Concomitant use of abiraterone acetate and triptorelin in patients with castration-resistant prostate cancer


L.M. Rapoport, E.A. Bezrukov, A.V. Kondrashina

The Department of Urology of Medical Faculty, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Minzdrav of Russia
The relevance of drug treatment for prostate cancer increases with the number of patients who develop castration resistance. Currently, no unified treatment regimen for castration-resistant prostate cancer exists, but the standard treatment for these patients is continuous androgen deprivation therapy. This paper presents the experience of concomitant use of abiraterone acetate and triptorelin in patients with castration-resistant prostate cancer. Ten patients with disease duration of 1.5 to 18 years and established castration resistance are currently being followed up. Nine of ten patients have long-term bone metastases, one patient has visceral metastases. The combination therapy produced a significant PSA decrease in nine patients and regression of bone lesions in two patients.

Введение. Тема лечения рака предстательной железы (РПЖ) с каждым годом становится все актуальнее из-за прогрессивно увеличивающейся продолжительности жизни мужчин и как следствие – растущего числа больных, страдающих данной онкологической патологией. Рак предстательной железы занимает 2-е после рака легких место в структуре причин заболеваемости, причем до сих пор в Российской Федерации примерно у половины больных РПЖ выявляется на стадии местного и отдаленного распространения процесса [1].

С течением времени тактика лечения в отношении различных групп больных меняется, однако для пациентов с далеко зашедшим процессом гормональная терапия остается основным методом лечения [2].

Еще 70 лет назад была показана зависимость клеток РПЖ от уровня тестостерона, а в 1971 г. открыт эффект гипоталамического нейромедиатора гонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ), что существенно повлияло на тактику ведения пациентов с РПЖ. Механизм действия данной группы препаратов заключается в чрезмерной стимуляции рецепторов гонадотропинов, что приводит к временному повышению синтеза лютеинизирующего гормона и феномену «вспышки», затем – к резкому уменьшению чувствительности гипофиза, уменьшению продукции лютеинизирующего гормона и стойкому снижению уровня тестостерона, посредством чего достигается лечебный эффект. Таким образом, появилась альтернатива хирургической кастрации, продемонстрировавшая свою эффективность в клинических исследованиях [3]. В настоящее время существует несколько препаратов группы агонистов ЛГРГ, одним из которых является трипторелин. Было проведено несколько исследований по сравнению эффективности и переносимости различных препаратов группы агонистов ЛГРГ, которые показали, что трипторелин по сравнению с лейпрорелином имеет преимущество в поддержании кастрационного уровня тестостерона и общей выживаемости [4]. Пациенты, получавшие трипторелин, реже отмечали местные реакции, такие как покраснение кожи, жжение, шелушение [5].

Увеличение продолжительности жизни больных, получающих специфическую гормональную терапию, привело к появлению больных, рефрактерных к проводимой терапии. Несмотря на сохраняющиеся кастрационные уровни тестостерона на фоне различных вариантов кастрации, со временем происходит как биохимическое, так и клиническое прогрессирование опухолевого процесса – формирование кастрационной резистентности опухоли к проводимому лечению. Кастрационная резистентность – это закономерный исход проведения гормональной терапии. В настоящее время не сформировано окончательного мнения о причинах развития данного состояния. Высказываются гипотезы о развитии гиперчувствительности рецепторов клеток РПЖ к кастрационным уровням тестостерона, о гиперпродукции данных рецепторов [6]. Помимо тестикулярного и надпочечникового синтеза тестостерона высказываются идеи о наличии интракринного синтеза тестостерона, т.е. продукции небольшого количества гормона самой опухолью [7].

В настоящий момент существует несколько вариантов терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ: химио- и гормональная терапия второй линии.

На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрирован единственный препарат гормональной терапии второй линии – абиратерон ацетат. Его действие основано на снижении уровня тестостерона ниже кастрационных значений за счет ингибирования цитохрома Р450 17b, без которого синтез тестостерона останавливается на этапе образования дегидроэпиандростерона [8]. Подобным эффектом обладает кетоконазол, ранее применявшийся в рутинной практике в отдельных случаях, однако на сегодняшний день от его применения отказались практически повсеместно [9].

