Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2–3% от всех эпителиальных опухолей и 85% среди всех первичных злокачественных опухолей почки. В 2006 г. в Европейском Союзе зарегистрировано около 63 тыс. новых случаев ПКР и около 26 тыс. смертей от данного заболевания [1]. Заболеваемость ПКР продолжает расти: общемировой и европейский ежегодный прирост заболеваемости составляет 2% [2].

В 2007 г. в России выявлено 16 770 больных со злокачественными новообразованиями почки, что составило 4,13% среди мужчин и 2,87% среди женщин со злокачественными новообразованиями. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России ПКР – 8,09 на 100 тыс. населения. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает третье место после рака предстательной и щитовидной желез [3].

По сводным статистическим данным, злокачественные новообразования почки в Российской Федерации в 2010 г. составили 3,6% от всех злокачественных новообразований. За 5 лет абсолютный прирост составил 19%, в том числе у мужчин – 17,1%, у женщин – 21,3% [4].

Общая выживаемость при ПКР зависит от стадии заболевания, степени ядерной атипии (Fuhrman), выбранной оперативной тактики и др. В среднем 5-летняя раковоспецифическая выживаемость составляет 77%, 10-летняя – 69%. В случае обращения пациента на поздних стадиях заболевания 5и 10-летняя выживаемость при этом заболевании резко снижается – 28 и 16,3% соответственно при IV стадии [5]. В Европе наивысшие показатели смертности – 10,0 среди мужчин и 4,5 среди женщин на 100 тыс. населения в год – зафиксированы в Чехии. Высокая смертность зафиксирована также в странах Восточной Европы и Германии [6].

Коэффициент отношения смертности к количеству случаев заболеваемости при ПКР по сравнению с другими онкоурологическими заболеваниями наивысший. Показатель смертности от злокачественных новообразований почки в 2005–2010 гг. в Российской Федерации составил 6,01 на 100 тыс. населения, а ее абсолютный 5-летний прирост – 7,9% [4].

Рост частоты выявления ПКР за последние 10 лет обусловлен как истинным увеличением заболеваемости, так и широким внедрением методов визуализации (ультразвуковое исследование – УЗИ, компьютерная томография – КТ, магнитно-резонансная томография – МРТ) [7]. Несмотря на широкое внедрение методов визуализации и увеличение выявления ПКР на более ранних стадиях смертность от ПКР неуклонно растет [8].

Соотношение мужчин и женщин в возрастной категории от 40 до 70 лет с течением времени не меняется и составляет 2:1 [9, 10]. В 2010 г. средний возраст больных ПКР мужского пола в Российской Федерации равнялся 60,4, женщин – 63,1 года [4].

За последние 10 лет отмечено увеличение числа больных ПКР, ограниченное фасцией Герота (pTla–рТЗа), до 93,8%. Данные изменения связаны с увеличением количества выявляемых при помощи УЗИ, КТ и МРТ бессимптомных (инцидентальных) опухолей почек, доля которых в настоящее время составляет 60% [11].

Инцидентальными принято обозначать опухоли, диагностированные в ходе скрининга или обнаруженные случайно при обследовании по поводу других заболеваний. В 1970 – начале 1980-х гг. бессимптомный ПКР составлял не более 10%. Нельзя не отметить, что уровень выявляемости опухолей почек со временем заметно изменился в лучшую сторону [12].

Вместе с повышением заболеваемости ПКР отмечается тенденция к увеличению локализованных форм ПКР, что является следствием более ранней диагностики. За последние 20 лет в развитых странах мира отмечен неуклонный рост выявляемости инцидентального (асимптомного) ПКР. Количество локализованных форм ПKP за последние 20 лет выросло на 4–6% [12].

Наибольшая заболеваемость данными видами опухолей приходится на возрастной промежуток 60–70 лет. Бесспорным фактом остается то, что в последние годы большинство опухолей почек обнаруживается случайно – во время проведения диагностических исследований различных неспецифических симптоматических комплексов [13].

По данным многочисленных ретроспективных исследований, уровень инцидентального ПКР весьма вариабелен, его показатели колеблются от 15 до 61% [14]. Многие авторы смогли зарегистрировать тенденцию к увеличению обнаружения ПКР в более низкой стадии и повышение показателей выживаемости пациентов с инцидентальными опухолями почек. Такой широкий диапазон выявления инцидентального ПКР может быть связан с различиями в критериях инцидентальных опухолей в разных исследованиях, различиями протоколов скрининга в разных странах. Существует предположение о возможном влиянии и ряда других факторов, таких как расовая принадлежность, особенности питания, неблагоприятные условия окружающей среды и пр.

