Хронический простатит (ХП) – одно из наиболее сложных и недостаточно изученных с позиций иммунологии заболеваний. По различным данным, от 20 до 80% мужчин старше 25 лет страдают ХП, при этом в последние годы среди заболевших наблюдается увеличение числа лиц молодого и среднего возраста, что, по-видимому, обусловлено нерегулярной или беспорядочной половой жизнью, гиподинамией, привычной интоксикацией, бесконтрольным применением медицинских препаратов [1–3]. Все это в конечном итоге может служить причиной возникновения первично хронического воспаления в ткани предстательной железы и как результат – развития хронического абактериального простатита (ХПА) [3]. В свою очередь бактериальные формы этого заболевания (ХПБ) встречаются гораздо реже и обусловлены проникновением инфекции, в том числе и передаваемой половым путем, в предстательную железу [4, 5]. Вне зависимости от формы ХП само заболевание негативно сказывается на половой функции, значительно снижая качество жизни таких пациентов [6, 7].

Клинико-иммунологический анализ состояния пациентов с ХП позволяет констатировать, что ХП является хроническим воспалительным процессом, связанным с изменениями местного и системного иммунитета – как клеточного, так и гуморального, при этом страдают и факторы неспецифической защиты, что нередко формирует вторичный иммунодефицит [8, 9]. Все это диктует необходимость тесного сотрудничества урологов и иммунологов, целью которого являются расшифровка иммунологических механизмов развития и поддержания воспалительного процесса в предстательной железе, выработка единого алгоритма диагностики и лечения данного заболевания и связанных с ним патологических состояний [10, 11].

Аденома предстательной железы (АПЖ) практически всегда сочетается с ХП, поскольку аденоматозные узлы, сдавливая предстательную железу, нарушают микроциркуляцию в ней, способствуя развитию и поддержанию воспалительного процесса. «Золотым» стандартом оперативного лечения АПЖ остается трансуретральная резекция (ТУР) [12–14]. После операции, являющейся дополнительным фактором снижения иммунитета, довольно часто возникают воспалительные процессы в нижних мочевыводящих путях, имеющие тенденцию к длительному течению. Лечение этих воспалительных процессов может занимать до полугода и более, требуя иммунокорригирующих вмешательств, которые в итоге улучшают результаты оперативного лечения АПЖ [15].

Хронический простатит. При ХПБ может наступать такой момент, когда под влиянием фармакотерапии возбудители заболевания исчезнут, но воспалительный процесс в предстательной железе будет персистировать в течение длительного времени. Поскольку воспаление предстательной железы как бы «переживает» инфекцию и иной раз сохраняется неопределенно долго, функциональные нарушения, обусловленные им, могут сопровождать его также довольно долго [16–19]. Лейкоциты, проникающие в очаг воспаления, реализуют защитную функцию [20–22]. В то же время они могут стать источником аллергических и аутоиммуных реакций и обусловливать хроническое течение воспалительного процесса в предстательной железе [23].

В ходе проведенных в различное время исследований у больных ХП вне зависимости от формы (абактериальной и бактериальной) установлено снижение в периферической крови уровня общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, повышение содержания Т-супрессоров и Т-киллеров, а в воспалительных очагах предстательной железы – преобладание Т-лимфоцитов над В-лимфоцитами [22, 24].

Количество антигенспецифических IgA и IgG достоверно увеличивается лишь в секрете предстательной железы, а не в сыворотке крови, а их повышенный уровень у больных, которым ранее не проводилось лечение, сохраняется в течение всего периода болезни. Если же эти больные получили специфическое лечение, уровень IgA в секрете железы у них остается повышенным около 2 лет, а IgG – в течение 6 мес и только после этого начинает снижаться [7, 22].

