Введение. Тема лечения рака предстательной железы (РПЖ) с каждым годом становится все актуальнее из-за прогрессивно увеличивающейся продолжительности жизни мужчин и как следствие – растущего числа больных, страдающих данной онкологической патологией. Рак предстательной железы занимает 2-е после рака легких место в структуре причин заболеваемости, причем до сих пор в Российской Федерации примерно у половины больных РПЖ выявляется на стадии местного и отдаленного распространения процесса [1].

С течением времени тактика лечения в отношении различных групп больных меняется, однако для пациентов с далеко зашедшим процессом гормональная терапия остается основным методом лечения [2].

Еще 70 лет назад была показана зависимость клеток РПЖ от уровня тестостерона, а в 1971 г. открыт эффект гипоталамического нейромедиатора гонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ), что существенно повлияло на тактику ведения пациентов с РПЖ. Механизм действия данной группы препаратов заключается в чрезмерной стимуляции рецепторов гонадотропинов, что приводит к временному повышению синтеза лютеинизирующего гормона и феномену «вспышки», затем – к резкому уменьшению чувствительности гипофиза, уменьшению продукции лютеинизирующего гормона и стойкому снижению уровня тестостерона, посредством чего достигается лечебный эффект. Таким образом, появилась альтернатива хирургической кастрации, продемонстрировавшая свою эффективность в клинических исследованиях [3]. В настоящее время существует несколько препаратов группы агонистов ЛГРГ, одним из которых является трипторелин. Было проведено несколько исследований по сравнению эффективности и переносимости различных препаратов группы агонистов ЛГРГ, которые показали, что трипторелин по сравнению с лейпрорелином имеет преимущество в поддержании кастрационного уровня тестостерона и общей выживаемости [4]. Пациенты, получавшие трипторелин, реже отмечали местные реакции, такие как покраснение кожи, жжение, шелушение [5].

Увеличение продолжительности жизни больных, получающих специфическую гормональную терапию, привело к появлению больных, рефрактерных к проводимой терапии. Несмотря на сохраняющиеся кастрационные уровни тестостерона на фоне различных вариантов кастрации, со временем происходит как биохимическое, так и клиническое прогрессирование опухолевого процесса – формирование кастрационной резистентности опухоли к проводимому лечению. Кастрационная резистентность – это закономерный исход проведения гормональной терапии. В настоящее время не сформировано окончательного мнения о причинах развития данного состояния. Высказываются гипотезы о развитии гиперчувствительности рецепторов клеток РПЖ к кастрационным уровням тестостерона, о гиперпродукции данных рецепторов [6]. Помимо тестикулярного и надпочечникового синтеза тестостерона высказываются идеи о наличии интракринного синтеза тестостерона, т.е. продукции небольшого количества гормона самой опухолью [7].

В настоящий момент существует несколько вариантов терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ: химио- и гормональная терапия второй линии.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрирован единственный препарат гормональной терапии второй линии – абиратерон ацетат. Его действие основано на снижении уровня тестостерона ниже кастрационных значений за счет ингибирования цитохрома Р450 17b, без которого синтез тестостерона останавливается на этапе образования дегидроэпиандростерона [8]. Подобным эффектом обладает кетоконазол, ранее применявшийся в рутинной практике в отдельных случаях, однако на сегодняшний день от его применения отказались практически повсеместно [9].

До сих пор не опубликовано исследований, в которых терапия рака в стадии кастрационной рефрактерности проводилась бы без медикаментозной или хирургической кастрации. Поэтому после развития резистентности вне зависимости от выбранного варианта дальнейшей терапии рекомендовано продолжение андрогенной депривации [10].

До недавнего времени показанием к применению агонистов ЛГРГ являлся лишь гормончувствительный РПЖ. Однако для трипторелина были проведены дополнительные исследования, позволившие включить в показания также кастрационно-рефрактерный РПЖ.

