ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Среди злокачественных новообразований мочеполовой системы одно из ведущих мест в мире по заболеваемости занимает почечно-клеточный рак (ПКР). Так, в 2012 г. зарегистрировано более 337 000 первичных больных ПКР и 143 369 пациентов погибло от этого заболевания [1].

В России в 2014 г. выявлено 22 234 больных со злокачественными новообразованиями почки. В структуре злокачественных новообразований ПКР составляет 4,7% у мужчин и 3,3% у женщин. По темпам прироста онкологической заболеваемости за период с 2004 по 2014 г. ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,39%). Средний возраст больных ПКР составил 61,8 года (60,6 года у мужчин и 63,1 года у женщин). Стандартизованный показатель заболеваемости населения России злокачественными опухолями почки составил 9,7 на 100 000 населения. Рост заболеваемости ПКР обусловлен как истинными причинами, так и улучшением ранней диагностики. В настоящее время в 60% наблюдений заболевание выявляют случайно при профилактическом обследовании [2].

Несмотря на улучшение методов диагностики данной патологии, высокую частоту (40–60%) локализованного ПКР, у 25–30% больных ПКР при первичном обследовании выявляют отдаленные метастазы. Таким образом, заболеваемость запущенными формами и смертность от ПКР в России остаются высокими. Так, в 2014 г. в России от ПКР умерли 8430 человек, что составило 2,94% в структуре смертности от злокачественных новообразований, причем в последние три года впервые отмечен спад смертности на 7,08%, который, вероятно, обусловлен ранней диагностикой и улучшением лечения поздних стадий заболевания. Стандартизованный показатель смертности населения России от злокачественных опухолей почки составил 3,36 на 100 000 населения [2]. ПКР составляет 2–3% от общей структуры злокачественных новообразований [3], с высоким уровнем заболеваемости в западных странах. За последние два десятилетия заболеваемость ПКР выросла на 2% во всем мире и в Европе и продолжает снижаться в Дании и Швеции [4]. В 2012 г. в Европейском Союзе зарегистрировали 84 400 новых случаев ПКР и 34 700 больных умерли от ПКР. [5] В Европе показатели смертности от ПКР увеличивались до начала 1990-х гг. и затем стабилизировались и начали постепенно снижаться [6]. Смертность снизилась в скандинавских странах с 1980-х г. и во Франции, Германии, Австрии, Нидерландах и Италии с начала 1990-х г. В некоторых европейских странах (Хорватия, Эстония, Греция, Ирландия, Словакия) по-прежнему показатели смертности сохраняют тенденцию роста [6].

ПКР преобладает у мужчин в соотношении 1,5:1, с пиком заболеваемости в возрасте от 60 до 70 лет. Этиологические факторы включают курение, ожирение [7], артериальную гипертензию, прием нестероидных противовоспалительных препаратов и ацетаминофена [8], вирусный гепатит [9–13]. Риск ПКР также увеличивается при наличии семейного анамнеза [14]. Ряд других факторов, связанных с более высоким или низким риском ПКР, включает конкретные пищевые продукты и профессиональные вредности, обусловленные контактом с определенными канцерогенными веществами, однако рекомендаций на этот счет пока не существует [15, 16]. Умеренное употребление алкоголя, как и овощей семейства капустных, по неизвестным причинам оказывает профилактическое действие [17–19]. Эффективная профилактика включает отказ от курения и борьбу с ожирением.

В связи с увеличением выявляемости опухолей с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) и компьютерной томографии (КТ) количество случайно обнаруженных ПКР увеличилось. Эти опухоли, как правило, меньших размера и стадии [20–23].

ЭТИОЛОГИЯ

Наследственные факторы риска

• Семейный анамнез (риск возрастает вдвое при наличии одного родственника первой линии, у которого диагностирован ПКР).
• Синдром фон Хиппеля – Линдау (von Hippel – Lindau).
• Гендерная принадлежность (чаще болеют мужчины, чем женщины; соотношение 1,5:1).

Приобретенные факторы риска

• Курение: в ряде исследований показано возрастание риска на 30–60% у курящих по сравнению с некурящими.
• Ожирение (увеличивает частоту заболеваемости раком почки на 20%), сахарный диабет.
• Артериальная гипертензия: увеличивает риск развития заболевания на 20%.
• Лекарственные препараты: длительное применение мочегонных препаратов увеличивает риск развития рака почки на 30% и более.

ПРОФИЛАКТИКА

Отказ от курения и борьба с ожирением.

СКРИНИНГ

В настоящее время не проводится.

СТАДИРОВАНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

TNM-классификация ПКР 2009 г. с дополнением от 2012 г. [24, 25].

• Т Первичная опухоль
• ТХ Первичная опухоль не может быть оценена
• Т0 Нет подтверждений наличия первичной опухоли
• Т1 Опухоль ≤7 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
  • - Т1а Опухоль ≤4 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
  • - Т1b Опухоль >4 см, но менее 7 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
• T2 Опухоль >7 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
  • - Т2а Опухоль >7 см, но ≤10 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
  • - Т2b Опухоль >10 см в самом большом измерении, ограниченная почкой
• T3 Опухоль распространяется в крупные вены, непосредственно прорастает в надпочечник, но не в ипсилатеральный надпочечник и не распространяется за пределы фасции Герота
  • - T3a Опухоль распространяется в почечную вену или ее сегментарные ветви, надпочечник или распространяется на паранефральную и/или парапельвикальную клетчатку, но в пределах фасции Герота
  • - T3b Опухоль распространяется в нижнюю полую вену ниже диафрагмы
  • - T3c Опухоль распространяется в нижнюю полую вену выше диафрагмы или врастает в стенку нижней полой вены
• T4 Опухоль распространяется за пределы фасции Герота, включая прорастание в ипсилатеральный надпочечник
• N Регионарные лимфатические узлы
• NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
• N0 Отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах
• N1 Метастазы в регионарных лимфатических узлах
• M Отдаленные метастазы
• MX Отдаленные метастазы не могут быть оценены
• M0 Отсутствие отдаленных метастазов
• M1 Отдаленные метастазы

Соответствие стадий опухолевого процесса в зависимости от категорий TNM представлено в табл. 2.

АНАТОМИЧЕСКИЕ КЛАССИФИКАЦИИ

Анатомические классификации, такие как шкалы PADUA, R.E.N.A.L. и C-индекс, необходимы для того, чтобы стандартизировать описание опухолей почек. Эти классификации включают оценку размеров опухоли экзофитного или эндофитного характера роста, близость к собирательной системе почки и переднее или заднее расположение. Использование таких шкал полезно, поскольку оно позволяет объективно прогнозировать потенциальную сложность выполнения резекции почки и аблативных методик [26–28].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПКР

ПКР включают широкий спектр гистологических вариантов, описанных в 2004 г. в классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [29] и модифицированных в Ванкуверской классификации Международного общества урологических патоморфологов (ISUP) [30].

Существуют три основных варианта ПКР: светлоклеточный, папиллярный I и II типа и хромофобный. Варианты ПКР были подтверждены с помощью цитогенетических и генетических анализов [31–33] (уровень доказательности (УД) 2b). Рак собирательных трубочек и другие редкие опухоли почек обсуждаются в разделе 3.3.

Гистологический диагноз включает помимо варианта ПКР степень ядерной дифференцировки, наличие саркоматоидного компонента, сосудистой инвазии, некрозов в опухоли и распространение в паранефральную клетчатку и собирательную систему почки. Наиболее приемлемой считается классификация по Фурману [34]. Общество ISUP предложило упрощенную классификацию как альтернативу классификации Фурмана, основанную только на размере и форме ядер [30].

Светлоклеточный рак

Светлоклеточные варианты опухолей почки, как правило, хорошо ограничены, капсула отсутствует. На срезе опухоль золотисто-желтого цвета, часто с очагами кровоизлияния и некрозом. Наиболее часто

используется классификация Фурмана [34]. Наиболее часто диагностируют следующие генетические изменения: делецию 3р хромосомы и мутацию гена VHL (von Hippel – Lindau) в хромосоме 3p25. Светлоклеточный вариант ПКР имеет худший прогноз по сравнению с папиллярным и хромофобным вариантами [35, 36], даже при стратификации по стадиям [37]. Пятилетняя опухолевоспецифическая выживаемость составляет 91, 74, 67 и 32% для TNM стадий I, II, III и IV соответственно (у больных, пролеченных в 1987–1998 гг.) [38]. Вялотекущим вариантом светлоклеточного ПКР является многокамерная киста почки, которая встречается в 4% всех светлоклеточных вариантов ПКР [30].