Другими исследователями установлено, что для ХП характерна дисгаммаглобулинемия [16, 25]. Отклонения в содержании различных классов иммуноглобулинов касались прежде всего Gи А-фракций, при этом была также выявлена зависимость их уровня от длительности заболевания. У больных ХПБ содержание IgG в сыворотке крови составляло 183–225 МЕ/мл, ХПА – 136–225 при содержании в контрольной группе 92–206 МЕ/мл. Концентрация IgM в обеих группах была в пределах контрольных значений, IgA – повышена [16, 26].

По-видимому, появление бактериоспецифических антител в секрете предстательной железы у больных ХПБ зависит от характера микроорганизмов, обусловливающих воспалительный процесс в железе [4, 16, 27–29].

Не исключено, что в патогенезе ХП определенную роль могут играть процессы аутоагрессии. В пользу этого свидетельствует наличие циркулирующих сывороточных аутоантител к ткани предстательной железы и отложение иммунных комплексов в ее воспаленной ткани [30, 31]. Следовательно, воспаление простаты, по-видимому, в части случаев сопровождается и поддерживается аутоагрессией – повреждением собственных тканей железы в результате иммунной реакции антиген–антитело [32, 33], а образование аутоантител к предстательной железе можно рассматривать либо как ответ на всасывание застойного секрета из закупоренных долек железы, либо как следствие трансформации белков предстательной железы в чужеродный белок под влиянием микроорганизмов. Возможно, развитию аутоагрессии способствуют также иммунодефицит и фиксация иммуноглобулинов на лейкоцитах секрета предстательной железы [34, 35].

У больных ХП отмечается снижение показателей спонтанного НСТ-теста [12] и числа спонтанных НСТположительных нейтрофилов периферической крови [31]; функциональной активности нейтрофилов эякулята и уретральных нейтрофильных гранулоцитов, угнетение фагоцитоза, снижение способности нейтрофилов отвечать изменением кислородзависимого метаболизма на воздействие латексом, повышение спонтанной НСТ-восстановленной лизосомальной активности, причем наиболее выраженные изменения функциональной активности нейтрофилов были выявлены среди больных хроническим простатовезикулитом [17–19].

В то же время имеется ряд работ, свидетельствующих о различиях в выраженности иммунных нарушений у пациентов с ХП в зависимости от формы заболевания. Так, при изучении характера и степени иммунных нарушений на системном уровне у больных ХПА выявлено повышение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИНФ-γ. При этом концентрация противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ) не отличалась от показателей здоровых доноров [12, 25, 36], а при ХПБ до лечения, так же как и при ХПА, в плазме крови наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6, -2, -18, но в отличие от пациентов с ХПА еще в большей степени повышался уровень ФНО-α, ИЛ-1β, -8, ИНФ-γ и снижалось содержание ИЛ-4, -10, РАИЛ [12, 25, 36].

В ряде исследований установлено, что ХПА сопровождается активацией компонентов системы комплемента (С3, С3а, С4, С5, С5а) и ее регулятора фактора Н, при снижении активности С1-ингибитора, тогда как в условиях ХПБ имеет место менее выраженное повышение концентрации компонентов комплемента С3, С4, более существенное повышение уровня компонентов С5, С5а [36, 37].

Многие авторы первостепенную роль в патогенезе ХП отводят состоянию иммунного статуса на местном уровне, в подтверждение чего приводят данные о различии в характере таких изменений у пациентов с ХПА и ХПБ [12, 16, 19, 25]. Так, при ХПА локально концентрация ФНО-α, ИЛ-1β, -18, -2, ИНФ-γ повышается, а ИЛ-10, РАИЛ – снижается. При ХПБ, как и при ХПА, отмечается повышение концентрации ИЛ-2, ИНФ-γ и снижение содержания РАИЛ. Однако более существенно повышение уровней ФНО-α, ИЛ-1β, -6, -8, -18, а также снижение концентраций ИЛ-4 и -10 [12, 19, 25]. На местном уровне при ХПА также повышается концентрация большинства показателей системы комплемента, С1-ингибитора, фактора Н, а содержание С5-компонента комплемента не отличается от показателей здоровых лиц. При ХПБ имеет место более существенное повышение уровня компонентов системы комплемента С3, С4, С5 и С5а и фактора Н на фоне нормальной концентрации С1-ингибитора [12, 16, 19].

