Появление ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) в корне изменило принципы лечения больных ЭД в России и во всем мире. Различные средства на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила хороши по-своему, имеют индивидуальные особенности фармакокинетики, продолжительность действия, профиль безопасности.

В настоящее время в России появилась новая уникальная форма выпуска варденафила (левитры) в форме орально диспергируемых таблеток (ОДТ) в универсальной дозировке 10 мг. Их не нужно запивать водой, рассасывать или жевать, они за считанные секунды растворяются, высвобождая препарат в полости рта. Известно, что среди всех ингибиторов ФДЭ-5 именно варденафил имеет самый короткий период достижения пиковой концентрации и, соответственно, самый короткий период развития лечебного эффекта. У 64% мужчин, участвовавших в исследованиях новой формы левитры в виде ОДТ, эрекция наступала уже в течение 15 мин после применения препарата. Привлекательность левитры® ОДТ для пациента не ограничивается только «удобством приема». К достоинствам препарата относится новая оригинальная упаковка, которая позволяет максимально избавлять пациента от «психологического дискомфорта» и публичности приема.

В ходе нескольких мультицентровых клинических рандомизированных исследований была доказана высокая эффективность и безопасность препарата. При этом ежедневный прием левитры® ОДТ в течение нескольких дней или употребление препарата с пищей (даже высококалорийной и жирной) не оказали значимого эффекта на его фармакокинетику. Концентрация варденафила в крови, превышающая минимально эффективную, сохраняется на протяжении 10–12 ч. Комплексный анализ результатов исследований POTENT I и II показал, что возраст пациентов и профиль сопутствующих заболеваний также не оказывают существенного влияния на эффективность левитры® ОДТ.

Появление ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) в корне изменило лечение больных эректильной дисфункцией (ЭД) в России и во всем мире. Редкими стали операции по имплантации эндофаллопротезов, снизился интерес к интракавернозным инъекциям и ЛОД-терапии. Редко случалось, когда появление нового класса препаратов так быстро и безвозвратно меняло стандарты лечения пациентов с той или иной нозологией.

Историки медицины утверждают, что в процессе развития фармакологии и медицины произошло четыре судьбоносных события, повлиявших на общее состояние здоровья общества. Каждое из них добавило людям по 10–12 лет жизни. В результате в развитых странах продолжительность жизни увеличилась с 35–40 лет в XVIII в. до 75–80 – в настоящее время. К таким историческим «вехам» относится кардинальное изменение понимания роли гигиены – организация вывоза мусора, устройство систем водопровода и канализации, соблюдение правил личной гигиены, что привело к существенному снижению риска эпидемий.

Второе событие пришлось на начало XIX в. – появление асептики и внедрение антисептиков. После их популяризации резко сократилась детская и материнская смертность, принципиально улучшилась выживаемость после оперативных вмешательств. Третьим революционным событием в медицине стала вакцинация, начало которой было положено в XIX в. Прививки снизили смертность от инфекционных заболеваний, особенно среди детей. Четвертое достижение произошло в середине XX в. и связано с открытием А. Флемингом антибиотика пенициллина [1].

Новые лекарства нередко полностью изменяют существовавшие до того принципы лечения и профилактики многих заболеваний. Так, практика врачауролога сегодня просто немыслима без применения ингибиторов ФДЭ-5.

Как действуют ингибиторы ФДЭ-5?

В данной статье мы не ставили задачу подробно анализировать механизмы возникновения эрекции, а потому ограничимся лишь очень кратким описанием. Известно, что в организме на каждый процесс активации существует некий контрпроцесс. Для эрекции такой контрпроцесс — образование в гладкомышечной клетке фермента ФДЭ-5, который гидролизует (расщепляет) циклический 3’5’-гуанозинмоносфат (цГМФ) и вызывает расслабление клетки, а следовательно, ведет к ослаблению и исчезновению эрекции. Выделено 11 типов ФДЭ, но способностью инактивировать эрекцию обладает в основном ФДЭ-5, в меньшей степени – ФДЭ-2, -3. Препараты, избирательно блокирующие ФДЭ-5, сами по себе не вызывают эрекцию, но способствуют ее усилению и пролонгации при наличии сексуальной стимуляции.