Папиллярный рак

Макроскопически папиллярный ПКР окружен псевдокапсулой чаще желтого или коричневого цвета и мягкой консистенции. Наиболее часто диагностируют следующие генетические изменения: трисомии хромосом 7 и 17 и делецию хромосомы Y. Папиллярный ПКР является гетерогенным, существуют три различных типа: два основных (1-й и 2-й) и третий онкоцитарный тип. По сравнению со светлоклеточным ПКР папиллярный ПКР чаще диагностируют на уровне локализованного опухолевого процесса (pT1-2N0M0). Для папиллярного ПКР характерны высокие показатели пятилетней опухолевоспецифической выживаемости [39]. Прогноз для папиллярного ПКР 2-го типа хуже, чем для 1-го типа [40–42]. Экзофитный характер роста, псевдонекротические изменения и наличие псевдокапсулы являются типичными признаками папиллярного ПКР 1-го типа. Формирование псевдокапсул и обширный некроз формируют сферическую экзофитную опухоль. Опухоли с массивными некрозами хрупки и склонны к спонтанным разрывам с последующим кровотечением в результате минимальной травмы забрюшинного пространства.

Хорошо развитая псевдокапсула папиллярного ПКР 1-го типа, вероятно, предотвращает разрыв этих опухолей, несмотря на наличие некрозов. Некроз окруженный живой опухолевой тканью при КТ визуализируется как серпигинозные края с усиленным контрастированием [43]. Некоторые авторы считают, что онкоцитарный папиллярный ПКР не формирует псевдокапсулы или массивного некроза, редко распространяется экстраренально и обладает низким злокачественным потенциалом [42], хотя этот вид не является общепринятым [30].

Хромофобный рак

Хромофобный ПКР представлен опухолью бледно-коричневого цвета, относительно гомогенной и плотной, как правило с хорошо ограниченными массами без капсулы. G.P. Paner и соавт. в 2010 г. вместо классификации Фурмана предложили новую классификацию [44].

Наиболее часто диагностируют следующие генетические изменения: потерю хромосом 2, 10, 13, 17 и 21 [46]. Прогноз относительно благоприятный с высокими показателями пятилетней безрецидивной и десятилетней опухолевоспецифической выживаемости [47].

Другие опухоли почек

Редкие варианты опухоли почек составляют 10–15% от всех опухолей почек (табл. 3).

ДИАГНОСТИКА

Симптомы

На ранних стадиях рак почки протекает бессимптомно. Клинические симптомы (классическая триада), такие как гематурия, пальпируемая опухоль, боль в поясничной области, в настоящее время встречаются относительно редко – лишь у 6–10% больных – и свидетельствуют об агрессивном гистологическом варианте и распространенной стадии ПКР.

Паранеопластические синдромы встречаются у 30% пациентов, имеющих клинические признаки ПКР. Наиболее распространенными паранеопластическими синдромами являются следующие:

• повышенное давление;
• кахексия;
• снижение массы тела;
• лихорадка;
• нейромиопатия;
• амилоидоз;
• повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• анемия;
• нарушения функции печени;
• гиперкальциемия;
• полицитемия.

У некоторых больных наряду с клиническими признаками проявляются также симптомы метастатичес-

кого заболевания:

• боли в костях, патологический перелом, компрессия спинного мозга при наличии костных метастазов;
• постоянный кашель, кровохарканье при метастатическом поражении легких.

В 50% случаев и более ПКР диагностируют случайно при УЗИ и/или КТ. При гематурии (см. соответствующую главу) необходимо исключить опухоли верхних мочевыводящих путей и мочевого пузыря. У 15% больных отмечают артериальную гипертензию. При опухолевом тромбозе нижней полой вены (НПВ) может возникать синдром сдавления НПВ (отеки ног, расширение подкожных вен живота, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, появление варикоцеле) [52–55].

ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Физикальное обследование используется редко в диагностике ПКР.

Результаты физикального обследования, как правило, становятся инициаторами дальнейшего дообследования в следующих случаях:

• пальпируемое образование;
• пальпируемые увеличенные шейные, затылочные и надключичные лимфатические узлы;
• неисчезающее варикоцеле или двусторонний отек нижних конечностей, что свидетельствует об опухолевой инвазии НПВ.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наиболее часто исследуются следующие лабораторные тесты:

• общий анализ крови – уровень гемоглобина, лейкоцитов с формулой, тромбоцитов, СОЭ;
• биохимический анализ крови – уровень креатинина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и сывороточный уровень кальция, печеночные ферменты;
• общий анализ мочи – микрогематурия;
• коагулограмма;
• цитологическое исследование мочи для исключения уротелиального рака [56, 57].

ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА

Большую часть опухолей почки выявляют при УЗИ или КТ, выполняемых по другому поводу (УД 4). Выделяют солидные и кистозные образования почек [58–61].

