Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – тяжелое расстройство мочеиспускания, которым страдает не менее 17 % населения старше 40 лет, из них большинство (56%) – женщины [1]. Этиология и патогенез императивных расстройств мочеиспускания, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря, до настоящего времени не ясны. Существует несколько теорий развития данного заболевания. Нервная дегенерация служит общим признаком развития ГМП. Возможно, детрузорная гиперактивность обусловлена возрастными изменениями не только в мочевых путях, но и в центральной нервной системе. С возрастом частота симптомов возрастает до 30% среди лиц старше 65 лет и до 40% – после 70 лет. Гиперактивный мочевой пузырь встречается у 52–80% мужчин с инфравезикальной обструкцией (ИВО) вследствие доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), а у 38–47% мужчин он продолжает иметь место и после хирургического устранения обструкции [2]. Распространенность учащенного мочеиспускания и императивных позывов почти одинакова среди мужчин и женщин, а императивное недержание мочи чаще встречается среди женщин старших возрастных групп. Их появление 70% женщин связывают с наступлением климактерия [1]), что рассматривают как один из основных факторов риска развития ГМП у женщин.

Важное значение в развитии ГМП отводят нарушению парасимпатической и симпатической иннервации мочевого пузыря. В настоящее время известно пять молекулярных подтипов мускариновых м-холинорецепторов, и ткани могут содержать разное количество разных подтипов.

Особого внимания заслуживают м3-холинорецепторы, посредством которых осуществляется передача импульса на сокращение детрузора, и м2-рецепторы, воздействие на которые препятствует расслаблению его гладкой мускулатуры. Основное количество мускариновых рецепторов в мочевом пузыре приходится на м2-подтип (80%) [3]. Стимуляция м3-холинорецепторов ацетилхолином приводит к гидролизу фосфоинозитола, к аккумуляции внутриклеточного кальция и сокращению гладкой мускулатуры. Активация м2-рецепторов ведет к ингибированию аденилатциклазы и возвращает симпатически ассоциированное расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Результатом является наиболее эффективное полное опорожнение мочевого пузыря. Полагают, что указанные рецепторы могут иметь большое значение в возрастзависимом повышении ответа α1-адренорецепторов в тканях мочевого пузыря, а облегчение контрактильного ответа, связанного с α1-адренорецепторами, может быть причиной гиперактивности мочевого пузыря у пожилых людей.

При гипертрофии детрузора, возникшей в результате ИВО, увеличиваются метаболические потребности в сочетании с уменьшением притока крови, что приводит к аноксии и гибели нейронов [4]. Более того, имеются данные о том, что плотность холинергических нервных волокон в детрузоре у больных ДГПЖ и ИВО на 60% меньше, чем у пациентов того же возраста в отсутствие ИВО [5]. Авторы считают, что значительное снижение плотности нервных волокон в ответ на ИВО вследствие ДГПЖ может приводить к нарушению нейромышечного контроля мочевого пузыря. Физиологическое старение мужского или женского организма ассоциируется с ухудшением кровоснабжения. Это позволяет предполагать, что гипоксия может лежать в основе повреждения интрамуральных нейронов и приводить к изменению функции гладкой мускулатуры мочевого пузыря пациентов с гиперактивностью детрузора. Ишемия обусловливает апоптоз гладкомышечных клеток и, кроме того, нарушение нервной проводимости. Нервная ткань более чувствительна к ишемии, чем гладкая мускулатура, и некоторые из этих повреждений практически необратимы. P. Abrams (1985) считает, что гиперактивность детрузора у больных ДГПЖ – не результат ИВО, а следствие возрастных изменений в стенке мочевого пузыря.

Несмотря на противоречивость данных, следует признать, что как возраст, так и ИВО могут приводить к постсинаптической денервации мочевого пузыря. Это обстоятельство еще раз подчеркивает важную роль нервной системы в контроле за накопительной функцией мочевого пузыря.

В развитии ГМП у женщин в климактерии активно обсуждаются роль дефицита эстрогенов, связанные с ним атрофические изменения в уротелии, дистрофические изменения в детрузоре [6, 7]. Возможно, это является причиной «сенсорных симптомов», сопровождающих «сухой» ГМП: поллакиурии, ноктурии, ургентного позыва к мочеиспусканию.

Роль наследственных факторов изучается, а ряд современных исследований свидетельствует о возможности генетических изменений при наличии ГМП [8, 9].