Анализ сведений, полученных при проведении эпидемиологических исследований в различных странах мира, выявил четкую связь между ростом заболеваемости и наличием таких факторов, как курение, избыточная масса тела, низкий уровень физической активности, прием некоторых лекарственных препаратов, артериальная гипертензия и др. [15]. В нескольких крупных исследованиях было продемонстрировано статистически достоверное неблагоприятное влияние курения табака и количества выкуриваемых сигарет на вероятность развития ПКР. Риск появления опухоли почки у курильщиков обоих полов возрастает с 30 до 60% по сравнению с некурящим населением. В течение 25 лет после отказа от курения этот риск снижается на 15%.

Люди с избыточной массой тела также имеют повышенный шанс заболеть ПКР. Данная взаимосвязь была обнаружена при анализе 10 ретроспективных исследований, в которых участвовали 50 тыс. студентов различных колледжей. В целом у женщин уровень риска был выше, а у особо тучных достигал наивысших показателей [16].

Уровень физической активности также играет важную роль в этиологии ПКР. Было выяснено, что физическая активность в свободное время (добровольная физическая активность) может служить защитой от возникновения ПКР, однако вынужденная физическая активность в рабочее время никак на заболеваемость ПКР не влияет. Отмечено, что физическая активность способствует снижению риска развития ПКР как у женщин, так и у мужчин [17].

Прием в высоких дозах препаратов, содержащих фенацетин, повышает риск заболеваемости раком почечной лоханки и ПКР. Исследование, проведенное в Дании, доказало пятикратное увеличение риска возникновения ПКР у женщин, в больших количествах принимающих фенацетинсодержащие препараты. В том же исследовании показано, что использование оральных контрацептивов оказывает протективное действие в отношении возникновения рака почки [6]. Появление ПКР связывают с использованием диуретических препаратов. Риск развития данной патологии у больных, получавших мочегонные препараты по различным показаниям, составляет более 30%.

Установлена статистически достоверная обратная взаимосвязь между риском развития ПКР и приемом алкоголя, причем справедлива она лишь для женщин. Исследования, посвященные влиянию производственных факторов и факторов окружающей среды на уровень заболеваемости раком почки, выявили повышение риска при длительном воздействии на организм растворителей, пестицидов; дозозависимое повышение риска при воздействии бензидина, бензола, гербицидов, а также винилхлорида [18].

В работе J. Adami и соавт. [19] ПКР был обнаружен у 19 из 5004 реципиентов донорской почки.

В настоящее время сформулированы общие принципы наследственной передачи опухолевых синдромов, выявлены специфические гены, отвечающие за возникновение множества разновидностей семейных злокачественных заболеваний. Одним из наиболее известных синдромов, ассоциированных с развитием опухолей, является синдром фон Хиппель-Линдау (VHL). В основе этого синдрома лежит зародышевая мутация в гене VHL. Патоморфологическое исследование почек у пациентов с наследственным повреждением одного из аллелей VHL позволяет выявить сотни, а иногда даже тысячи локусов злокачественной трансформации. Помимо опухолей почки у носителей мутантного гена также могут наблюдаться новообразования поджелудочной железы, надпочечников, мозга и т.д. Несмотря на то что синдром VHL является причиной большинства наследственных опухолей почки, встречаемость его в популяции довольно низка – 1 на 40 тыс. человек [20].

При прогнозировании ПКР, как инцидентального, так и симптомного, важно правильно выявлять и оценивать прогностические факторы, которые можно разделять на анатомические, гистологические, клинические и молекулярные. Анатомические факторы включают размер опухоли, венозную инвазию, инвазию капсулы почки, вовлечение в процесс надпочечника, лимфатических узлов, а также наличие отдаленных метастазов. Данные факторы объединены в классификации TNM и служат основным критерием определения вероятности дальнейшего течения и прогноза ПКР.

Инвазия опухоли в надпочечник служит крайне неблагоприятным прогностическим признаком, и поэтому такие формы ПКР следует классифицировать как опухоли стадии Т4. В предыдущих версиях классификации TNM в группу рТ3в включали опухоли с инвазией как в почечную, так и в нижнюю полую вену. Однако результаты многочисленных исследований показали, что прогностическое значение имеет каждый из этих видов инвазии. В связи с этим в последней версии классификации они рассматриваются отдельно [21].