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

УЗИ органов брюшной полости целесообразно применять в следующих случаях:

• выявление объемного образования почки;
• проведение дифференциальной диагностики между кистозным образованием и солидной опухолью;
• оценка состояния зон регионарного и отдаленного метастазирования;
• определение протяженности опухолевого тромбоза НПВ;
• интраоперационная оценка локализации и размеров опухоли при выполнении резекции почки.

Диагностическая эффективность УЗИ зависит от стадии опухолевого процесса и варьирует от 79% при стадии T1a-b/T2 до 77–85% при стадии Т3а и 87–100% при стадии T3b-c.

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ

КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет диагностировать ПКР и получить информацию о:

• строении и функции контралатеральной почки (УД 3);
• распространении первичной опухоли с выходом за пределы почки и/или вовлечением чашечно-лоханочной системы;
• вовлечении венозной системы в поражение, распространении опухоли на почечную вену и НПВ;
• увеличении регионарных лимфатических узлов;
• состоянии надпочечников и других паренхиматозных органов (УД 3).

КТ с контрастированием целесообразно применять для получения детальной информации об ангиоархитектонике почки у больных ПКР, которым планируется выполнить органосберегающее лечение. Диагностическая эффективность КТ зависит от стадии опухолевого процесса и варьирует от 94% при стадии T1a-b/T2 до 93–95% при стадии Т3а и 98–100% при стадии T3b-c. Точность метода в диагностике увеличенных регионарных лимфатических узлов составляет от 83 до 88% [62–68].

МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ

МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет получить дополнительную информацию относительно:

• выявления контрастирования опухолей почки (включая накопление контраста в сложных кистозно-солидных образованиях);
• местнораспространенного опухолевого процесса;
• изучения степени поражения венозной системы в случаях, если при КТ-исследовании затруднительно четко визуализировать распространение опухолевого тромба в НПВ и расположение его верхушки (УД 3).

МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства также показана пациентам с аллергией на внутривенный контраст и беременным без нарушения функции почек (УД 3). МРТ может быть альтернативой КТ у больных с наследственным ПКР, беспокоющимся о лучевой нагрузке. Общая диагностическая точность метода в диагностике опухолевого тромбоза составляет 95–100%. Точность метода в диагностике увеличенных регионарных лимфатических узлов составляет от 83 до 88% [69–75].

ДРУГИЕ ВИДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Почечная артериография и кавография имеют ограниченные показания и используются в качестве дополнительных средств диагностики у отдельных пациентов (УД 3). Ангиография выполняется при планируемой резекции почки, опухоли почки больших размеров, наличии опухолевого тромбоза НПВ, планируемой эмболизации почечной артерии.

Динамическая нефросцинтиграфия показана больным с малейшими признаками снижения функции почек с целью оптимизации планируемого лечения при необходимости сохранения почечной функции (УД 2а).

Раздельная оценка функции почек возможна с помощью динамической нефросцинтиграфии в следующих ситуациях:

• когда фунция почек скомпрометирована и имеются увеличение уровня креатинина или сниженная СКФ;
• когда функция почки клинически значима, т.е. у больных с единственной почкой, множественными опухолями или двусторонним ПКР.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в настоящее время не является стандартным методом исследования (УД 1b). Роль ПЭТ в диагностике ПКР и последующем наблюдении за больными еще предстоит определить [76].

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПКР

На сегодняшний день считается, что большая часть метастазов в костях скелета и головном мозге имеют те или иные клинические проявления к моменту постановки диагноза, поэтому рутинное выполнение сканирования костей скелета и КТ головного мозга обычно не показано. Тем не менее при наличии соответствующих показаний (клинические или лабораторные признаки) могут быть выполнены следующие исследования (УД 3) [76–83]:

• сканирование костей скелета;
• КТ органов грудной клетки (является наиболее точным методом выявления метастазов в легких);
• рентгенография органов грудной клетки (при недоступности КТ);
• КТ или МРТ головного мозга.

Классификация Босниака кистозных образований почки

В классификации Босниака кистозные образования почки делят на пять категорий в зависимости от данных КТ и МРТ, что позволяет оценить риск злокачественного перерождения [84, 85] (УД 3). В этой классификации указывается также способ лечения в зависимости от категории кисты (табл. 4).

