Актуальность. Распространенность гипогонадизма у мужчин в возрасте старше 45 лет составляет 12–38%, данный показатель увеличивается с возрастом, ростом индекса массы тела и при наличии сахарного диабета 2 типа, достигая 35–40% при наличии всех трех факторов риска [1]. Проспективные исследования показали, что у мужчин снижение в сыворотке общего тестостерона начинается с возраста 40 лет и что у 30% мужчин в возрасте 70 лет развивается возрастной андрогенный дефицит [2], который определяется как снижение в сыворотке общего тестостерона в сочетании с такими симптомами, как снижение либидо, депрессия, эректильная дисфункция и усталость [3]. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) тестостероном, являясь стандартной стратегией лечения пациентов с возрастным гипогонадизмом, позволяет в большинстве случаев успешно корригировать симптомы данного состояния.

Возрастной андрогенный дефицит нередко сочетается с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), которая требует оперативного лечения. Традиционно наличие клинически проявляющейся ДГПЖ являлось противопоказанием к проведению ЗГТ тестостероном. В последнее время появилось значительное количество работ, свидетельствующих о безопасности данного вида лечения у мужчин с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) на фоне ДГПЖ [1–3]. В отечественной литературе имеются единичные работы, касающиеся использования ЗГТ у мужчин с СНМП вследствие ДГПЖ, требующими оперативного лечения [4]. Между тем в лечении ДГПЖ все большее значение приобретает комбинированная лекарственная терапия, монополярная эндоскопическая хирургия применяется все реже, уступая место биполярным и лазерным технологиям, резекционные методики – вапоризации и энуклеации как способам безопасного и бескровного удаления гиперплазированной ткани; большое внимание уделяется сохранению половой функции на фоне проводимого оперативного лечения. На сегодняшний день отсутствуют единые рекомендации, касающиеся сроков оперативного лечения у мужчин на фоне ЗГТ, нет данных об особенностях раннего и позднего послеоперационных периодов у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом на фоне ЗГТ препаратами тестостерона.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность ЗГТ тестостероном для пациентов с СНМП, обусловленными ДГПЖ и требующими оперативного лечения.

Материалы и методы. Было проведено моноцентровое проспективное рандомизированное исследование. За период с июня 2015 по июнь 2016 г. в отделении урологии ГКБ им. Д. Д. Плетнева возрастной андрогенный гипогонадизм был выявлен при предоперационном обследовании по поводу ДГПЖ у 87 пациентов. Диагноз устанавливали при уровне тестостерона в плазме крови ниже 12,1 нмоль/л.

Критерии включения: возраст старше 50 лет, наличие симптомов гипогонадизма с лабораторным подтверждением пониженного уровня тестостерона, содержание простатспецифического антигена (ПСА) менее 4 нг/мл, отсутствие подозрений на рак простаты по данным пальцевого ректального исследования и/или УЗИ, отсутствие хронической задержки мочеиспускания (цистостомический дренаж или уретральный катетер), наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: первичный гипогонадизм, повышенный уровень ФСГ, наличие аллергической реакции на тестостерон или один из компонентов исследуемого препарата, наличие эндокринных заболеваний, приводящих к снижению уровня тестостерона (гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпролактинемия [на основании уровней ТТГ, свободного Т4, пролактина]), сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушение функции надпочечников. Также из исследования были исключены пациенты, которые указывали на длительный систематический прием ингибиторов 5α-редуктазы в течение последнего года перед обследованием. По результатам обследования были исключены 27 пациентов (табл. 1).

Таким образом, всего в исследование вошли 60 пациентов. На этапе включения в исследование субъективные жалобы оценивали по опросникам I-PSS и QoL, AMS и МИЭФ-5. Всем пациентам проводилось объективное обследование с измерением роста, массы тела, объема талии, регистрацией уровня артериального давления и пульса. Выполняли пальцевое ректальное исследование, трансректальное УЗИ с определением объема остаточной мочи, УЗИ мочевого пузыря и почек, урофлоуметрию. Лабораторное обследование помимо стандратных анализов состояло в определении уровня общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ФСГ, пролактина, ТТГ, ЛГ, ПСА.