Как на системном, так и на местном уровне у больных ХПБ наблюдается более значительное, чем у пациентов с ХПА, повышение уровней ИЛ-2, ИНФ-γ, провоспалительных цитокинов, снижение функциональной активности нейтрофилов периферической крови, активация системы комплемента, по-видимому, по классическому пути – через формирование комплекса С4bС2b [6, 7, 27, 38].

Можно заключить, что длительное течение инфекционного процесса запускает иммунологический механизм защиты, что в последующем обусловливает развитие аутоиммунных процессов. После этого инфекционный агент уходит на второй план и заболевание приобретает свойства вторичного асептического или аутоиммунного воспаления [8, 26, 39].

Если же в дебюте ХП не произошло инфицирования простаты или антимикробный барьер организма справился с внедрившейся инфекцией, патологический процесс может продолжаться, но, по-видимому, в форме первичного асептического воспаления – идиопатического простатита [9, 40].

По какому бы пути ни пошло развитие воспаления в предстательной железе, уретральное инфицирование или реинфекция, а также изменение реактивности организма (вследствие переохлаждения или иных факторов) будут приводить к рецидиву или обострению заболевания и манифестации его клинических признаков [40, 41].

С учетом различия в характере изменений показателей иммунного статуса на системном и местном уровнях у пациентов с ХП в зависимости от формы заболевания имеются данные о различной эффективности используемого в настоящее время стандартного лечения. Так, стандартное лечение ХПА на системном уровне нормализует содержание некоторых провоспалительных цитокинов, корригирует концентрацию компонентов комплемента С3, С3а, С4, но не до уровня здоровых лиц; повышает содержание ИЛ-2, ИНФ-γ, а на местном уровне нормализует уровень провоспалительных и противовоспалительного (ИЛ-10) цитокинов, С3-компонента комплемента, не до показателей здоровых лиц – содержание С4-компонента комплемента [12, 25, 36, 37].

У больных ХПБ традиционное лечение в плазме крови полностью нормализует концентрацию С3-компонента комплемента, частично – уровень ИЛ-1β, компонентов комплемента С3а, С4, С5, С5а, фагоцитарный индекс нейтрофилов. Кроме того, выше показателей здоровых лиц увеличивает содержание ИЛ-2, -4 и -10, не влияя на другие показатели. На местном уровне стандартное лечение нормализует содержание ИЛ-18, -2, ИНФ-γ, ИЛ-4, С3-, С4-компонентов комплемента, корригирует уровень ФНО-α, ИЛ-1β, -6, -8, компонентов комплемента С3а, С5, С5а и еще больше повышает концентрацию С1-ингибитора, фактора Н [36, 37].

Различную эффективность стандартного лечения ХП можно объяснить наличием инфекционного агента при ХПБ, где антибактериальная направленность лечения оказывает положительные эффекты в отношении взаимосвязанных и взаимообусловленных иммунных нарушений, в большей степени выраженных на местном уровне, тогда как при ХПА в отсутствие инфекции и иммунокорригирующей терапии эффекты от лечения оказываются значительно хуже [12, 25]. Данный факт необходимо учитывать при подборе фармакотерапии пациентам с ХП в зависимости от формы заболевания.

На сегодняшний день основой лечения ХП является антибактериальная терапия. Причем в последние годы в процессе лечения возникают определенные трудности в подборе этиотропной терапии, в первую очередь в выборе антибактериальных препаратов и схем их применения. К сожалению, необходимые для элиминации возбудителя дозы и сроки приема антибактериальных средств становятся все больше [3, 11, 42]. По-видимому, это связано с тем, что в патогенезе ХП все большее число исследователей важную роль отводит факторам иммунологической резистентности во взаимоотношениях макрои микроорганизма, и для развития хронического воспалительного процесса в предстательной железе необходимо определенное изменение иммунологического статуса, а для успешного лечения – его коррекция [33, 43].