До сих пор не опубликовано исследований, в которых терапия рака в стадии кастрационной рефрактерности проводилась бы без медикаментозной или хирургической кастрации. Поэтому после развития резистентности вне зависимости от выбранного варианта дальнейшей терапии рекомендовано продолжение андрогенной депривации [10].

До недавнего времени показанием к применению агонистов ЛГРГ являлся лишь гормончувствительный РПЖ. Однако для трипторелина были проведены дополнительные исследования, позволившие включить в показания также кастрационно-рефрактерный РПЖ.

В нашей работе представлены результаты сочетанной терапии кастрационно-рефрактерного РПЖ препаратами трипторелин и абиратерон ацетат.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находятся 10 пациентов в возрасте от 55 до 83 лет (средний возраст – 73,2±8,3 года). У всех пациентов процесс исходно соответствовал стадии T3. Метастатическое поражение костей скелета выявлено у 9 человек, у 1 пациента имелись висцеральные метастазы. Пациенты были неоднородны по исходному уровню ПСА, который варьировался от 26 до 500 нг/мл, составив в среднем 130 нг/мл. Длительность заболевания у больных находилась в диапазоне от 1,5 до 18 лет, составив в среднем 7,1±4,9 года. Шесть пациентов из 10 до установления кастрационной рефрактерности получали только гормональную терапию в различных режимах. Двум пациентам была проведена дистанционная лучевая терапия, а затем сеанс HIFU-терапии по поводу рецидива РПЖ. После появления признаков прогрессирования им также проводилась гормональная терапия. Один пациент на фоне андрогенной депривации в режиме МАБ был подвергнут HIFU-терапии. После установления диагноза кастрационной рефрактерности 3 пациента из 10 в качестве первой линии терапии получили от 6 до 10 курсов химиотерапии препаратом доцетаксел в рекомендованной дозировке. В дальнейшем этим пациентам была назначена гормональная терапия второй линии. Два пациента требовали назначения анальгетиков вплоть до наркотических. Все пациенты, получавшие сочетанную гормональную терапию трипторелином и абиратероном ацетатом, получали преднизолон в дозировке 10 мг и не требовали снижения дозы абиратерона ацетата. Пациентам с доказанными костными метастазами на фоне проводимой терапии осуществляли инфузии золедроновой кислоты.

Всем пациентам 1 раз в месяц проводили биохимическое исследование крови (ПСА, АЛТ, АСТ, Na, K). Один раз в 3 мес пациентам с метастатическим поражением костей выполняли контрольную остеосцинтиграфию, пациенту с висцеральными метастазами – компьютерную томографию с контрастированием. Пациенты самостоятельно контролировали артериальное давление, измеряя его 2 раза в сутки в течение первого месяца, а затем 1 раз в сутки.

Результаты и обсуждение. Время наблюдения за пациентами после установления диагноза кастрационной рефрактерности составило от 1 до 18 мес, в среднем 8,7±5,7 мес. Существенное снижение уровня ПСА относительно исходного отмечено у 9 пациентов, у 6 пациентов содержание ПСА на фоне лечения находилось на уровне ниже 4 нг/мл, у 4 – ниже 2 нг/мл, у 2 – меньше 0,1 нг/мл. Только у одного пациента надир ПСА на фоне сочетанной гормональной терапии составил 310 нг/мл и был выше исходного уровня при установлении диагноза. У всех пациентов с костными метастазами отмечена стабилизация процесса, у 2 из 9 – регресс метастазов в костях. Двое пациентов, требовавших анальгезии, через 1,5 мес после начала терапии перешли на нестероидные противовоспалительные препараты, один из них через 2 мес после начала терапии полностью отказался от приема анальгетиков. У 1 пациента по прошествии 4 мес терапии отмечено стойкое увеличение уровня ПСА, а также прогрессирование опухолевого процесса в виде массивного метастазирования опухоли в надключичные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы.