Клинически гиперактивность детрузора проявляется безотлагательными (ургентными, императивными) позывами на мочеиспускание (urgency), поллакиурией (учащенным мочеиспусканием более 6 раз в дневное время), ноктурией (мочеиспусканием более 1–2 раз за ночь) и так называемым неудержанием мочи при позыве (ургентное, или императивное, недержание мочи – urge incontinence). В дополнение к вышеперечисленным симптомам может присоединиться и странгурия. Возникая в любой период времени и зачастую в неудобном месте, указанные симптомы приносят значительное беспокойство больным.

Ургентное недержание мочи – потеря мочи, сопровождающаяся сильным (императивным) позывом к мочеиспусканию. Ургентное недержание мочи не является обязательным условием для постановки диагноза ГМП, так как у половины пациентов отмечаются только «сенсорные» симптомы: частые дневные и ночные мочеиспускания, ургентные позывы. Этот вариант симптомокомплекса получил название «сухой ГМП». В случае присоединения ургентного недержания мочи принято говорить о «влажном», или «мокром», ГМП [10].

Гиперактивная функция детрузора (overactive detrusor function) характеризуется непроизвольными сокращениями детрузора во время фазы наполнения мочевого пузыря, способными быть как спонтанными, так и спровоцированными (при быстром наполнении, изменении положения тела, кашле, ходьбе, прыжках и пр.), в то время как пациент пытается подавить эти сокращения. Состояние диагностируется только в ходе уродинамического исследования и характеризуется внезапными колебаниями детрузорного давления более чем на 15 см водн. ст. Нейрогенная гиперактивность детрузора (ранее использовался термин «гиперрефлексия детрузора») – избыточная его активность, связанная с неврологическими нарушениями, например травмой спинного мозга, патологией позвоночника, болезнью Паркинсона, Альцгеймера, рассеянным склерозом и др. Термин правомочен лишь в тех случаях, когда доказана неврологическая патология в сочетании с гиперактивностью детрузора, подтвержденная уродинамическим исследованием. При появлении спонтанных сокращений мочевого пузыря без каких-либо ощущений следует в любом случае заподозрить неврологическое заболевание и обратиться за консультацией к невропатологу. Было предложено заменить термин «гиперактивность детрузора» на термин «гиперактивность мочевого пузыря». В настоящее время термин «гиперактивность мочевого пузыря» (overactive bladder) используется в случаях, когда диагноз ставят на основании симптомов заболевания, а термин «гиперактивность детрузора» – когда диагноз ставят на основании данных уродинамического исследования. Механизм возникновения указанных симптомов заключается в снижении или утрате произвольного контроля над актом мочеиспускания и снижении адаптационной способности детрузора. При этом рефлекторная дуга, включающая расположенный в крестцовой области центр и центр мочеиспускания в области моста головного мозга, остается незатронутой. Иными словами, при гиперактивности детрузора, несмотря на сохранение самостоятельного акта мочеиспускания, накопление достаточного количества мочи в мочевом пузыре становится невозможным.

Одно из последних определений ГМП, одобренное Международной организацией по удержанию мочи (ICS – International Continence Society), отличается от приведенного выше [10]: гиперактивный мочевой пузырь – симптомокомплекс, характеризующийся ургентными позывами с ургентным недержанием мочи или без него, наличием учащенного мочеиспускания.

Комплексное обследования больных с подозрением на ГМП включает сбор анамнеза, осмотр, анализ мочи, оценку клинических симптомов заболевания. Необходимо отметить, что до настоящего времени не существует определенных лабораторных показателей, указывающих на гиперактивность детрузора. Однако двукратное исследование осадка мочи остается обязательным элементом обследования больных с подозрением на гиперактивность детрузора. Данный анализ является не диагностическим, а скрининг-тестом, который позволяет выделять группу пациентов, у которых учащенное, ургентное мочеиспускание является следствием воспалительных заболеваний нижних мочевыводящих путей. Анализы мочи пациентов, страдающих истинной гиперактивностью мочевого пузыря, как правило, без патологических изменений.