К настоящему времени помимо антибактериальной терапии предложено значительное количество новых методов лечения ХП. Среди них можно выделить фармакологические и физиотерапевтические способы терапии, способствующие коррекции нарушений иммунитета [11, 28, 44, 45].

Большинство авторов указывают на необходимость применения физиотерапевтических методов в лечении больных ХП, делая акцент на их неинвазивности, простоте и доступности, а также хороших клинических результатах использования при данном заболевании. Так, например, применение электрофореза лекарственных веществ в терапии ХП способствует более эффективному купированию воспалительного процесса, так как при этом проявляется совместное (антимикробное, противовоспалительное, десенсибилизирующее) действие физиотерапевтического метода и вводимых лекарственных препаратов [8, 12, 16, 21, 27].

Несмотря на столь широкое применение физиотерапевтических методов в лечении больных ХП, до сих пор остается недостаточно изученным вопрос о влиянии этих методик на состояние конкретных иммунных показателей. Включение в комплексное лечение больных ХП низкоэнергетической лазерной терапии позволило повысить в крови активность макрофагов, нормализовать соотношение Ти В-лимфоцитов, повысить концентрацию IgA и IgG, несколько снизить уровень циркулирующих иммунных комплексов [12, 25].

Использование внутрисосудистого лазерного облучения крови приводило к нормализации клеточного звена иммунитета при сохранении дисбаланса в системе иммунорегуляторных клеток и повышению фагоцитарной активности нейтрофилов [9, 12, 25].

Прогресс клинической иммунологии позволил создать ряд отечественных иммуномодуляторов: дезоксирибонуклеат натрия, азоксимера бромид, а также препарат, представляющий собой комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов [12, 22, 27].

Рядом исследователей установлено, что включение дезоксирибонуклеата натрия в комплексное лечение больных ХП по сравнению со стандартным лечением позволяет повышать содержание CD3-, CD4-, CD8-, CD16-, CD25-, HLA-DR-клеток, снижать концентрацию IgA сыворотки крови, IgG, sIgA секрета предстательной железы, оставив без изменения содержание IgG, IgM сыворотки крови. В сыворотке крови и секрете предстательной железы больных ХП отмечено снижение концентрации ФНО и ИЛ-6, достоверное повышение содержания ИЛ-4 [8, 9, 12, 25].

Азоксимера бромид обладает широким спектром иммуномодулирующего действия, прямо или опосредованно активирует все звенья иммунной системы пациентов с ХП, мобилизует иммунологические резервы организма, не имеет практически никаких противопоказаний и побочных эффектов. При использовании азоксимера бромида кли-нико-лабораторной ремиссии удалось добиться 83,3% больных [12, 27].

Использование препарата, представляющего собой комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, позволило нормализовать работу цитокинового звена у пациентов с ХП на местном и системном уровнях [8, 12, 22].

Сочетание хронического простатита и аденомы предстательной железы. В настоящее время все больше урологов полагают, что ХП практически всегда сопутствует АПЖ. Для больных АПЖ ХП не только осложняет течение заболевания, но и нередко является причиной послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений, что обусловлено более выраженными нарушениями иммунного статуса [13, 46, 43, 47].

Иммунные механизмы участвуют в реализации различных межклеточных взаимодействий в здоровой предстательной железе и активно задействованы в воспалительном процессе [26, 29, 38].

У больных АПЖ в сочетании с ХП развивается выраженный вторичный иммунодефицит, что проявляется снижением функции Т-системы иммунитета, снижением в крови количества В-лимфоцитов и содержания иммуноглобулинов всех классов, нарастанием уровня циркулирующих иммунных комплексов [47–49].