Большинство авторов пишут, что инцидентальные по сравнению с симптомными – это опухоли меньших размеров, меньшей стадии и меньшей степени ядерной атипии (Fuhrman). Средние размеры опухоли при инцидентальном раке К. Тsui [22] определил в 5,1 см, а при симптомном – в 7,3 см, W. Slow и соавт. [23] – в 5,9 и 7,6 см соответственно, Т. Gudbjartsson и соавт. [24] – в 5,1 и 7,4 см соответственно. Сравнительная оценка стадирования опухолей разными исследователями представлена в табл. 1.

Значительная разница в стадиях опухолевого процесса отмечена при инцидентальном ПКР, где преобладали опухоли в стадии Т1 (63,94%) и симптомном раке с количественным преимуществом в стадии Т3 (67,04%). Количество опухолей в стадии Т2 было одинаковым. При инцидентальном ПКР опухолей в стадии Т3а (21,31%) было в 2 раза меньше, чем при симптомном (42,04%), а опухолей в стадии Т3в – всего 3,28% [14].

К гистологическим факторам относятся степень ядерной дифференцировки по Fuhrman, подтип ПКР, признаки саркомоидного характера, инвазия в мелкие сосуды, некроз опухоли и инвазия в собирательную систему. Степень ядерной атипии по Fuhrman является общепринятой системой гистологической классификации при составлении прогноза заболевания и определении степени злокачественности опухолевого процесса при ПКР. Несмотря на существующие разногласия, степень ядерной атипии служит независимым прогностическим фактором [25]. Сравнительная оценка степени ядерной атипии представлена в табл. 2.

Следует отметить, что система градации по Fuhrman используется в мире наиболее часто. Установлена корреляционная взаимосвязь между характером проявления опухолевого процесса и степенью дифференцировки. При сравнительном анализе степени ядерной атипии установлено, что 75–84% инцидентальных опухолей имеют критерий Fuhrman G1–G2; при симптомном ПКР данные степени встречаются в 46–64% наблюдений. Степень ядерной атипии опухолевой ткани коррелирует со стадией прогрессирования первичной опухоли по TNM. Половина опухолей стадии pT1 соответствует критерию Fuhrman G1, 40% опухолей стадий pT2 и pT3a – критерию Fuhrman G2, а половина опухолей стадии pT3 – критерию Fuhrman G3. Критерий Fuhrman также коррелирует с параметрами локального роста опухоли (прорастание капсулы, надпочечника, нижней полой вены) и с размером опухоли [26].

В исследовании А.А. Гусева [14] было констатировано преобладание высокодифференцированных опухолей в стадии Т1а как для инцидентального, так и для симптомного ПКР. Со стадии Т1в при симптомном раке отмечен сдвиг в сторону с более низкой степенью дифференцировки.

D. Bretheau (1995) установил, что показатели 5-летней выживаемости при ПКР с опухолевой тканью различных степеней ядерной дифференцировки выглядят следующимобразом:G1–76%,G2–72,G3–51,G4–43%[26].

Другая группа ученых, изучив 5и 10-летнюю выживаемость 333 прооперированных пациентов с опухолями, соответствующими различным критериям Fuhrman, получила следующие данные. При G1 указанные показатели составили 94 и 88%, при G2 – 86 и 75%, при G3 – 59 и 40%, при G4 – 31 и 20% соответственно. Проведенный многофакторный анализ подтвердил, что критерий Fuhrman может выступать в качестве независимого прогностического фактора [5, 25].

Наличие отдаленных метастазов первичной опухоли также находится в прямой корреляции с критерием Fuhrman. При наличии первичной опухоли с G1 отдаленные метастазы обнаруживаются в 2% случаев, при G2 – в 9,приG3–в17, априG4–в30%[26].

Одним из наиболее изучаемых, тем не менее малоизученных остается вопрос прогностической значимости морфологического типа ПКР. Связано это с тем, что наибольшую часть ПКР составляет светлоклеточный вариант (70–80%). Несмотря на то что папиллярный вариант составляет от 10 до 20% в структуре ПКР, два его подтипа обусловливают различную выживаемость больных. Хромофобный вариант ПКР встречается всего в 5% случаев. Хромофобный и папиллярный морфологические варианты ПКР характеризуются лучшей, чем со светлоклеточным вариантом, выживаемостью больных [18]. Редким морфологическим вариантом является рак собирательных протоков. Составляя всего 1%, он имеет и худший прогноз. Современная гистологическая классификация наиболее обоснованна с точки зрения накопленных знаний о молекулярно-генетическом патогенезе ПКР и была валидизирована в ряде молекулярногенетических исследований [24]. Правильное отнесение опухоли почки к соответствующему гистологическому типу не только имеет отношение к прогнозу заболевания, но и может оказывать непосредственное влияние на выбор терапии.