За время наблюдения констатировали два летальных исхода. Один пациент 79 лет с сопутствующими интекуррентными заболеваниями умер в результате развития острого инфаркта миокарда; пациент 63 лет умер в результате прогрессирования РПЖ и массивного метастазирования опухоли в надключичные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы.

У одного пациента отмечено повышение артериального давления до 170/100 мм рт. ст. в течение первых 14 дней приема абиратерона ацететата, в последующем на фоне коррекции гипотензивными препаратами был достигнут целевой для данного пациента уровень – 140/90 мм рт. ст. Ни в одном случае за весь период наблюдения не было выявлено изменений в биохимическом анализе крови и каких-либо серьезных осложнений.

Заключение. Вследствие увеличения продолжительности жизни, а также большей доступности лечения РПЖ постепенно растет число пациентов с кастрационно-рефрактерной формой заболевания. Появляются новые препараты различных групп, предназначенные для лечения данной группы пациентов. Одним из этих препаратов является абиратерон ацетат, применяемый совместно с агонистами ЛГРГ и предназначенный для лечения кастрационно-рефрактерных больных. Наш опыт показывает, что совместное применение трипторелина и абиратерона ацетата больными с кастрационно-рефрактерным РПЖ позволяет получать хорошие результаты с точки зрения как высокого онкологического результата и профиля безопасности, так и переносимости препаратов. Возраст не является противопоказанием к проведению терапии, а сочетанное применение гормональной терапии первой и второй линий возможно для интеркурентно отягощенных пациентов старческого возраста. Настоящая работа будет продолжена, в исследование включаются новые пациенты и об окончательных результатах будет доложено позже.


Literature


1. Status of cancer care in Russia in 2010 / Ed. V.I. Chissov, V.V. Starinskii, G.V. Petrova. M., 2011. M.: FGU «MNIOI im. P.A. Gertsena» Minzdravsotsrazvitiya Rossii, 2011. 188 p. Russian (Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. M., 2011. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с.).

2. Mcleod D.G. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology. 2003;61:3–7.

3. Schally A.V., Arimura A., Baba Y., Nair R.M., Matsuo H., Redding T.W., Debeljuk L. Isolation and properties of the FSH and LH-releasing hormone. Biochemical and biophysical research communications. 1971;43(2):393–399.

4. Heyns C.F., Simonin M.P., Grosgurin P., Schall R., Porchet H.C. South African Triptorelin Study G: Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU international. 2003;92(3):226–231.

5. Shore N.D., Schimke L., Perzin A., Olsen S. Randomized Crossover Trial to Assess the Tolerability of Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) Analogue Administration. Poster presentation AUA. 2012:12–16.

6. Watson P.A., Arora V.K., Sawyers C.L. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature reviews Cancer 2015.

7. Gravanis I., Lopez A.S., Hemmings R.J., Jimenez J.C., Garcia-Carbonero R., Gallego I.G., Gimenez E.V., O'Connor D., Giuliani R., Salmonson T. The European medicines agency review of abiraterone for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer in adult men after docetaxel chemotherapy and in chemotherapy-naive disease: summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use. The oncologist. 2013;18(9):1032–1042.

8. Stein M.N., Goodin S., Dipaola R.S. Abiraterone in prostate cancer: a new angle to an old problem. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(7):1848–1854.

9. Stein M.N., Patel N., Bershadskiy A., Sokoloff A. Singer E.A. Androgen synthesis inhibitors in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Asian J Androl. 2014;16(3):387–400.

10. Sternberg C.N., Castellano D., Daugaard G., Geczi L., Hotte S.J., Mainwaring P.N., Saad F., Souza C., Tay H., Garrido J.M. Abiraterone acetate for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after chemotherapy: final analysis of a multicentre, open-label, early-access protocol trial. The Lancet Oncology. 2014;15(11):1263–1268.


About the Autors


Correspondence author: A.V. Kondrashina – Kondrashina.ann@yandex.ru


Бионика Медиа