В то же время имеются данные, что в крови больных АПЖ в сочетании с ХП до ТУР абсолютное количество общих Ти В-лимфоцитов не отличается от показателей здоровых доноров, но при этом снижается абсолютное и относительное содержание Т-хелперов, Т-цитотоксических и процент общих Т-лимфоцитов, уровень NK-клеток и клеток, экспрессирующих ранние и поздние маркеры активации; содержание CD95-лимфоцитов оказалось повышенным. После ТУР и окончания курса лечения значимых различий в уровнях изученных классов лимфоцитов по сравнению с предоперационным периодом выявлено не было [12, 25, 49].

Выявленные изменения коррелируют со стадией заболевания. Так, на I и II стадиях АПЖ показатели гуморального и клеточного иммунитета соответствуют возрастной норме, а при III стадии по Т-клеточному звену наблюдается супрессия. Общая закономерность выглядит следующим образом: чем выше стадия АПЖ и возраст пациента, тем более выражен вторичный иммунодефицит как по клеточному, так и по гуморальному звену [16].

У пациентов с ХП и АПЖ в плазме крови до операции выявлено повышение уровня провоспалительных и (по-видимому, компенсаторное) противовоспалительных цитокинов. При этом содержание рецепторного антагониста ИЛ-1 снижалось практически вдвое, что косвенно может свидетельствовать о наличии хронического персистирующего воспаления в ткани предстательной железы [25, 39, 49].

В современной литературе достаточно мало работ, посвященных изучению иммунитета у таких больных в периоперационном периоде. Большинство авторов считают, что оперативное вмешательство и наркоз негативно влияют на состояние иммунитета. В ряде работ установлено, что оперативное вмешательство (ТУР) вызывает еще большее повышение по сравнению с показателями до операции концентрации провоспалительных цитокинов и противовоспалительного ИЛ-10 [8, 12, 25].

Установлено, что уже через сутки после ТУР у больных АПЖ и ХП в крови снижается содержание Т-хелперов, NK-клеток, клеток, экспрессирующих ранние маркеры активации. При этом стандартная фармакотерапия корригирует, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию лишь небольшого числа провоспалительных цитокинов, еще значительнее повышает содержание противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и -10 [12, 25].

До операции наблюдается активация системы комплемента по классическому и альтернативному пути, при снижении уровня ее регуляторов (С1-ингибитора и фактора Н), тогда как после ТУР авторами обнаружена еще большая активация системы комплемента, тогда как проводимая в данных работах фармакотерапия нормализовала концентрации С3а-компонента комплемента и фактора Н. Примерно аналогичные изменения цитокинового звена и системы комплемента были выявлены на местном уровне [12, 25, 39].

Установлено, что до лечения имеет место снижение всех показателей фагоцитарной и частично кислородзависимой активности гранулоцитов периферической крови. Аналогичные, но более выраженные в отношении механизмов кислородзависимого метаболизма клеток изменения регистрировали в крови пациентов после операции и по окончании курса лечения, причем стандартная фармакотерапия не корригировала сниженные после ТУР НСТ-тест стимулированный и функциональный резервы нейтрофилов [12].

В ряде работ показано, что включение дезоксирибонуклеата натрия в комплексное послеоперационное лечение больных АПЖ с ХП способствовало нормализации большинства показателей иммунного статуса и уровня большинства цитокинов в сыворотке крови и секрете предстательной железы, повышению содержания всех иммунофенотипированных лимфоцитов, снижению концентрации IgA сыворотки крови, всех показателей врожденного иммунитета. Улучшение показателей иммунного статуса коррелировало с клиническим эффектом препарата, что выражалось в снижении частоты инфекционно-воспалительных осложнений до 12,3% [12, 25].

Совместное применение инъекций азоксимера бромида и лекарственного сбора, включающего траву пустырника, лист брусники, лист крапивы, траву тысячелистника, почки березы, оказывает на больных ХП и АПЖ более выраженное корригирующее действие по сравнению с монотерапией азоксимера бромидом на большинство показателей иммунного статуса как в очаге воспаления, так и в периферической крови [12].