Необходимость в дополнительном обследовании (включая уродинамические, цистоскопию) возникает при наличии у пациента гематурии в отсутствие инфекционных заболеваний по результатам анализов мочи, признаков затрудненного мочеиспускания (задержка начала мочеиспускания, ослабление струи мочи, наличие остаточной мочи), явных признаков неврологических расстройств или нарушения обмена веществ, а также в отсутствие положительной динамики после двух-трех месяцев лечения. Наиболее часто в лечении ГМП применяется медикаментозная терапия. Согласно общепринятым рекомендациям, методом выбора остается фармакотерапия, затем следует поведенческая терапия, физиотерапия и остальные виды лечения.

Преимущество фармакотерапии заключается в том, что она дает эффект быстро, причем не требует поведенческих навыков, занимает меньше врачебного времени, от пациента требует меньшей степени участия, а потому становится привлекательной для многих. К немаловажным факторам в пользу данного вида лечения относятся доступность, возможность длительного применения, индивидуального подбора дозы и режима терапии. Патогенетическая фармакотерапия должна быть ориентирована на возможные – миогенный и нейрогенный – механизмы развития ГМП. Ее целью является устранение ведущих симптомов, что непосредственно связано с улучшением уродинамических показателей: снижением активности детрузора, увеличением функциональной емкости мочевого пузыря. Требования к препаратам для фармакологической коррекции ГМП: селективность действия на мочевой пузырь, хорошая переносимость, возможность длительной терапии, эффективное воздействие на основные симптомы ГМП, в т.ч. недержание мочи.

В настоящее время наиболее часто в лечении ГМП применяют препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы мочевого пузыря. Доказано, что опосредованная ацетилхолином стимуляция м-рецепторов детрузора играет ведущую роль как при нормальных, так и при «нестабильных» сокращениях детрузора [11]. Большинство из них вызывает неизбежные нежелательные явления, что диктует необходимость поддержания баланса между преимуществами и недостатками препаратов. Антимускариновое действие обычно проявляется сухостью во рту, запорами, нарушением аккомодации, сонливостью. Препараты противопоказаны пациентам с нарушенным оттоком мочи из мочевого пузыря, обструкцией кишечника, язвенным колитом, глаукомой или миастенией. На фоне приема этих препаратов у пациентов развивается замедленная реакция, что требует особой осторожности при вождении автомобилей или при работе с опасными механизмами [12].

В нормальном мочевом пузыре сцепление между пучками мышечных волокон гарантирует, что возникновение диффузной активности не приведет к повышению давления в мочевом пузыре. В ГМП эти связи усилены, что обусловливает возникновение волны диффузного возбуждения, ургентный позыв и неконтролируемые (нестабильные) сокращения детрузора. Эта гипотеза объясняет эффективность антимускариновых препаратов при ургентном недержании мочи. Если часть ганглиев возбуждается непосредственно сенсорными нервами, то подавление этого эффекта должно приводить к устранению как ургентных позывов, так и нестабильных сокращений [7].

На сегодняшний день в России используются следующие м-холиноблокаторы: солифенацин (везикар), оксибутинин (дриптан), троспия хлорид (спазмекс), толтеродин (детрузитол). Ранее «золотым» стандартом лечения считался оксибутинина хлорид (дриптан, дитропан), обладающий антимускариновым, антиспазматическим и местными анестезирующими эффектами, хотя не все из вышеперечисленных свойств реализуются при терапевтических дозах. Оксибутинин имеет относительно короткий период полураспада – до 2–4 часов, что определяет возможность приема на короткое время, например на время социальных мероприятий, но не в постоянном режиме. Препарат требует индивидуального подбора дозы, занимающего определенный период времени. Оптимальной считается доза, обеспечивающая нужный эффект при минимальных побочных эффектах.

Более селективны в отношении мочевого пузыря солифенацин и толтеродин. Однако самой высокой селективностью обладает солифенацин (см. таблицу) [13].

В исследовании STAR [14] продемонстрированы эффективность и безопасность применения солифенацина в дозировке 5 и 10 мг по сравнению с толтеродином ER (с замедленным высвобождением) в дозировке 4 мг однократно в сутки на протяжении 4 нед приема пациентами с ГМП. Удерживать мочу стали 59% пациентов, получавших солифенацин, и 49% больных, принимавших толтеродин ER. Спустя 4 нед терапии о повышении дозы препарата попросили 48 и 51% больных соответственно.

Хорошая переносимость солифенацина (везикара) служит значимым фактором, определяющим выбор в его пользу со стороны пациентов старшего возраста, страдающих ургентными (императивными) расстройствами мочеиспускания, так как больные данной возрастной группы, как правило, отягощены сопутствующими заболеваниями, что ограничивает прием препаратов с большим количеством побочных эффектов.