Все пациенты были прооперированы в течение 30 дней после включения в исследование. В течение этого времени до операции все пациенты получали тамсулозин в дозе 0,4 мг один раз в сутки для профилактики возникновения острой задержки мочи. Во всех случаях была выполнена биполярная трансуретральная резекция (ТУР) простаты. Пациенты были разделены на две группы по 30 человек. Мужчины основной группы с момента постановки диагноза и в течение не менее 12 нед после оперативного лечения получали препарат тестостерона 50 мг в виде 1%-ного геля для наружного применения Андрогель®, в контрольной группе ЗГТ не проводилась. В табл. 2 приведены результаты предоперационного обследования пациентов.

Продолжительность исследования составила 12 нед с момента операции. Промежуточное контрольное обследование спустя 4 нед после ТУР простаты включило оценку жалоб пациентов, заполнение анкеты I-PSS, проведение общих анализов крови и мочи, определение уровня тестостерона. Финальное обследование кроме перечисленных методов предусматривало повторное анкетирование по опросникам AMS и МИЭФ-5, выполнение контрольного ультразвукового и уродинамического исследований, а также контрольное гормональное обследование, аналогичное выполненному при включении в исследование, также дополнительно проводили биохимический анализ крови (см. рисунок). Первичной конечной точкой исследования являлся показатель либидо по данным шкал AMS и МИЭФ-5, вторичными конечными точками – уровень общего тестостерона к моменту окончания лечения, частота геморрагических и инфекционно-воспалительных осложнений после операции, оценки по шкалам I-PSS, QoL, показатели объема простаты и скорости мочеиспускания.

В течение всего исследования осуществляли контроль нежелательных явлений проводимой ЗГТ и оценку сопутствующей терапии, регистрацию осложнений проведенного оперативного вмешательства. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 6,0. Достоверность межгрупповых отличий оценивалась с помощью критерия Фишера, достоверным считалось р<0,05.

Результаты. Исследование было завершено всеми 60 пациентами. Результаты промежуточного контрольного обследования (табл. 3) выявили статистически незначимое более выраженное снижение показателей I-PSS и качества жизни в основной группе по сравнению с контрольной группой. Содержание общего тестостерона крови у пациентов основной группы достигло нормальных значений, значимо отличаясь от параметра контрольной группы. Динамика уровня гемоглобина в крови, лейкоцит- и эритроцитурии в группах была сопоставимой (табл. 3).

Как видно из табл. 4, к концу срока наблюдения имело место статистически значимое различие показателей либидо по шкалам AMS, МИЭФ-5. Кроме того, у пациентов основной группы отмечали несколько более высокое качество жизни и менее выраженные расстройства мочеиспускания по сравнению с контрольной группой (p>0,05). Уровень общего тестостерона также был значимо выше в основной группе, при этом существенной динамики по сравнению с показателем промежуточного обследования выявлено не было, т.е. содержание гормона на фоне проводимой терапии было стабильным. По всем остальным анализируемым параметрам (табл. 4) статистически значимой межгрупповой разницы выявлено не было.

Данные табл. 5 свидетельствуют о том, что биполярная ТУР предстательной железы является безопасным методом, сопровождающимся небольшим числом осложнений. В целом суммарное число осложнений в основной группе было более чем в 2 раза (3 против 7) меньше, чем в контрольной.

В ходе исследования не зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, которые послужили бы причиной отмены ЗГТ для пациентов основной группы. Один пациен указал на появление сыпи, которую связал с терапией тестостероном, однако в последующем было установлено, что причиной данной сыпи стал одномоментный прием ципрофлоксацина – последний был отменен, после чего рецидива сыпи не было. Также не было отмечено отклонений лабораторных показателей, которые могли бы быть ассоциированы с проводимым медикаментозным лечением.