Известно, что при развитии АПЖ принимают участие все клеточные элементы предстательной железы. С целью торможения и регресса продуктивного компонента воспаления у больных, страдающих АПЖ и ХП, а также профилактики замещения паренхимы предстательной железы наиболее эффективным представляется использование фермента гиалуронидазы, специфическим субстратом для которого являются гликозаминогликаны [27]. В связи с этим группой авторов был разработан препарат, более стабильный к воздействию факторов окружающей среды, представляющий конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем – азоксимера бромидом. Наличие последнего обусловливает не только стабилизацию гликолитического фермента, но и появление иммуномодулирующих свойств, что весьма важно в условиях нарушенной иммунной реактивности у пациентов сАПЖиХП[27].

Включение конъюгата гиалуронидазы и азоксимера бромида в комплекс стандартных терапевтических мероприятий при ХП в значительной степени способствует регрессу симптомов заболевания и улучшению качества жизни пациентов в сочетании с нормализацией объективных критериев воспалительного процесса в предстательной железе – уменьшением числа лейкоцитов в секрете простаты. Применение конъюгата гиалуронидазы и азоксимера бромида обеспечивает нормализацию Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета, снижение показателей фагоцитоза [8, 11, 12, 49].

Влияние биоантиоксидантов на течение ХП у больных АПЖ в динамике периоперационного периода изучено недостаточно. Вместе с тем авторы указывают на то, что при обострении ХП ухудшается трофика органа, что приводит к развитию гипоксии, активизирует процессы перекисного окисления липидов и может являться причиной дисбаланса в иммунной системе и развития гнойных послеоперационных осложнений [8, 11, 12]. Это обосновывает применение антиоксидантов больными АПЖ и ХП с целью коррекции иммунных нарушений.

Установлено, что оперативное вмешательство для больных АПЖ является фактором, значительно усугубляющим имеющиеся нарушения в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. После введения в состав комбинированного медикаментозного сопровождения аденомэктомии в дои послеоперационном периоде антиоксидантов этилметилгидроксипиридина сукцината и полидигидроксифенилентиосульфоната натрия констатировано качественно иное состояние оксидантной и иммунной систем после оперативного вмешательства. Это выражалось в более высокой активности компонентов антиоксидантной системы и снижении концентрации малонового диальдегида, причем этот баланс сохранился не только в раннем, но и в позднем послеоперационном периоде, т.е. после отмены препарата. Этилметилгидроксипиридина сукцинат и полидигидроксифенилентиосульфонат натрия продемонстрировали значительное положительное влияние на основные показатели, характеризующие состояние оксидантной системы у больных АПЖ [9, 12].

С учетом важной роли иммунометаболических нарушений при сочетании АПЖ и ХП как на системном, так и на местном уровне рядом авторов изучалось влияние различных сочетаний препаратов: иммуномодулятора (комплекс дезоксирибонуклеата натрия с железом, аминодигидрофталазиндион натрия) с антиоксидантом (этилметилгидроксипиридина сукцинат, полидигидроксифенилентиосульфонат натрия). Установлена высокая клинико-иммунологическая эффективность примененных комбинаций препаратов, оказавших нормализующее влияние на большинство измененных до лечения иммунных и оксидантных показателей [25, 37, 47, 48].

Таким образом, в реализации воспалительного процесса в предстательной железе, в том числе и при АПЖ, главенствующую роль играют иммунные нарушения. При этом системные нарушения иммунитета зачастую не отражают изменений, происходящих локально в очаге воспаления. Кроме того, малоизученными остаются вопросы дифференцированной коррекции иммунных нарушений у больных в зависимости от этиологии ХП на системном и местном уровнях как фармакологическими, так и нефармакологическими методами, что требует дальнейшей совместной работы урологов и иммунологов.