По результатам международного мультицентрового рандомизированого двойного слепого исследования (фаза III) солифенацин в дозировке 5 и 10 мг достоверно снижает ургентность и другие симптомы ГМП при хорошей переносимости [15]. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном в 17 европейских центрах, солифенацин 5 и 10 мг оказался достоверно превосходящим толтеродин ER 4 мг по всем показателям эффективности [16]. Результаты в пользу солифенацина не достигли статистически значимой разницы в отношении частоты эпизодов мочеиспускания и ноктурии. Солифенацин 5/10 мг ассоциировался с более значимыми показателями в отношении недержания мочи по сравнению с толтеродином ER 4 мг. Солифенацин 5 мг статистически значимо превзошел толтеродин ER 4 мг в отношении снижения числа эпизодов инконтиненции и числа используемых прокладок к 4-й неделе приема. Согласно дизайну данного исследования, после вводного 2-недельного периода приема плацебо пациенты с соответствующими критериями включения были рандомизированы на прием солифенацина 5 мг или толтеродина ER 4 мг один раз в день. Через 4 нед терапии пациенты могли либо увеличить дозировку препарата, либо остаться на той же его дозировке в зависимости от индивидуальной степени удовлетворения эффективностью или переносимостью препарата. Доза толтеродина ER 4 мг не могла быть увеличена, так как является максимально допустимой, поэтому пациенты этой группы оставались на той же схеме препарата оставшиеся 8 нед. Вместе с тем дозировка солифенацина могла быть увеличена с 5 до 10 мг.

По данным ретроспективного анализа сведений по рецептурным препаратам в Великобритании из базы долгосрочных данных о пациентах для оценки приверженности к применению дарифенацина, флавоксата, оксибутинина (с замедленным [ER] и немедленным [IR] высвобождением), пропиверина, солифенацина 5 мг, солифенацина 10 мг, толтеродина (ER/IR) и троспия хлорида было выявлено, что солифенацин (везикар) в дозировке 10 мг обеспечивает оптимальный баланс эффективности и безопасности из всех м-холиноблокаторов [17]. В группе исследуемых препаратов отмечен самый высокий показатель средней длительности приема пациентами именно солифенацина (216 дней) в дозировке 10 мг по сравнению, например, с солифенацином 5 мг (158 дней), толтеродином (152 дня), троспия хлоридом (138 дней) и оксибутинином (119 дней). Ситуацию оценивали как потерю приверженности в случае перерыва в лечении, соответствовавшего как минимум 1,5-кратной длительности самого последнего по времени периода приема рецептурного препарата. В анализ были включены только пациенты, впервые получившие курс лечения (т.е. те, которым не назначали соответствующее конкретное лечение или дозы препаратов как минимум за 6 мес до начала исследования). По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого (фаза III) исследования эффективности и безопасности сукцината солифенацина 10 мг один раз в день при синдроме гиперактивного мочевого пузыря солифенацин значительно сокращал среднее число мочеиспусканий, эпизодов ургентности и ургентного недержания мочи в сутки (p=0,001 для всех по сравнению с плацебо) [18]. В общей сложности 634 взрослых пациента с симптомами ГМП были рандомизированы в группы, одна из которых в течение 12 нед получала солифенацин 10 мг (n=318), другая – плацебо (n=316). Изучали динамику частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и ноктурии в течение 24 ч. Оценку результатов проводили с помощью 3-дневного дневника мочеиспусканий. Солифенацин способствовал значительному уменьшению среднего числа мочеиспусканий в сутки, эпизодов ургентности и ноктурии (р<0,001 для всех по сравнению с плацебо). Эти улучшения наблюдались через 4 нед и сохранялись в течение 12 нед. Побочные эффекты были легкой либо умеренной степени выраженности. Результатами этого исследования стали следующие выводы: солифенацин 10 мг хорошо переносится больными и эффективен в отношении основных симптомов ГМП, в том числе ургентного недержание мочи.

Интересными оказались результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования по сравнению безопасности солифенацина, оксибутинина и плацебо в отношении когнитивной функции здоровых пожилых пациентов [19]. При использовании солифенацина (везикар) 10 мг не отмечено существенного влияния на когнитивную функцию здоровых пожилых пациентов в отличие от оксибутинина 10 мг. Не выявлено достоверного различия по влиянию на силу внимания между группами везикара 10 мг и плацебо через 6 ч. При этом констатировано существенно худшее влияние на силу внимания в группе оксибутинина 10 мг по сравнению с плацебо через 2 ч (p<0,05).