Обсуждение. В ходе настоящего исследования продемонстрирована эффективность ЗГТ тестостероном у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом и наличием ДГПЖ, требующей оперативного лечения. Эффективность терапии заключается в устранении пониженного сожержания общего тестостерона и поддержании его на достигнутом уровне в течение всего периода наблюдения. Результатом устранения возрастного андрогенного дефицита явилось восстановление либидо к 3-му месяцу лечения, согласно данным анкеты AMS, и половой функции по данным МИЭФ-5, что в сочетании с лучшими показателями анкет I-PSS и качества жизни позволяет рассматривать ЗГТ у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом как обязательную часть терапии в до- и послеоперационном периоде после операций по поводу ДГПЖ. Данная терапия должна являться частью социальной реабилитации пациента после операции. Кроме выявленных изменений в субъективных показателях в основной группе пациентов были отмечены лучшие показатели лейкоцитурии и эритроцитурии. Данные различия не носят клинически значимого характера, однако могут служить косвенным объяснением возможного влияния проводимой терапии тестостероном на более быстрое заживление послеоперационной раны. Заместительная терапия тестостероном показала свою безопасность: на протяжении всего периода наблюдения не было отмечено ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с приемом препарата, которое могло бы явиться причиной отмены терапии.

Наше исследование служит еще одним доказательством необходимости обязательного выявления и коррекции возрастного андрогенного дефицита не только у мужчин, которые подвергаются плановому оперативному лечению в связи с СНМП средней или тяжелой степени выраженности вследствие ДГПЖ, но и у пациентов, которые получают консервативное лечение по поводу этих симптомов. В настоящее время считается, что данной категории пациентов ЗГТ противопоказана в связи с возможным прогрессированием основного заболевания и развитием его осложнений (острая задержка мочеиспускания). Однако в последнее время накапливается все больше сведений в пользу обратного. Так, T. Kohn и соавт. [1] опубликовали мета-анализ 14 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 2029 мужчин, по данным которого не было отмечено различий в показателях по шкале I-PSS в группе мужчин, находившихся на ЗГТ, и в группе получавших плацебо. За значимое отличие в показателях шкалы I-PSS в исследованиях была выбрана величина в 3 балла, что соответствует значениям при проведении последних исследований по комбинированной терапии СНМП, обусловленных ДГПЖ. Отсутствие различий в результатах данного мета-анализа трактуется авторами в пользу безопасности использования ЗГТ у мужчин с возрастным гипогонадизмом в отсутствие у них умеренных или сильно выраженных СНМП. Важно также отметить, что в большинстве крупных клинических исследований по коррекции возрастного гипогонадизма одним из важных критериев исключения из исследования была сумма баллов по шкале I-PSS более 19.

В упомянутом выше мета-анализе средний балл по шкале I-PSS был равен 7,15. Исходя из вышеизложенного, группа пациентов, которые вошли в наше исследование, уникальна с позиции критериев включения в исследование (оценка по шкале I-PSS – 21 и 23 балла в контрольной и основной группах соответственно). В дальнейшем при подтверждении в рамках крупных исследований полученные нами данные могут быть основанием для пересмотра противопоказаний к ЗГТ препаратами тестостерона у мужчин с СНМП средней и сильной степеней в ыраженности.

Исследование, дизайн которого близок к нашему, было выполнено коллективом авторов под руководством М. И. Когана в 2011 г. [4]. Трансуретральная резекция предстательной железы была проведена 66 пациентам, из них у 27 был выявлен возрастной андрогенный дефицит. Суть работы состояла в сравнительной оценке тяжести интра- и послеоперационного периодов для пациентов обеих групп. Авторами был сделан вывод о негативном влиянии возрастного андрогенного дефицита на результаты ТУР простаты. Главным отличием нашего исследования является значительно возросшая безопасность оперативного лечения и проводимая в одной из групп коррекция возрастного андрогенного дефицита, в то время как в работе [4] в контрольной группе уровень тестостерона был в пределах нормы, а в группе с выявленным гипогонадизмом осуществляли только регистрацию осложнений, а не терапию гипогонадизма. Авторы вышеупомянутых работ отмечают, что изменения в способе введения тестостерона, уровень ПСА и показатели тестостерона не были значительно связаны с изменениями в симптоматике нарушений мочеиспускания по шкале I-PSS [1, 5, 6].