БИОПСИЯ ОПУХОЛИ ПОЧКИ

Чрескожную биопсию опухоли почки в настоящее время применяют в следующих случаях:

• для гистологической верификации суспициозного опухолевого образования почки;
• у выбранных пациентов с небольшой опухолью почки при выборе тактики активного наблюдения;
• для получения гистологического исследования при выборе аблативных методов лечения;
• для выбора наиболее подходящих препаратов таргетной терапии у больных метастатическим ПКР (УД 3) [86–91].

Возможно выполнение как толстоигольной, так и аспирационной чрескожной биопсии. Целью биопсии является определение злокачественности, гистологического варианта и степени дифференцировки оцениваемого новообразования почки. В большинстве случаев чрескожную биопсию выполняют под местной анестезией (УД 3). В зависимости от локализации опухоли и конституции больного биопсию проводят под контролем УЗИ или КТ (УД 2b).

Целесообразно использовать иглы калибра 18 gauge для биопсии опухоли почки, поскольку их применение связано с низким количеством осложнений и позволяет обеспечить достаточное количество ткани для постановки диагноза в большинстве случаев (УД 2b). Должна применяться коаксиальная техника, позволяющая выполнить множественные биопсии и избежать риска имплантационных метастазов (УД 3) [92].

Толстоигольная биопсия более предпочтительна в диагностике злокачественного характера и гистологического типа ПКР по сравнению с тонкоигольной аспирационной биопсией (УД 2b). Количество необходимых биоптатов в настоящее время не определено, однако для обеспечения максимальной диагностической ценности биопсии необходимо получение по крайней мере двух биопсийных столбиков хорошего качества (нефрагментированных, длиной >10 мм) без зон некроза (УД 4). Выполнение биопсии из периферических областей предпочтительно для больных с большими опухолями почки для исключения попадания в зону центрального некроза (УД 2b).

По результатам мета-анализа, включившего 57 исследований и 5228 больных, толстоигольная биопсия продемонстрировала высокую диагностическую эффективность, высокую специфичность (99,7%) и чувствительность (99,1%) в определении злокачественного характера опухолевых образований почки (УД 2b). Хотя следует отметить, что 0–22% толстоигольных биопсий безрезультатны (УД 4). Применение толстоигольной биопсии у больных с кистозными образованиями почки нецелесообразно в связи с низкой диагностической эффективностью (УД 2b) [93].

Точность в определении морфологического варианта опухоли почки высокая. Медиана совпадения между гистологическим вариантом ПКР по результатам биопсии и планового морфологического исследования 90,3%. Оценка степени злокачественности опухоли при толстоигольной биопсии является сложной задачей. Оценка степени дифференцировки по классификации Фурмана в биопсийном материале затруднительна (62,5%), но может быть улучшена с использованием упрощенной двухуровневой системы high-grade vs. low grade (87%) [93]. Частота осложнений чрескожной биопсии опухоли почки низка.

Спонтанно разрешающиеся субкапсулярные, перинефральные гематомы и гематурия являются наиболее частыми осложнениями и встречаются в 4,3% случаев по результатам мета-анализа, а клинически значимые кровотечения редки (0–1,4% и 0,7% по результатам метаанализа) [93].

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Факторы, которые влияют на прогноз заболевания у больных ПКР, делят на анатомические, гистологические, клинические и молекулярные.

АНАТОМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Анатомические прогностические факторы следующие:

• размер опухоли;
• прорастание в вены;
• выход опухоли за пределы почечной капсулы;
• вовлечение надпочечника в опухолевый процесс;
• поражение метастазами лимфатических узлов и других органов (отдаленные метастазы).

В классификацию TNM все эти факторы включены [24].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Гистологические прогностические факторы включают:

• градацию по Фурману;
• гистологические подтипы;
• саркоматоидные элементы;
• микрососудистую инвазию;
• очаги некроза опухоли;
• инвазию собирательной системы.

Градация по Фурману, основанная на морфологических особенностях клеточного ядра, – наиболее распространенная гистологическая система градации ПКР. Несмотря на то что оценка при градации по Фурману подвержена внутрии межисследовательской вариабельности, она является независимым прогностическим фактором. Некоторые авторы предлагают упростить ее, считая, что двух- или трехуровневая градация не менее точно характеризует степень злокачественности опухоли, чем классическая четырехуровневая градация по Фурману (УДД 3) [94–98].

В однофакторном анализе больные хромофобным ПКР по сравнению с папиллярным ПКР против светлоклеточного ПКР имеют лучший прогноз. Однако прогностическая значимость вариантов ПКР теряется при стратификации на стадии заболевания (табл. 6–7) [97, 98].