Классическая триада симптомов (макрогематурия, боль, пальпируемое образование на стороне поражения) обычно характеризует далеко зашедшую стадию заболевания и встречается в 10–20% наблюдений. Гораздо чаще у 70% больных опухолями почек в клинической картине присутствует лишь один из симптомов классической триады. Необходимо отметить, что экстраренальные симптомы, ранее рассматриваемые как атипичные, стали характерными проявлениями ПKP [9].

Остается открытым вопрос: является ли гипертензия фактором риска сама по себе или это результат пагубного влияния антигипертензивных препаратов? E. Grossman и соавт. [27], которые в своей исчерпывающей статье, посвященной влиянию гипертензии на риск развития ПКР, привели мета-анализ 13 исследований, включивших 6964 пациента с ПКР и контрольную группу из 9181 человека, также не смогли утвердительно ответить на этот вопрос. W. Slow [23] отметил наличие артериальной гипертензии у больных инцидентальным ПКР с такой же частотой (34%), как и при симптомном ПКР (37%), тогда как S. Bos и соавт. [28] отметили превышение уровня гипертензии на 12% у пациентов с симптомными опухолями.

Принимая во внимание, что паранеопластический синдром зачастую выходит на первый план клинических проявлений ПКР, становится актуальным вопрос скрининга на ПКР. В обычном состоянии почечная ткань синтезирует массу биологически активных веществ, участвующих в регулировании гомеостаза: активную форму витамина D, ренин, эритропоэтин, различные простагландины, простациклины, тромбоксаны. Клетки ПКР способны синтезировать эти и другие физиологически активные вещества: инсулин, глюкагон, паратиреоидный гормон, человеческий хорионический гонадотропин, различные цитокины и медиаторы воспаления. Избыточное действие этих регуляторов гомеостаза и является причиной развития паранеопластического синдрома, который наблюдается в 20–50% случаев опухолей почек. Основным паранеопластическим фактором является продукция паратиреоидного гормоноподобного пептида, а также активной формы витамина D и простагландинов. Гиперкальциемия встречается в 10% случаев рака почки и возникает вследствие паранеопластического феномена или как результат развития остеолитических костных метастазов. K. Papworth и соавт. [29] продемонстрировали позитивную корреляцию между уровнем паратиреоидного гормона и повышением уровня кальция (более 2,6 ммоль/л) в сыворотке крови. Данный феномен отмечен у 15% больных опухолями почки. При этом только гиперкальциемия коррелировала со стадией заболевания и имела независимую прогностическую ценность. Клинические проявления гиперкальциемии неспецифичны и включают тошноту, потерю аппетита, сонливость, снижение глубоких сухожильных рефлексов, судороги.

Повышение уровня эритроцитов, достигающее 8∙1012/л, при нормальном уровне других клеток крови и нормальном размере селезенки наблюдается у 2–12% больных ПКР и обусловлено как патологическим синтезом эритропоэтина опухолевой тканью, так и повышением его выработки нормальной паренхимой почки в ответ на ишемию. Синдром Штауффера, или нефрогенная гепатопатия, включает повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови, удлинение протромбинового времени, гиперглобулинемию, гипоальбуминемию, повышение уровня билирубина, трансаминаз и интерлейкина (ИЛ)-6; часто сопровождается лихорадкой, потерей массы тела, слабостью, анемией, гиперкальциемией. После нефрэктомии проявления этого синдрома исчезают в 60–70% наблюдений [30].