Что такое ОДТ? Буквальная расшифровка этой аббревиатуры – орально диспергируемые таблетки (ОДТ), известные в зарубежной англоязычной литературе как «orally orodispersible tablets». ОДТ относятся к лекарственным формам с быстрым высвобождением действующего вещества, их не нужно запивать водой или жевать, они за считанные секунды растворяются, высвобождая препарат в полости рта.

Впервые ОДТ были разработаны в конце 1970-х гг. как альтернатива традиционным лекарственным формам в педиатрии и геронтологии для пациентов, у которых по каким-либо причинам затруднено глотание. Однако последние годы интерес к ОДТ существенно возрос, и основная причина – отзывы пациентов о гораздо большем удобстве приема и более раннем начале действия. В самом деле, кто из пациентов не мечтает, чтобы прием препарата быстрее приводил к искомому результату и при этом не требовал «специальных приготовлений» в виде стакана с водой, приема «натощак» и т.д.?

Качественный скачок произошел при переходе от средств лечения заболеваний ротовой полости и горла (леденцы, спреи, жевательные таблетки) к высокотехнологичным разработкам для доставки препаратов системного действия. Более стремительная адсорбция действующего вещества в ротовой полости с последующим поступлением в системный кровоток хорошо известна на примере сублингвального использования нитроглицерина, нифедипина и валидола с целью достижения быстрого терапевтического эффекта. Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попадают к кровоток через внутреннюю яремную и верхнюю полую вену.

Кроме, очевидно, более высокой скорости всасывания преимуществами ОДТ является следующее обстоятельство: попадая из слизистой оболочки непосредственно в кровоток, препарат минует пищеварительный тракт со всеми вытекающими отсюда последствиями, в том числе избегает прохождения через печень и метаболизма в стенке кишечника. Таким образом, для достижения эквивалентного терапевтического эффекта при помощи ОДТ по сравнению с традиционными таблетками и капсулами может быть использована несколько меньшая доза вещества, что, собственно, и происходит на примере варденафила. Так, 10 мг в форме ОДТ обеспечивают вполне достаточный эффект, и необходимости применения препарата в дозе 20 мг практически не возникает. Снижение дозы в свою очередь дополнительно снижает риск развития побочных нежелательных эффектов. В последние 10 лет препараты, растворимые в полости рта, набирают популярность в самых разных областях медицины. Существует уже более 40 средств лечения мигрени, депрессии, устранения тошноты, известны также антибиотики и противовоспалительные средства, которые выпускаются в форме ОДТ. В тех немногих случаях, когда пациентам давали возможность выбора, в какой форме принимать тот или иной препарат, большинство выбирали ОДТ. По их мнению, этот путь приема лекарств примерно в 8 раз проще и удобнее [2].

Немаловажным фактором популяризации ОДТ вообще и левитры® ОДТ в частности является и нестандартная привлекательная упаковка. Сложно незаметно достать из кармана белую картонную коробочку с крупно написанным яркими буквами известным названием, выдавить таблетку и запить стаканом воды, не вызвав вопрос: а что это ты делаешь, у тебя что-то болит, что-то не в порядке? Очевидно, что никакому мужчине с ЭД не захочется отвечать на эти вопросы и, краснея, признаваться в недостаточной уверенности в своих силах. В настоящее время весьма популярно понятие «приверженность лечению» – иначе говоря, желание пациента получать (продолжать получать) то или иное лекарственное средство. При назначении стандартных таблетированных препаратов лечения ЭД число пациентов, соблюдающих предписанный режим терапии, остается довольно низким; 70–80% пациентов самостоятельно прерывают лечение [3]. Следующие цифры заставляют задуматься, почти четверть пациентов с ЭД в качестве основной причины отказа от приема ингибиторов ФДЭ-5 указала смущение [4]. То ли дело левитра® OДT. Тонкая, стильная черная упаковка без броских названий размером с кредитную карточку, таблетка моментально растворяется на языке и имеет приятный мятный вкус, освежающий дыхание. И даже если кто-то обратил внимание и спросил: Что это было – мятные конфеты, средство, освежающее дыхание? – можно просто улыбнуться в ответ!