Для всех вариантов ПКР прогноз ухудшается со стадией и гистологическими вариантами (табл. 6 и 7). Пятилетняя общая выживаемость для всех вариантов ПКР составляет 49%, однако с 2006 г. наблюдается улучшение показателей выживаемости, вероятно из-за увеличения доли случайно выявленного ПКР и появления ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) [100].

КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

При прогнозировании по клиническим факторам учитывают:

• общее состояние больного;
• местные симптомы;
• количество тромбоцитов;
• количество нейтрофилов;
• отношение нейтрофилов к лимфоцитам;
• наличие кахексии;
• наличие анемии (УДЦ 3) [55, 101–104].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ

В настоящее время проводится исследование целого ряда молекулярных маркеров, включая карбоангидразу IX, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), клеточный маркер пролиферации Ki67, белок р53, фосфатазу с двойной субстратной специфичностью, кодируемую геном PTEN (регулирует клеточный цикл), Е-кадгерин, С-реактивный белок (CRP), остеопонтин и гликопротеин CD44 (играет важную роль в клеточной адгезии) (УДЦ 3). Пока не удалось доказать, что учет какого-либо из перечисленных факторов при определении прогноза у больных ПКР повышает прогностическую ценность системы, поэтому определять уровень этих факторов при рутинном обследовании таких больных не рекомендуется. Наконец, несмотря на перспективность исследования профиля экспрессии генов, до сих пор с помощью этого метода не удалось идентифицировать у больных ПКР новые релевантные прогностические факторы [105–111].

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ И НОМОГРАММЫ

Созданы и успешно апробированы послеоперационные прогностические системы и номограммы. Эти системы, возможно, имеют большую прогностическую значимость по сравнению с классификацией TNM и градацией степени злокачественности опухоли по Фурману (УДЦ 3). Важное достоинство разработанных номограмм – их высокая прогностическая точность и объективность оценки любого нового прогностически значимого параметра. Перед включением в прогностическую систему нового прогностического фактора следует проверить, превосходит ли он по своей прогностической значимости принятую в качестве эталонной прогностическую систему, основанную на результатах гистологического исследования. Недавно были разработаны новые номограммы с очень высокой точностью дооперационного прогнозирования. В табл. 8 подытожены сведения о созданных к настоящему времени системах оценки прогноза при ПКР [112–121].

ЛЕЧЕНИЕ

ЛЕЧЕНИЕ ЛОКАЛИЗОВАННОГО ПКР

Хирургическое лечение

Единственным эффективным методом лечения ПКР является хирургическое лечение. Основными вариантами хирургического лечения ПКР являются резекция почки и нефрэктомия открытым, лапароскопическим и робот-ассистированным доступами.

Показания к резекции почки:

• абсолютные – единственная почка (анатомически или функционально);
• относительные – снижение функции контралатеральной («здоровой») почки; функционирующая контралатеральная почка, пораженная процессом, который может привести к ухудшению ее функции в будущем;
• элективные – локализованный ПКР при наличии здоровой контралатеральной почки (стадия T1a – предпочтительно, стадия T1b – при возможности).

Противопоказания к резекции почки:

• местно-распространенный ПКР;
• невозможность выполнения резекции из-за неблагоприятного расположения опухоли;
• значительное ухудшение общего состояния пациента.

Преимущества резекции почки:

• хроническая почечная недостаточность развивается реже (по сравнению с нефрэктомией);
• отдаленные результаты не уступают нефрэктомии.

На основании имеющихся в настоящее время данных об онкологических результатах и качестве жизни больных локализованным ПКР после хирургического лечения резекция почки является более предпочтительной, чем нефрэктомия, вне зависимости от варианта доступа. Показатели пятилетней опухолево-специфической выживаемости были сопоставимы при использовании этих хирургических методик [122–126]. Схожие результаты получили в исследовании, в которое включили больных с солитарной опухолью почки стадии T1-2N0M0 размером <5 см с нормально функционирующей контралатеральной почкой и соматическим статусом по шкале ВОЗ 0–2. Медиана времени наблюдения составила 9,3 года. За период наблюдения были живы 198 пациентов в группе нефрэктомии и 173 больных, которым выполнили резекцию почки. Опухолево-специфическая выживаемость составила 98,5% против 97% соответственно. Местные рецидивы диагностировали у 1 больного в группе нефрэктомии и 6 пациентов в группе резекции почки [127].