В нашем исследовании мы выделили изменения оценки по шкале AMS как интегрального показателя общего состояния здоровья пациента. Данный показатель является оценочным критерием качества жизни, которое пациент связывает с состоянием своего здоровья и симптомами старения. Чем ниже этот показатель, тем лучше состояние здоровья. В нашем исследовании показатель AMS снизился в основной группе практически в 2 раза по сравнению с данными контрольной группы. Эти данные тесно коррелируют с таковыми недавно опубликованных мета-анализов в отношении слабой корреляции изменений суммы баллов по шкале AMS и I-PSS [1, 6].

Данные о динамике уровня ПСА и оценки по шкале I-PSS на фоне проведенной терапии тестостероном представлены в исследовании [7]. Автор осуществил мониторинг данных показателей через 3, 12 и 36 мес терапии. В контрольной группе повышение содержания ПСА к 36-му месяцу составило 0,2 нг/мл и 0,3 нг/мл в основной группе, показатель I-PSS снизился на 1,8 балла в контрольной группе и на 0,7 – в группе получавших ЗГТ тестостероном. Таким образом, даже по прошествии 36 мес терапии тестостероном не отмечено клинически значимого изменения симптоматики заболевания по шкале I-PSS. Основываясь на этих данных, мы считаем оправданным использование ЗГТ тестостероном с момента выявления возрастного андрогенного дефицита и выполнение операции уже на фоне лечения. Как уже было сказано выше, результаты проведенного нами лечения с позиции безопасности довольно серьезно отличаются от таковых оперативного лечения на фоне гипогонадизма, полученных в работе [4], что, на наш взгляд, связано прежде всего со сменой монополярной ТУР на биполярные технологии и проводимой нами коррекцией возрастного андрогенного дефицита в основной группе.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов по лечению гипогонадизма (2016), наличие сильно выраженных СНМП вследствие ДГПЖ является противопоказанием к ЗГТ тестостероном. В нашем исследовании все пациенты получали терапию тестостероном на фоне терапии α-адреноблокаторами. Мы полагаем, что в нашем исследовании срок от начала ЗГТ до операции был недостаточен для возможного значимого прогрессирования ДГПЖ.

В литературе мы встретили только 2 исследования, в которых имелись пациенты с оценкой по шкале I-PSS более 19 баллов. В работе Tan и соавт. [8] включили в исследование 10 мужчин в группе плацебо и 7 мужчин в основной группе с симптомами нижних мочевых путей более 19 баллов, однако в результатах авторы не представили сведений об изменении симптоматики конкретно в данной группе пациентов [8]. В ретроспективном исследовании с участием 120 пациентов установлено, что у пациентов с СНМП сильной степени выраженности после начала терапии тестостероном имело место снижение показателя I-PSS на 7,42 балла [9]. Подобное снижение показателя было более чем значительным по сравнению с таковым в группах пациентов с СНМП слабой и средней степеней выраженности. К недостаткам данного исследования следует отнести тот факт, что авторы не указали, сколько пациентов изначально имели СНМП сильной степени выраженности или сколько пациентов было исключено из исследования в связи с изменением тактики лечения в отношении СНМП.

Мы полагаем, что наше исследование, несмотря на выявленные преимущества терапии тестостероном пациентов СНМП сильной степени выраженности вследствие ДГПЖ, имеет несколько недостатков. Во-первых, терапия гипогонадизма в дооперационном периоде данных пациентов проводилась под контролем врача и на фоне приема α-адреноблокаторов. Во-вторых, интегральным показателем в нашем исследовании явилось изменение либидо спустя 3 мес, что относится к субъективным показателям. И наконец, в-третьих, из исследования были исключены пациенты, которые длительно принимали ингибиторы 5α-редуктазы или находились на длительной комбинированной терапии. В дальнейшем мы планируем изучить эффективность ЗГТ именно в этой группе пациентов.

Заключение. Заместительная гормональная терапия тестостероном под контролем врача пациентов с СНМП вследствие ДГПЖ, которые требуют оперативного лечения, оправданна и позволяет достигать социальной и сексуальной реабилитации пациентов, а также уменьшать количество осложнений; кроме того, способствует более быстрому заживлению послеоперационной раны в простатическом отделе уретры.