Вышеперечисленные симптомы и синдромы могут быть единственным проявлением ПКР, при этом их наличие не подразумевает метастатического поражения и может являться первичным признаком локализованного заболевания. После радикального удаления опухоли паранеопластические симптомы, как правило, исчезают, что является хорошим прогностическим критерием. Персистенция, или возобновление, симптомов свидетельствует о рецидиве заболевания и плохом прогнозе. В ряде исследований было продемонстрировано достоверное неблагоприятное влияние на выживаемость увеличения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), содержания гаптоглобулина, ферритина, С-реактивного белка, орозомукоидина, α1-антитрипсина, ИЛ-6. Однако только СОЭ является независимым фактором прогноза при ПКР. В настоящее время проводят исследования множества молекулярных маркеров, включая карбоангидразу IX (CAIX), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), Ki 67, p53, гомолог фосфатазы и тензина (PNEN), Е-кадгерин, CD44 (клеточная адгезия) [31, 32]. До сегодняшнего дня ни один из этих маркеров не стал прогностически значимым для ПКР, поэтому в регулярной практике их использование не рекомендуется. Несмотря на то что составление профилей экспрессии генов выглядит многообещающим, до сих пор применение этого метода не способствовало выявлению новых прогностических факторов.

В последние годы разработаны и подтвердили свое клиническое значение послеоперационные прогностические системы и номограммы, включающие комбинации независимых прогностических факторов [33]. Эти системы являются более точными, чем классификация TNM или градация по Fuhrman в отдельности. Важным преимуществом номограмм является их способность измерять точность прогноза. Для того чтобы быть принятой, каждая новая прогностическая переменная или система должна продемонстрировать, что их точность прогноза выше, чем тот же показатель для обычных послеоперационных гистопрогностических схем [34]. Разработано несколько новых дооперационных номограмм, обладающих высокой точностью прогноза. В настоящее время прогностические системы рекомендуют использовать в случае метастатической формы заболевания. Изучение их значения для локализованных вариантов ПКР продолжается.

Наиболее важными лабораторными параметрами, которые необходимо определять у больных ПКР, являются уровень гемоглобина, сывороточного кальция и СОЭ (являются также факторами прогноза), креатинин и скорость клубочковой фильтрации (оценка функционального состояния почек), щелочная фосфатаза (повышение может свидетельствовать о наличии метастазов в печень и кости), лактатдегидрогеназа. Чаще всего опухоли почек выявляются при УЗИ, которое выполняется по поводу других заболеваний. Данным методом диагностируется 80% бессимптомных опухолей. Достоинствами метода являются неинвазивность, информативность, безопасность для пациента и врача, возможность полипозиционного и динамического исследования, относительно невысокая стоимость [9]. Наибольшие трудности вызывают небольшие изоэхогенные образования с интрапаренхиматозным расположением. Часто такие опухоли выявляются только при деформации контура почки. В этой ситуации может помочь допплерография, позволяющая определять гиперваскуляризацию, однако 20–25% злокачественных опухолей почек гипоили аваскулярны. Мультиспиральная КТ в настоящее время является основным методом визуализации объемных образований почки. Точность МСКТ в диагностике ПКР достигает 95%. Трехмерная реконструкция изображения облегчает трактовку полученных результатов. Приблизительно в 10% исследований интерпретировать картину, получаемую во время УЗИ и МСКТ, невозможно вследствие визуализации изоэхогенного или изоденсного образования, которое чаще располагается в среднем сегменте почки и представляется псевдоопухолью. Такая картина может быть объяснена гипертрофией Бертиньевых колонн, почечным дисморфизмом и необычной формой почек. В этой ситуации помогает радиоизотопное исследование с глюкохептонатом технеция. Изотоп при сканировании демонстрирует зону повышенной плотности псевдоопухоли и зону пониженной плотности при наличии простой кисты или солидной опухоли [30]. При злокачественной опухоли, которая может визуализироваться как жидкостное образование, наиболее часто встречаются кистозная форма рака почки, опухоль с распадом, кистозная дегенерация в опухоли, рак в стенке кисты. При доброкачественной – геморрагические или нагноившиеся почечные кисты и мультилокулярная киста почки [35]. МРТ занимает важное место в диагностике объемных образований почек. Особенно это касается обследования больных с выраженным нарушением почечной функции, аллергическими реакциями на йодсодержащие рентгеноконтрастные растворы, противопоказаниями к ионизирующему излучению.

Таким образом, в настоящее время существуют разные мнения об особенностях клинического течения и морфологии инцидентального ПКР. Поэтому вопрос о том, имеют ли инцидентальные опухоли почки меньшие размеры, более низкую стадию и меньшую степень злокачественности, чем опухоли с наличием клинических проявлений, таким образом, поддаются оперативному лечению и имеют лучшие показатели выживаемости, остается спорным. Очевидно, что инцидентальный ПКР является актуальной проблемой онкоурологии и требует совершенствования знаний о его симптоматике, диагностике и лечении.