В ряде исследований, сравнивающих резекцию почки с нефрэктомией (открытой или лапароскопической) у больных с опухолью размером <4 см [127–131], в группе пациентов, которым выполнили нефрэктомию, отметили более высокую частоту смертности от всех причин. В преждевременно закончившемся рандомизированном исследовании у больных с опухолью почки <5 см, сравнивающем резекцию почки с нефрэктомией, достоверной разницы в показателях общей выживаемости не выявили [126]. В исследованиях с когортой больных ПКР с размером опухоли 4–7 см также не наблюдали достоверных различий в опухолево-специфической выживаемости в группе резекции и нефрэктомии [130, 132–139]. При сравнении лапароскопической резекции почки с лапароскопической нефрэктомией у больных ПКР с опухолью >4 см группы больных были сопоставимы по показателям общей, опухолево-специфической и безрецидивной выживаемости [140]. Кроме того, в ретроспективном исследовании у пожилых пациентов [141] опухолево-специфическая выживаемость также была сопоставима между группами и составила 98% у больных, которым выполнили резекцию почки, по сравнению с 95% в группе больных с нефрэктомией. В других исследованиях, сравнивавших различные аспекты качества жизни и безопасности применения резекции почки и нефрэктомии открытым доступом, также различий не зарегистрировали [131, 132, 119, 137–140]. Проспективных сравнительных исследований минимально инвазивных аблативных методик в сравнении с резекцией почки нет. В одном из ретроспективных исследований сравнили радиочастотную абляцию с нефрэктомией и резекцией почки у больных со стадией сТ1а. Опухолево-специфическая выживаемость составила 100% во всех трех группах лечения [141].

Адреналэктомия

В настоящее время адреналэктомия не рекомендуется для рутинного использования у больных локализованным ПКР при отсутствии рентгенологически подтвержденного вовлечения надпочечника или подозрения относительно наличия в нем метастазов. В проспективном нерандомизированном исследовании, сравнивавшем радикальную нефрэктомию и/или резекцию почки с адреналэктомией или без нее, при многофакторном анализе достоверное влияние оказывал только размер опухоли, расположение опухоли в верхнем полюсе не оказывало влияния на выявление метастазов в надпочечник. Никакой разницы в общей пяти и десятилетней выживаемости не выявили. В данном исследовании только 48 из 2065 пациентов выполнили одномоментную ипсилатеральную адреналэктомию, у 42 из которых выявили доброкачественные образования.

Лимфаденэктомия у больных с отсутствием данных за увеличенные лимфатические узлы

Расширенная лимфодиссекция не улучшает выживаемость при выполнении нефрэктомии. По данным проспективного рандомизированного исследования III фазы, выполненного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC – European Organization for the Research and Treatment of Cancer), сравнивавшем радикальную нефрэктомию с выполнением лимфодиссекции и без лимфодиссекции, достоверных различий в показателях общей выживаемости, времени до прогрессирования заболевания или безрецидивной выживаемости между двумя исследуемыми группами не выявили, только у 4% больных со стадией cN0 выявили метастазы в лимфатических узлах по результатам планового морфологического исследования. Однако при оценке прогностических факторов оказалось, что такие патологические характеристики опухоли, как степень дифференцировки, наличие саркоматоидного компонента, размер опухоли, стадия и наличие некроза в опухоли, влияют на вероятность выявления метастазов в региональных лимфатических узлах. Таким образом, лимфаденэктомия может быть ограничена областью ворот почки. У больных с пальпируемыми или диагностированными предоперационно по данным КТ увеличенными лимфатическими узлами показано выполнение регионарной лимфаденэктомии для адекватного стадирования [142–149].

Объем лимфодиссекции при ПКР определяется особенностями лимфатической системы и частотой развития метастазов в различных группах лимфатических узлов. При наличии опухоли правой почки метастазы выявляются в ретрокавальных, межаортокавальных, латерокавальных и прекавальных лимфатических узлах. Перекрестное метастазирование отмечается редко и практически всегда сочетается с наличием гомолатеральных лимфогенных метастазов. Метастазы опухолей левой почки преимущественно локализуются в парааортальных лимфоузлах, поражение межаортокавальных и контралатеральных лимфатических узлов отмечается редко. Верхней границей лимфаденэктомии является уровень ножек диафрагмы, нижней границей – бифуркация аорты и НПВ. Необходимо удалить не менее 15 лимфатических узлов. Лимфаденэктомия с удалением сторожевых лимфатических узлов пока относится к экспериментальным методикам. Лучшие показатели выживаемости зарегистрировали у больных с небольшим количеством метастатически измененных лимфоузлов (<4) и отсутствием выхода за пределы капсулы лимфатического узла. Существуют номограмы предсказывающие pN+ статус [142–149].

