Введение. Улучшение диагностики рака предстательной железы (РПЖ) служит причиной увеличения статистических данных о росте заболеваемости.

К факторам риска РПЖ относятся старение населения, наличие рака простаты у родственников, несбалансированное питание [1]. Число больных с распространенными формами РПЖ, тем более в России, остается на уровне 60–80% [2]. Это может быть объяснено поздним клиническим проявлением заболевания и его прогрессированием. В случаях местного распространения опухоли или ее диссеминации обязательным компонентом лечения становится антиандрогенная терапия.

Цель гормональной терапии РПЖ – снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток простаты. Это обеспечивает снижение риска прогрессирования опухолевого процесса и вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему. В 1971 г. установлено, что стимуляция продукции гонадотропных гормонов гипофиза – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) осуществляется гипоталамическим нейромедиатором – декапептидом, получившим название гонадотропного рилизинг-гормона (РГ) [3].

С открытием декапептидной структуры гонадотропного рилизинг-гормона были синтезированы его аналоги со свойствами агонистов, значительно превышающими биологическую активность нативного гипоталамического гормона. Синтезировано несколько сотен соединений, обладающих аналогичными свойствами и характеризующихся пролонгированным действием.

Механизм действия сверхфизиологических доз аналогов ЛГ-РГ включает: 1) первичную кратковременную стимуляцию секреции ЛГ с последующим развитием рефрактерности рецепторов гонадотропинов к влиянию ЛГ-РГ, в результате чего уменьшается секретируемый пул ЛГ; 2) непосредственное тормозящее влияние агонистов ЛГ-РГ на продукцию андрогенов яичками путем блокирования специфических рецепторов ЛГ-РГ на мембранах клеток Лейдига; 3) истощение концентрации рецепторов пролактина в яичках и снижение уровня эстрогенов в плазме крови. При длительном введении сверхфизиологических доз аналогов ЛГ-РГ происходит стабильное снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови до значений, наблюдаемых после орхидэктомии [4].

Применение аналогов ЛГ-РГ стимулирует гипофизарные рецепторы ЛГ-РГ, что приводит к временному повышению уровня половых гормонов (феномен «вспышки»). Затем наступает истощение рецепторов, снижение их экспрессии, уменьшение выработки ЛГ и тестостерона и в меньшей степени – ФСГ. Концентрация тестостерона достигает кастрационного уровня в течение 2–4 нед от начала лечения [5, 6].

Монотерапия больных неоперабельным РПЖ аналогами ЛГ-РГ демонстрирует удовлетворительные результаты, хотя при наблюдении до 2 лет они менее значимы, чем при комбинированной терапии [7]. По результатам 10 исследований, охвативших 1908 больных, установлено, что выживаемость после лечения агонистами ЛГ-РГ такая же, как и после орхидэктомии [8]. Различий в зависимости от вида препаратов нет [9]. Также при 10-летнем наблюдении результаты терапии агонистами ЛГ-РГ незначимо меньше, чем максимальная андрогенная блокада [10].

В настоящее время агонисты ЛГ-РГ – препараты выбора для адъювантной терапии РПЖ [11]. На фоне монотерапии агонистами ЛГ-РГ в начале лечения отмечается кратковременный подъем уровня тестостерона. Данный эффект был подтвержден в исследовании [12]. Для его нивелирования в течение 2 нед назначают антиандрогены [8, 13]. К одним из основных преимуществ агонистов ЛГ-РГ относится следующее: они выступают альтернативой хирургической кастрации, от которой часть больных категорически отказывается [11]. Отмечено сохранение высокого качества жизни пациентов с РПЖ, получающих агонисты ЛГ-РГ [14, 15]. Монотерапия аналогами ЛГ-РГ применима в отношении больных тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в частности при хронической почечной недостаточности [16]. Формы агонистов ЛГ-РГ совершенствуются. Применяются ежемесячные, трех- и шестимесячные депо препарата, характеризующиеся высокой эффективностью и сопоставимыми результатами [17].

Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления среди мужчин при лечении аналогами ЛГ-РГ связаны с их основным действием – начальным повышением уровня тестостерона, а затем практически полным его снижением (приливы, снижение либидо, эректильная дисфункция). Однако указанные проявления не служат основанием к отказу от лечения [18].