В исследовании не установлено достоверного различия по влиянию на продолжительность внимания между группами везикара 10 мг и плацебо через 6 ч. Однако стало значимым существенно худшее влияние на продолжительность внимания в группе оксибутинина 10 мг по сравнению с плацебо через 2 ч (p<0,05).

Антимускариновые препараты являются эффективными и хорошо переносимыми в лечении ГМП. Исследования показали, что гибкая стратегия дозирования может быть эффективной в улучшении симптомов ГМП с минимальным воздействием на переносимость. Так, в работе L. Cardozo и соавт. [22] с использованием двух доз солифенацина (5 и 10 мг) установлено, что лучшие результаты могут быть достигнуты путем увеличения дозы солифенацина от 5 до 10 мг у пациентов с более тяжелыми симптомами. Целью данного исследования было определить взаимосвязь между тяжестью основных симптомов ГМП и просьбой пациентов об увеличении дозы солифенацина, а также определение эффективности разных дозировок (5 и 10 мг) солифенацина в лечении симптомов ГМП у пациентов, просивших увеличения дозы. Длительность наблюдения составила 16 нед. Пациенты с симптомами ГМП методом слепой рандомизации были распределены на две группы, одна из которых получала солифенацин, другая – плацебо один раз в день. На 8-й неделе все пациенты могли просить увеличения дозы (2-я фаза исследования). В рамках этой фазы пациенты также были разбиты на две группы, одна из которых получала солифенацин в дозе 5 мг, другая – 10 мг. Основным показателем эффективности было изменение количества ургентных позывов с или без ургентного недержания мочи в течение 24 ч. Пациенты заполняли шкалу восприятия интенсивности симптомов PPIUS. Среди 591 пациента 275 (46,5%) попросили об увеличении дозы до 10 мг, из них 140 стали принимать 10 мг, а 135 остались на прежней дозировке – 5 мг. Пациенты, которые просили увеличения дозы на 8-й неделе, как правило, имели более выраженные симптомы ГМП в начале исследования и меньше отвечали на лечение 5 мг препарата к 8-й неделе исследования. У пациентов, получавших 10 мг солифенацина, регистрировали более выраженную тенденцию к снижению числа ургентных позывов с 8-й недели до конца лечения по сравнению с больными, остававшимися на дозе 5 мг, – в среднем на 0,9 и 0,4 соответственно, хотя различия не достигли статистически значимой разницы. Отмечено статистически значимое снижение среднего балла актуальности по шкале PPIUS (2,7 против 0,6 р=0,010), а также среднего количества мочеиспусканий в сутки (0,8 против 0,1, р=0,037). Из тех больных, кто просил увеличения дозы, 8 (5,7%), рандомизированных для получения 10 мг и 1 (0,7%), который остался на 5 мг препарата, сообщили о появлении или усугублении сухости во рту. Таким образом, увеличение дозы солифенацина до 10 мг дополнительно способствовало уменьшению выраженности симптомов ГМП у пациентов, просивших увеличения дозировки после 8 нед лечения данным препаратом в дозе 5 мг.

По результатам многочисленных исследований, можно подтвердить как положительное влияние возможности увеличения дозировки препарата солифенацин (везикар) в лечении основных симптомов ГМП, так и актуализировать необходимость применения 10 мг солифенацина на старте терапии.

Выполненные научные работы дают возможность сделать следующие выводы:

• солифенацин (везикар) 10 мг эффективно устраняет все симптомы ГМП [20];
• солифенацин 5/10 мг снижает ургентность на 89% [21];
• солифенацин 5/10 мг эффективнее толтеродина в снижении ургентности и ургентного недержания мочи [14];
• увеличение дозы солифенацина до 10 мг позволяет добиваться лучших результатов в лечении больных ГМП [22];
• прием 10 мг солифенацина сопровождается эффективностью, благоприятным профилем безопасности и переносимости [22];
• солифенацин 10 мг не оказывает значимого влияния на когнитивную функцию у пожилых пациентов в отличие от оксибутинина [19];
• солифенацин 10 мг обеспечивает большую по сравнению с другими м-холинолитиками приверженность к лечению благодаря оптимальному балансу эффективности и безопасности [17].