Около 10 лет назад профессоры Д. Ю. Пушкарь и А. С. Сегал сформулировали теорию модулируемой оксигенации, согласно которой адекватное кровоснабжение кавернозной ткани полового члена обеспечивается за счет эрекций и поэтому кавернозные тела для сохранения нормального морфологического и функционального состояния нуждаются в систематических эрекциях определенной частоты и продолжительности. На основании этих положений был разработан принципиально новый метод лечения и профилактики ЭД – модулируемая эректильная оксигенация кавернозной ткани (МЭОКТ). В качестве эректогенного лекарственного препарата в большинстве случаев использовали варденафил (левитру), сочетая прием этого препарата с сексуальной стимуляцией и соответствующей поведенческой установкой. Появление левитры в орально-диспергируемой форме позволяет существенно увеличивать приверженность пациента такой терапии, одновременно снизив выраженность «психотравмирующего фактора» приема препарата [5].

Что такое «наилучший» ингибитор ФДЭ-5 и есть ли он?

Вероятно, наиболее правильным будет ответ: такого препарата пока не существует. Действительно, различные средства на основе силденафила, тадалафила, варденафила, уденафила выпускаются в разных странах под различными коммерческими (торговыми) названиями. Все эти препараты хороши по-своему, имеют индивидуальные особенности фармакокинетики, продолжительность действия, профиль безопасности.

В начале 2000-х гг., когда появился выбор среди препаратов этой фармакологической группы, перед урологами возник сложный вопрос: чему отдать предпочтение? К счастью, эти споры длились недолго. Как обычно в таких случаях, главным судьей стал наиболее заинтересованный человек – сам пациент. В зависимости от своих ощущений и потребностей пациент сам делает выбор в пользу того или иного препарата, предварительно попробовав каждый из них. Такая схема общеупотребительна и наиболее демократична.

И все-таки, анализируя фармакологические свойства того или иного препарата, мы привыкли оперировать стандартными категориями, среди которых ведущей является фармакодинамика препарата, иначе говоря – аффинность. Основной фармакодинамический эффект ингибиторов ФДЭ-5 – обратимое ингибирование фермента ФДЭ-5. Чем сильнее связь препарата и фермента (аффинность), тем значительнее ингибируется ФДЭ-5. Степень воздействия препарата на ФДЭ-5 in vitro оценивают по величине IC50 — концентрации препарата, позволяющей ингибировать 50% активности ФДЭ-5. Соответственно, чем меньше IС50, тем выше способность препарата ингибировать ФДЭ-5.

При сравнении фармакодинамических параметров оказалось, что наибольшей активностью in vitro и избирательностью влияния на ФДЭ-5 обладает варденафил. В некоторых исследованиях варденафил по степени влияния на ФДЭ-5 оказался активнее силденафила почти в 68 раз (табл. 1).