Б. П. Матвеев и соавт. отмечают целесообразность применения аналога ЛГ-РГ как «пробного» препарата для определения гормональной чувствительности опухоли перед орхидэктомией [19].

Характеристика пациентов и методов обследования. Мы располагаем данными наблюдения за 37 пациентами с РПЖ, которые применяли Диферелин® (трипторелин – аналог ЛГ-РГ) в режиме монотерапии. Средний возраст пациентов составил 69,24±5,7 года. Стадия Т3а установлена для 21 (56,8%) пациента, T3b – для 9 (24,3%), T4 – для 7 (18,9%). Диагноз подтвержден результатами морфологического исследования биоптата ткани предстательной железы. В 12 (32,4%) наблюдениях опухоль соответствовала 5 баллам по шкале Глисона, в 9 (24,3%) – 6, в 8 (21,6%) – 7, в 8 (21,6%) – 8. Время с момента появления жалоб, связанных с развитием заболевания, до установления диагноза и назначения лечения составило 6,3±3,2 мес. У большинства больных жалобы были обусловлены ростом пораженной опухолью простаты. Отдаленные метастазы выявлены при рентгенографии костей таза и позвоночника и/или остеосцинтиграфии.

Диферелин® применяли в соответствии с инструкцией в виде монотерапии: в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в отношении 18 (48,6%) пациентов и в дозе, эквивалентной 11,25 мг трипторелина, 1 раз в 90 дней в отношении 19 (51,4%) пациентов. Продолжительность лечения составила 9,81±1,83 мес. Значимых различий между группами, получавшими Диферелин® в разных режимах, не выявлено (р=0,221).

Результаты. За период лечения агонистом ЛГ-РГ ремиссия опухолевого процесса достигнута 27 (73%) больными, прогрессирование констатировали у 6 (16,2%). Это выразилось в усугублении симптомов инфравезикальной обструкции, появлении и усилении боли, ухудшении общего состояния, повышении активности опухолевых маркеров. Смерть на фоне прогрессирования опухолевого процесса наступила у 4 (10,8%) пациентов. Статистически значимых различий между группами, получавшими 3,75 мг 1 раз в месяц и 11,25 мг 1 раз в 90 дней, не выявлено (р=0,432)1.

Нежелательных явлений, которые послужили бы причиной отказа от монотерапии агонистами ЛГ-РГ, нами не отмечено. При прогрессировании опухолевого процесса тактика лечения была изменена. Стабилизация опухолевого процесса достигнута на протяжении 9,81±1,75 мес. Прогрессирование заболевания установлено в срок 10±1,9 мес, а смерть – в течение 9,4±2,5 мес. Значимых различий сроков лечения в зависимости от его результатов между группами не выявлено (р=0,823)2. Обращает внимание значимое влияние стадии опухолевого процесса на результат лечения (р=0,001)3 и количество отдаленных метастазов, выявленное при установлении диагноза (р=0,001)4.

При применении в качестве препарата первого ряда Диферелина 3,75 мг 1 раз в 28 дней и 11,25 мг 1 раз в 90 дней в монотерапии зафиксирована эффективность при лечении диссеминированного рака простаты до 10 месяцев наблюдения.

Обсуждение. Результат применения аналогов ЛГ-РГ позволяет говорить об эффективности тактики, направленной на снижение уровня андрогенов, в лечении метастатического РПЖ. Прогрессирование опухолевого процесса может быть признаком как гормональной резистентности, так и, возможно, индивидуальных колебаний тестостерона на фоне лечения.

