ситуация наблюдается в отношении эрадикации возбудителя цистита, причем эффективность одинакова не только для небеременных женщин, людей старшей возрастной группы, но и для беременных и детей. В применении фосфомицин так же безопасен, как и другие антибактериальные препараты. Тем не менее побочные реакции у беременных женщин отмечаются реже именно при использовании фосфомицина. Об отмене
препарата из-за развития побочных эффектов сообщалось
только в 4 из 27 РКИ [21, 25, 36, 37].

Предыдущий анализ сравнительных исследований по терапии инфекции нижних мочевых путей включал результаты лишь трех работ. В одном исследовании сообщалось о том, что эрадикация возбудителя при однократном приеме фосфомицина хуже, чем 5-дневный курс лечения пипемидиновой кислотой. Тогда как в двух других установлено, что разницы между однократным приемом фосфомицина и 5-дневным курсом норфлоксацина нет. При этом в одном исследовании было показано, что прием фосфомицина сопровождался более частым развитием побочных эффектов [10]. В настоящий анализ включено 27 исследований, которые вносят ясность в вопрос об эффективности и безопасности применения фосфомицина в лечении цистита.

Фосфомицин трометамол — антибиотик широкого спектра действия, при однократном пероральном приеме 3 г препарата пиковая его концентрация (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 4 ч и сохраняется в течение 48 ч [3, 8, 9]. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхинолонами фосфомицин оказывает выраженное антимикробное действие в отношении биофильмов P. aeruginosa, которые часто осложняют течение ИМП [9, 46, 47]. Фосфомицин, одиночно или в сочетании с N-ацетилцистеином, снижает жизнеспособность бактерий в сессильной фазе, а также разрушает формирующиеся биофильмы уропатогенных штаммов E. сoli [48].

Целью антибактериальной терапии неосложненной ИМП являются устранение симптомов, эрадикация возбудителя, предотвращение рецидива и реинфекции. В настоящее время для этого применяется 3-дневный курс приема ко-тримоксазола или 5-дневный курс фторхинолонов. Однако за последнее время возросло число работ, указывающих на рострезистентности уропатогенов к данным антибактериальным препаратам [5, 49].

Режим однократного приема антибактериального препарата обладает рядом неоспоримых преимуществ. Это наиболее удобно для пациента. Снижается стоимость лечения, а также уменьшается вероятность развития побочных эффектов по сравнению с более длительным приемом антибиотиков. С другой стороны, возникают вопросы о возможном риске недостаточной эрадикации возбудителя и, соответственно, риске рецидива заболевания или реинфекции. Однако проведенный анализ показал, что однократный прием фосфомицина по эффективности не уступает более продолжительным курсам приема других антибактериальных препаратов. Также весьма вероятным представляется тот факт, что кратковременное назначение антибактериального препарата может приводить к резистентности микробных агентов. Данный вопрос был затронут в 5 РКИ, включенных в наш обзор [20, 22, 28, 31, 44], в которых показано отсутствие роста резистентности бактерий к фосфомицину.

Применение фосфомицина одинаково безопасно в лечении неосложненной ИМП у небеременных женщин, людей пожилого возраста, а также у детей. При этом частота развития побочных эффектов соответствовала таковой у антибиотиков других групп. Необходимо отметить, что у беременных фосфомицин вызывал меньше побочных реакций, чем другие антибиотики. Таким образом, его можно рекомендовать как альтернативу бета-лактамазным антибиотикам, сульфаметоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных.

Кроме того, при лечении бессимптомной бактериурии у беременных фосфомицин вызывает меньше побочных эффектов со стороны плода, а также снижает частоту развития преждевременных родов и низкой массы тела [15, 50]. Следует сказать, что фармакокинетические свойства фосфомицина одинаковы как для небеременных женщин, так и для беременных [21]. Таким образом, все вышеперечисленное позволяет рекомендовать использование фосфомицина в лечении цистита и бессимптомной бактериурии у беременных.

Фосфомицин также играет важную роль в лечении ИМПу детей, в особенности из-за невозможности применения фторхинолонов в терапии. Кроме того, у детей с ИМП, сопровождающейся подъемом температуры, возможно применение кратковременного курса внутривенного введения фосфомицина.

Выполненный анализ имеет ряд методологических ограничений, которые необходимо учитывать. Во включенных в обзор исследованиях зачастую сильно разнятся сравниваемые антибактериальные препараты, используемые схемы назначения, а также характеристики исследуемых групп. В большинстве работ сконцентрировано внимание прежде всего наэрадикации возбудителя как на главном результате лечения. Это затрудняет экстраполяцию результатов данных исследований на существующую клиническую практику. Тем не менее современные исследования показывают, что подавляющее большинство уропатогенов [52], в том числе бактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра [53], по-прежнему высокочувствительны к фосфомицину.

Несмотря на то что очень сложно прийти к какому бы ни было плану, общая тенденция обзора, заключающаяся в том, что побочные эффекты от приема фосфомицина достаточно редки, соответствует современным постмаркетинговымисследованиям [54, 55]. В дополнение ко всему большинство работ имело открытый дизайн и, соответственно, было низко оценено по шкале Jadad. Однако проведенный нами анализ не выявил существенных различий в результатах слепых и открытых исследований.

В заключение необходимо отметить, что в настоящее времяна фоне возросшего внимания к проблеме роста резистентности бактерий к антибиотикам фосфомицин играет важную роль в лечении цистита не только у небеременных женщин, но и у беременных, а также у пожилых людей и детей.