Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний среди мужского населения по всему миру [1]. В России в 2011 г. РПЖ находился на втором месте по уровню онкологической заболеваемости у мужчин после рака легких (32,3 случая на 100 тыс. мужчин) и занимал первое место по среднегодовому темпу прироста (8,13%) [2], а общий прирост заболеваемости за последние десятилетие составил более 150% [3]. Несмотря на широкое распространение скрининга на РПЖ путем определения уровня простатспецифического антигена (ПСА), менее половины выявленных в России в 2010 г. новых случаев РПЖ имели локализованный характер [3]. В то же время у больных с клинически незначимым РПЖ раннее радикальное лечение может не иметь преимуществ в отношении онкологического прогноза и негативно влиять на качество жизни [4, 5]. В настоящее время активное наблюдение входит в клинические рекомендации Американской, Европейской ассоциаций урологов и других ведущих урологических сообществ, являясь альтернативой неотложному радикальному лечению [6, 7]. Стратегия заключается в активном наблюдении за пациентами, исследовании динамики уровня ПСА и выполнении контрольных повторных биопсий предстательной железы. Вопрос об агрессивном лечении больных РПЖ рассматривается при появлении признаков прогрессирования заболевания (рост уровня ПСА, ухудшение гистологических характеристик опухоли по данным биопсии). Имеющиеся исследования указывают на удовлетворительную безопасность и эффективность тактики активного наблюдения больных этим заболеванием [8, 9].

Широкому принятию активного наблюдения препятствует ряд факторов, в частности недостаточная надежность прогностических инструментов (невозможность достоверно оценить биологический потенциал опухоли, определить время перехода к активному лечению), вероятность потери преимуществ раннего радикального лечения, беспокойство пациента, юридические и финансовые аспекты.

Одной из главных проблем является отсутствие четких рекомендаций в селекции кандидатов для активного наблюдения. В настоящее время существует множество критериев отбора (табл. 1).

Целью настоящего исследования являлся сравнительный анализ гистологических и отдаленных онкологических результатов у перенесших радикальную простатэктомию пациентов, соответствующих наиболее жестким (Johns Hopkins — JH [10]) и мягким (Royal Marsden Hospital — RMH [13]) критериям активного наблюдения.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ базы данных, включивший предоперационные, послеоперационные характеристики и результаты наблюдения 1367 пациентов, перенесших радикальную позадилонную простатэктомию (РПЭ) в клиниках урологии Военно-медицинской академии им. С.П. Кирова в период с 1997 по 2003 г. и урологии и хирургической андрологии РМАПО с 2001 по 2010 г. Из исследования исключены пациенты, имевшие неполный набор входных характеристик, получавшие неоадъювантную гормональную терапию, а также те, у кого период послеоперационного наблюдения составил менее 6 мес. Характеристики 74 пациентов соответствовали критериям JH, 263 – критериям RMH; данные пациенты составили две группы исследования. Восемнадцать (24,3%) пациентов первой группы и 73 (27,7%) — второй оперированы до 2006 г., т.е. гистологическая градация (оценка суммы по шкале Глисона) их опухолей проводилась без учета поправок, принятых в 2005 г. на Международной конференции урологических патологов (Сан-Антонио, США). Биохимический рецидив заболевания определялся как повышение уровня ПСА после оперативного лечения более 0,2 нг/мл минимум в двух последовательных измерениях. Характеристики групп приведены в табл. 2.

Изучали частоту неблагоприятных гистологических находок после оперативного лечения (экстракапсулярная экстензия, инвазия в семенные пузырьки, положительный хирургический край, поражение лимфатических узлов, повышение суммы Глисона), частоту биохимического рецидива в обеих группах больных.

Общую и безрецидивную выживаемость оценивали по методу Каплана—Майера. Для статистической обработки информации использовали программное обеспечение GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc, США) и WizardPro 1.3.5 (Mckinney, США).

Результаты. Медиана послеоперационного наблюдения составила 65 мес (интерквартильный ранг (IQR) – 53–82 мес, максимальный срок наблюдения – 184 мес) в группе JH и 67 мес (IQR – 52–90 мес, максимальный срок наблюдения – 187 мес) в группе RMH (p=0,63). Экстракапсулярное распространение опухоли и инвазия в семенные пузырьки (стадии pT3aN0M0 и pT3bN0M0) отмечены в 4,1 и 7,5% случаев в группе JH и RMH соответственно (табл. 3).