Изучение ингибиторов ФДЭ-5 продемонстрировало существенные различия фармакокинетики препаратов этой группы. В данной статье мы не будем разбирать вопросы длительности действия ингибиторов ФДЭ-5. Общеизвестно, что максимальной продолжительностью действия характеризуется тадалафил, несколько меньшей – варденафил, а силденафил – наиболее короткодействующий препарат. В зависимости от собственных предпочтений пациент сам выбирает, какой из препаратов максимально отвечает его предпочтениям по длительности действия. А вот вопрос быстроты начала действия этих препаратов обсуждается не так часто. Между тем нам представляется небезынтересным тот факт, что самый короткий период достижения пиковой концентрации и, соответственно, самый короткий период развития эффекта имеет варденафил – 0,66 ч. У 64% мужчин, участвовавших в исследованиях, эрекция наступала уже через 10–15 мин после применения варденафила. При использовании силденафила количество таких пациентов было существенно ниже – не более 35%. Данные о возникновении эрекции у мужчин через 10–15 мин после приема тадалафила отсутствуют. Наличие у препарата более высокой активности позволяет использовать меньшую действующую концентрацию и, следовательно, снижать риск развития побочных эффектов, что является немаловажным фактором при длительном применении лекарства. Это в полной мере относится к варденафилу, концентрация которого в плазме крови после приема дозы в 10 раз ниже, чем у силденафила и тадалафила при одинаковой клинической эффективности [9, 10].

Кроме анализа фармакокинетического профиля различных ингибиторов ФДЭ интерес представляют результаты сравнения варденафила в «классической» форме выпуска и в форме ОДT. Опубликованные данные свидетельствуют о существенно лучших показателях биодоступности ОДТ. После однократного приема геометрическая средняя площадь под кривой «концентрация в плазме–время» увеличилась на 21–44% по сравнению с классической левитрой (рис. 1).

Время достижения максимальной концентрации левитры® ОДТ в плазме составило 1,5 ч, что на 15% дольше, чем у покрытых пленочной оболочкой «классических» таблеток. С другой стороны, мы хорошо знаем, что достижение максимальной концентрации не является необходимым для проявления оптимального терапевтического эффекта. Многократный прием (левитру® ОДТ назначали ежедневно в течение 10 дней однократно в сутки) или употребление левитры® ОДТ с пищей (даже высококалорийной и жирной) не оказало значимого эффекта на его фармакокинетику; отмечена также хорошая переносимость препарата вне зависимости от кратности приема. Таким образом, было продемонстрировано, что левитра® ОДТ обладает более высокой биодоступностью, чем традиционные таблетки, покрытые оболочкой [11]. Так же как «классическая» левитра, препарат в виде ОДT не меняет своих фармакокинетических свойств в случае приема с жирной и высококалорийной пищей. Концентрация варденафила в крови, превышающая минимально эффективную, сохраняется на протяжении 10–12 ч, что особенно важно для пациентов, которые не хотят зависеть от времени приема таблетки.

Международные исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности варденафила в орально-диспергируемой форме

Высокая безопасность и прекрасная эффективность левитры® ОДТ были продемонстрированы в двух похожих по дизайну исследованиях – POTENT I и POTENT II [12]. В общей популяции мужчин с ЭД сравнивали левитру® ОДТ 10 мг, которую принимали в режиме «по требованию» на протяжении 12 нед, с плацебо. В исследованиях приняли участие 75 центров разных стран – Бельгии, Франции, Германии, Нидерландов, Испании, Южной Африки, США, Канады, Мексики и Австралии. Столь широкая география исследования обеспечила беспрецедентную численность участников – более 700, причем примерно 50% из них были старше 65 лет. В настоящее время это самое крупномасштабное исследование эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ-5 у мужчин пожилого возраста, проводившееся когдалибо. Отдельному анализу подверглись подгруппы пациентов, стратифицированных по факту наличия или отсутствия дислипидемии, артериальной гипертензии и сахарного диабета [12].

Комплексный анализ результатов исследований POTENT I и II показал, что возраст пациентов и профиль сопутствующих заболеваний не оказывают существенного влияния на эффективность левитры® ОДТ. По сравнению с плацебо изучаемый препарат способствовал значительному улучшению всех первичных и вторичных показателей эффективности, обозначенных в исследовании: балл вопросника IIEF-EF (домен эректильной функции по международному индексу эректильной функции); частота успешной пенетрации и завершения полового акта (вопросы SEP2 и SEP3 соответственно из стандартного вопросника Sexual Encounter Profile question) (рис. 2) [12, 13].