В нашей работе представлены результаты сочетанной терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ препаратами трипторелин и абиратерон ацетат.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находятся 10 пациентов в возрасте от 55 до 83 лет (средний возраст – 73,2±8,3 года). У всех пациентов процесс исходно соответствовал стадии T3. Метастатическое поражение костей скелета выявлено у 9 человек, у 1 пациента имелись висцеральные метастазы. Пациенты были неоднородны по исходному уровню ПСА, который варьировался от 26 до 500 нг/мл, составив в среднем 130 нг/мл. Длительность заболевания у больных находилась в диапазоне от 1,5 до 18 лет, составив в среднем 7,1±4,9 года. Шесть пациентов из 10 до установления кастрационной рефрактерности получали только гормональную терапию в различных режимах. Двум пациентам была проведена дистанционная лучевая терапия, а затем сеанс HIFU-терапии по поводу рецидива РПЖ. После появления признаков прогрессирования им также проводилась гормональная терапия. Один пациент на фоне андрогенной депривации в режиме МАБ был подвергнут HIFU-терапии. После установления диагноза кастрационной рефрактерности 3 пациента из 10 в качестве первой линии терапии получили от 6 до 10 курсов химиотерапии препаратом доцетаксел в рекомендованной дозировке. В дальнейшем этим пациентам была назначена гормональная терапия второй линии. Два пациента требовали назначения анальгетиков вплоть до наркотических. Все пациенты, получавшие сочетанную гормональную терапию трипторелином и абиратероном ацетатом, получали преднизолон в дозировке 10 мг и не требовали снижения дозы абиратерона ацетата. Пациентам с доказанными костными метастазами на фоне проводимой терапии осуществляли инфузии золедроновой кислоты.

Всем пациентам 1 раз в месяц проводили биохимическое исследование крови (ПСА, АЛТ, АСТ, Na, K). Один раз в 3 мес пациентам с метастатическим поражением костей выполняли контрольную остеосцинтиграфию, пациенту с висцеральными метастазами – компьютерную томографию с контрастированием. Пациенты самостоятельно контролировали артериальное давление, измеряя его 2 раза в сутки в течение первого месяца, а затем 1 раз в сутки.

Результаты и обсуждение. Время наблюдения за пациентами после установления диагноза кастрационной рефрактерности составило от 1 до 18 мес, в среднем 8,7±5,7 мес. Существенное снижение уровня ПСА относительно исходного отмечено у 9 пациентов, у 6 пациентов содержание ПСА на фоне лечения находилось на уровне ниже 4 нг/мл, у 4 – ниже 2 нг/мл, у 2 – меньше 0,1 нг/мл. Только у одного пациента надир ПСА на фоне сочетанной гормональной терапии составил 310 нг/мл и был выше исходного уровня при установлении диагноза. У всех пациентов с костными метастазами отмечена стабилизация процесса, у 2 из 9 – регресс метастазов в костях. Двое пациентов, требовавших анальгезии, через 1,5 мес после начала терапии перешли на нестероидные противовоспалительные препараты, один из них через 2 мес после начала терапии полностью отказался от приема анальгетиков. У 1 пациента по прошествии 4 мес терапии отмечено стойкое увеличение уровня ПСА, а также прогрессирование опухолевого процесса в виде массивного метастазирования опухоли в надключичные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы.

За время наблюдения констатировали два летальных исхода. Один пациент 79 лет с сопутствующими интекуррентными заболеваниями умер в результате развития острого инфаркта миокарда; пациент 63 лет умер в результате прогрессирования РПЖ и массивного метастазирования опухоли в надключичные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы.

У одного пациента отмечено повышение артериального давления до 170/100 мм рт. ст. в течение первых 14 дней приема абиратерона ацететата, в последующем на фоне коррекции гипотензивными препаратами был достигнут целевой для данного пациента уровень – 140/90 мм рт. ст. Ни в одном случае за весь период наблюдения не было выявлено изменений в биохимическом анализе крови и каких-либо серьезных осложнений.

Заключение. Вследствие увеличения продолжительности жизни, а также большей доступности лечения РПЖ постепенно растет число пациентов с кастрационно-рефрактерной формой заболевания. Появляются новые препараты различных групп, предназначенные для лечения данной группы пациентов. Одним из этих препаратов является абиратерон ацетат, применяемый совместно с агонистами ЛГРГ и предназначенный для лечения кастрационно-рефрактерных больных. Наш опыт показывает, что совместное применение трипторелина и абиратерона ацетата больными с кастрационно-рефрактерным РПЖ позволяет получать хорошие результаты с точки зрения как высокого онкологического результата и профиля безопасности, так и переносимости препаратов. Возраст не является противопоказанием к проведению терапии, а сочетанное применение гормональной терапии первой и второй линий возможно для интеркурентно отягощенных пациентов старческого возраста. Настоящая работа будет продолжена, в исследование включаются новые пациенты и об окончательных результатах будет доложено позже.