Примерно у 10% больных, получающих лечение агонистами ЛГ-РГ, концентрация тестостерона не достигает кастрационного уровня [20]. При применении порогового уровня тестостерона 20 нг/мл число больных с недостаточным снижением тестостерона увеличивается [21]. Множество механизмов контроля продукции тестостерона может отчасти объяснить тот факт, что частота регистрации уровня тестостерона, превышающего 0,5 нг/мл, у больных, получающих аналоги ЛГ-РГ, варьируется от 2 до 17%. По данным современных методов, применяющих хемилюминисценцию, уровень тестотерона после хирургической кастрации составляет 15 нг/дл. Прежний пороговый уровень составлял менее 50 нг/дл, когда возможности его определения в крови были ограничены. Некоторые авторы предлагают уровень менее 20 нг/дл [22]. При использовании более жестких критериев определения пограничной концентрации тестостерона (≤0,2 нг/мл) доля больных, которых рассматривают как не достигших кастрационного уровня андрогенов на фоне лечения аналогами ЛГ-РГ, возрастает до 13–38% [23].

Предполагалось, что андрогены надпочечникового происхождения вызывают пролиферацию клеток РПЖ после прекращения синтеза андрогенов половыми железами (в результате хирургической или медикаментозной кастрации) [24]. В 1960-х гг. было показано, что двусторонняя адреналэктомия эффективна в отношении больных с прогрессированием РПЖ после двусторонней орхидэктомии. На основании полученных данных было обосновано применение максимальной андрогенной блокады, которая подразумевает максимальное снижение уровня тестостерона за счет применения блокаторов рецепторов андрогенов, подавления синтеза надпочечникового тестостерона в сочетании с аналогами ЛГ-РГ [25]. Однако предложена и другая тактика. Так, в процессе лечения аналогами ЛГ-РГ и антиандрогенами проводилось измерение уровня сывороточного тестостерона. Отмечено повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в процессе лечения, которое соответ-ствовало повышению уровня тестостерона. Применение трипторелина позволило снизить уровень тестостерона на фоне лечения и добиться продолжения ремиссии [26]. Использование Диферелина позволяет достигать стабильного снижения уровня тестостерона в сыворотке крови на фоне лечения [27]. Таким образом, подтверждение диагноза гормональной рефрактерности включает подтверждение тестостерона сыворотки крови менее 1,7 нмоль/л, или 50 нг/дл. Также необходимо три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом 1 нед, в результате чего последний уровень ПСА увеличился в 2 раза на 50% выше надира при уровне ПСА более 2 нг/мл. Еще одним критерием служит модификация гормональной терапии и ее неэффективность [22].

Существует интракринный механизм синтеза тесто-стерона непосредственно клетками РПЖ. При этом даже при достижении кастрационного уровня тестостерона происходит рост опухоли за счет гормона, продуцируемого самой опухолью [28]. Важная роль в этом процессе принадлежит ферменту CYP17 (цитохром Р450 17α). Он катализирует превращение предшественников минералкортикоидов в дегидроэпиандростерон. Ингибирование данного фермента приводит к нарушению синтеза андрогенов и реализации противоопухолевого эффекта. Была синтезирована молекула, структурно похожая на прегненолон, но имеющая свойства необратимо связываться с CYP17, – абиратерон. С целью увеличения биодоступности при пероральном приеме ее синтезировали в виде ацетата.

Под наблюдением в клинике урологии находятся 5 пациентов с подтвержденным гормонрефрактерным РПЖ. Средний возраст пациентов этой группы составил 72±2,18 года. Стадия T3a установлена 4 пациентам, T3b – 1. Степень дифференцировки по Глисону 6 диагностирована у 2 пациентов, 7 – у 3 пациентов. Поражение скелета имело место у 4 пациентов, у 1 пациента метастазы отсутствовали. Анамнез заболевания составил 63±9 мес. После подтверждения гормональной рефрактерности РПЖ пациентам начата терапия абиратероном 1 г в сутки, преднизолоном 10 мг в сутки. В качестве агониста ЛГ-РГ применен Диферелин® в дозе 11,25 мг 1 раз в 90 дней.

На фоне проводимого лечения отмечено значимое снижение уровня ПСА, достигнута стабилизация опухолевого процесса. Срок лечения и наблюдения в группе составил 2,2±0,8 мес.

Выводы. Таким образом, контроль эффективности лечения, мониторинг содержания тестостерона позволяют вовремя установить диагноз гормонрезистентного РПЖ и обосновать смену гормональной терапии. Применение Диферелина в этой ситуации представляется перспективным с точки зрения достижения стабильных кастрационных показателей тестостерона.