Увеличение суммы Глисона в группе JH после операции имело место у 5 (6,8%) пациентов, причем в 2 (2,7%) наблюдениях сумма Глисона равнялась 7 (3+4), в 1 (1,4%) — 7 (4+3) и в 2 (2,7%) составила 8 и более. В группе RMH изменение показателя Глисона в сторону уменьшения отмечено у 7 (41,2%) из 17 пациентов с предоперационной суммой Глисона 7 (3+4). Увеличение констатировано у 24 (9,1%) больных, из них у 14 (5,3%) до 7 (3+4), у 5 (1,9%) до 7 (4+3) и у 5 (1,9%) до 8 и более. Положительный хирургический край выявлен у 5 (6,8%) и 19 (7,2%) соответственно. Всего неблагоприятные гистологические характеристики опухоли обнаружены у 11 (14,8%) пациентов в группе JH и у 45 (17,1%) в группе RMH.

За время наблюдения умерли 2 (2,7%) пациента из группы JH и 20 (7,6%) — из группы RMH (рис. 1). Ни в одном наблюдении причиной смерти не был РПЖ. Биохимический рецидив диагностирован у 2 (2,7%) пациентов в срок от 24 до 36 мес и у 13 (4,9%) в срок от 3 до 66 мес после оперативного вмешательства в группах JH и RMH соответственно.

У 5 пациентов из группы RMH биохимический рецидив развился в ранние сроки после оперативного лечения (до 12 мес). Стоит отметить, что один пациент из первой группы и 5 пациентов из второй с развившимся биохимическим рецидивом были оперированы до принятия модифицированной системы Глисона в 2005 г., что может объяснить недооценку суммы Глисона при гистологическом исследовании. Метастатическое поражение костей выявлено у одного пациента из группы RMH спустя 30 мес после оперативного лечения. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 95,7 и 95,8% соответственно (рис. 2).

Обсуждение. Конечной целью всех протоколов активного наблюдения вне зависимости от используемых критериев является выявление пациентов с клинически незначимым РПЖ и уменьшение частоты проведения агрессивного лечения. Однако подходы могут существенно различаться. Так, критерий RMH по сути допускает применение тактики активного наблюдения у пациентов промежуточной группы риска по D’Amico. В своей работе D. Lee и соавт. [17] показали отсутствие различий в частоте неблагоприятных гистологических находок и безрецидивной выживаемости пациентов после РПЭ, соответствовавших пяти различным протоколам активного наблюдения. Стоит отметить, что уровень пятилетней безрецидивной выживаемости составил в зависимости от критериев включения лишь 83,3–90,1%, что вряд ли можно считать оптимальным онкологическим результатом радикального лечения пациентов РПЖ низкого риска. В то же время авторы не включили в исследование протоколы, допускающие применение тактики активного наблюдения у пациентов промежуточного риска.

Наше исследование посвящено анализу суррогатных показателей (неблагоприятные гистологические находки), скорее указывающих на ошибки и недостаточную эффективность традиционного предоперационного обследования и стадирования, и показателей выживаемости без биохимического рецидива пациентов после РПЭ, соответствовавших диаметрально противоположным по строгости отбора подходам к селекции больных для активного наблюдения. Частота экстракапсулярной экстензии, инвазии семенных пузырьков, наличия положительного хирургического края, увеличения послеоперационной суммы Глисона статистически не различались в обеих группах, в то время как безрецидивная выживаемость, также не выявив различий между группами, оказалась выше, чем в целом ряде предшествующих исследований [17–20]. В группе пациентов, соответствующих критериям RMH, даже после проведенного радикального лечения имел место рецидив с развитием отдаленного метастазирования, что указывает на существенную недооценку злокачественного потенциала опухоли имеющимися прогностическими механизмами.

Оба изученных протокола включения продемонстрировали схожие удовлетворительные результаты и могут использоваться для селекции пациентов для активного наблюдения, однако частота отрицательных гистологических находок указывает на необходимость более детального, пристального обследования пациентов и стадирования заболевания перед выбором активного наблюдения в качестве лечебной стратегии. Абсолютно необходимыми кажутся дальнейшие хорошо спланированные исследования, посвященные сравнительному анализу эффективности активного наблюдения и раннего радикального лечения в условиях отечественного здравоохранения.

Заключение. Таким образом, в ходе проведенного исследования не было выявлено значимых различий в гистологических результатах и онкологических исходах после РПЭ у пациентов, соответствующих критериям активного наблюдения JH и RMH. В то же время тенденция к более частому выявлению неблагоприятных гистологических находок и развитие отдаленного метастазирования в группе RMH позволяют сделать вывод о потенциально большей безопасности критериев, не допускающих селекции пациентов промежуточного риска. Отсутствие отечественных сравнительных исследований с ранней РПЭ является фактором, существенно ограничивающим широкое принятие тактики активного наблюдения.