Можно сколь угодно долго обсуждать и сравнивать различные фармакокинетические показатели препаратов группы ингибиторов ФДЭ, но финальную оценку всегда дает пациент. В 2011 г. компанией GFK при поддержке Bayer HealthCare был проведен международный репрезентативный on-line-опрос о половой жизни мужчин SatisFACTS. В опросе приняли участие как пациенты, имеющие ЭД, так и мужчины, не испытывающие затруднений в половой жизни. В общей сложности анализу были подвергнуты более 6000 данных анкетирования из Бразилии, Канады, Германии, Италии, России, Турции. Одним из основных вопросов для обсуждения стали требования к терапии ЭД, предъявляемые мужчинами. Подавляющее большинство респондентов отметили быстрое начало действия, а также эффективность используемого препарата. К необходимым критериям, которым должна отвечать терапия ЭД, участники опроса отнесли «действие каждый раз» (66,1%), «быстрое наступление эффекта» (63,2%) и «удобство приема» (61,3%). Кроме того, важна «возможность приема с пищей» (54,4%) и «неброская упаковка» (44,7%). Два последних критерия представляют наибольшую важность для относительно молодых пациентов. Больше половины (53,8%) всех опрошенных мужчин убеждены, что препараты лечения ЭД могут помочь повысить уверенность в себе, что обеспечит удовлетворительный половой акт [14].

При этом немаловажным фактором прогноза приверженности пациентов лечению является именно форма выпуска ОДТ. Положительный отзыв о такой форме препарата высказали более 90% больных, участвовавших в специальном исследовании ACCEPTANCE. В нем приняли участие 540 больных из Бразилии, Италии и Германии. Часть из них никогда не принимали ингибиторы ФДЭ-5, другие принимали их на момент включения в исследование или ранее. Когда респондентов спросили, что им особенно понравилось в препарате, наиболее популярным стал ответ: «уникальное сочетание свойств». К таковым они отнесли быстрое растворение и способ приема, удобство и простоту использования (табл. 2). Большинство мужчин заявили, что они вероятней всего отказались бы от приема своих «привычных» препаратов лечения ЭД в пользу таблеток, растворимых в полости рта [4].

Появившаяся совсем недавно в России левитра® ОДТ – первый и единственный препарат из своей фармакологической группы, выпускающийся в такой оригинальной форме. Очевидно, что всеувеличивающееся многообразие средств борьбы с ЭД отражает насущную необходимость их появления и высокую востребованность среди пациентов. Несмотря на то что использование левитры® ОДТ в России не превышает пока и 6 месяцев, мы вполне убедились, что подавляющее большинство пациентов, которым уже довелось ранее принимать ингибиторы ФДЭ-5, положительно отзываются об удобстве и эффективности этого нового препарата.

Заключение. Распространенность ЭД в мире является предметом активного исследования в течение последних нескольких лет, и накопленный опыт убеждает в крайней актуальности поиска новых высокоэффективных средств борьбы с этим недугом. По приблизительным оценкам, около 16% от общего числа мужчин в возрасте 20–75 лет во всем мире сталкиваются со стойкими проблемами эрекции и их число растет год от года. C другой стороны, менее половины страдающих ЭД обращается за медицинской помощью и еще меньшему числу из них назначается лечение [15].

Эффективность и безопасность левитры® ОДТ были подтверждены многими международными клиническими исследованиями. Доказано, что возраст, сопутствующие заболевания, обильная и жирная пища не снижают активности препарата. Левитра® ОДТ не требует запивания водой, а упаковка препарата разработана таким образом, чтобы не привлекать лишнего внимания. C появлением левитры® ОДТ урологи получили еще одну возможность помочь пациентам с ЭД, причем появился способ сделать это быстро, надежно и эффективно.