Эмболизация

Преимуществ выполнения эмболизации перед проведением нефрэктомии не выявлено. Неоперабельным больным и пациентам, которые не перенесут оперативного вмешательства, выполнение эмболизации позволяет уменьшить выраженность симптомов, например, таких, как гематурия или боль в боку. Осуществление эмболизации до проведения резекции гиперваскулярных метастазов в кости или позвоночник способствует уменьшению интраоперационной кровопотери. Некоторым больным с костными или паравертебральными метастазами с наличием болевой симптоматики выполнение эмболизации помогает устранить симптомы [150–154].

Рекомендации по лечению локализованного и местнораспространенного ПКР.

Принципы выполнения радикальной нефрэктомии

Принципы выполнения радикальной нефрэктомии включают раннюю перевязку почечной артерии и вены, удаление почки вместе с окружающей паранефральной клетчаткой, удаление ипсилатерального надпочечника и выполнение регионарной лимфаденэктомии.

Рандомизированных исследований, оценивающих онкологические результаты радикальной нефрэктомии лапароскопическим и открытым доступами, не существует. В существующих проспективных когортных исследованиях и ретроспективных исследованиях получены сопоставимые онкологические результаты. В ряде исследований продемонстрировано достоверное уменьшение койко-дня и снижение потребности в обезболивающих препаратах в группе больных, которым выполняли лапароскопическую радикальную нефрэктомию, по сравнению с группой больных, которым выполняли оперативное вмешательство открытым доступом. Несмотря на достоверно меньшую интраоперационную кровопотерю в группе лапароскопической радикальной нефрэктомии, различий в частоте переливания крови в группах не выявили. Частота хирургических осложнений была низкой в обеих группах, но время выполнения оперативного вмешательства значительно короче в группе открытого доступа. Послеоперационное качество жизни было схожим в обеих группах. Выполнение радикальной нефрэктомии из забрюшинного или трансперитонеального доступа не влияло на отдаленные онкологические результаты и качество жизни больных [155–163].

В небольшом проспективном когортном исследовании, сравнивающем робот-ассистированную радикальную нефрэктомию с лапароскопической радикальной нефрэктомией, достоверных различий по частоте местного рецидивирования и отдаленного метастазирования не выявили [164, 165].

Принципы выполнения резекции почки

В большинстве клинических исследований достоверных различий в показателях общей выживаемости у больных, которым выполнили резекцию почки лапароскопическим и открытыми доступами, не выявлено [166–169]. В группе больных, которым выполнили лапароскопическую резекцию, отмечены более короткий койко-день и меньшая интраоперационная кровопотеря. Несмотря на более продолжительное время проведения оперативного вмешательства в группе лапароскопической резекции почки, частота осложнений в обеих группах была сопоставимой, количество послеоперационных осложнений, таких как тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и смерть, была аналогичной в обеих группах [166, 168]. Снижение СКФ было более выражено в группе лапароскопической резекции почки в раннем послеоперационном периоде, но отсутствовало по прошествии 3,6 года. По данным другого сравнительного исследования, хирургический подход не являлся независимым предиктором хронической болезни почек в послеоперационном периоде [170]. Выбор хирургического доступа к почке не имел значительной разницы, ретроперитонеальная и трансперитонеальная лапароскопические резекции имели одинаковые периоперационные результаты. Выполнение энуклеации опухоли по сравнению с резекцией и нефрэктомией имеет аналогичные показатели безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости.

Исследований, сравнивающих онкологические результаты в группе робот-ассистированной резекции почки с группой лапароскопической резекции почки, нет. В ретроспективном исследовании, оценивающем непосредственные результаты и СКФ, достоверных различий при робот-ассистированном и лапароскопическом доступе не выявили [9].

Целесообразность выполнения лапароскопических резекций почек без аноксии и использования однопортовой лапароскопии была показана в ряде случаев, но для подтверждения безопасности выполнения и их клинической роли требуются масштабные исследования [171, 172].

По данным литературы, исследований, сравнивающих отдаленные онкологические результаты роботизированной, лапароскопической и открытой техники резекций почек, не проводилось. Недавно проводилось сравнительное исследование периоперационных результатов робот-ассистированных и открытых резекций почки, выполненных одним хирургом. При робот-ассистированных операциях зарегистрировали меньшую кровопотерю и продолжительность госпитализации.

Время тепловой ишемии, операции, ранние и отсроченные послеоперационные осложнения, изменения уровня креатинина и положительные хирургические края были одинаковыми в обеих группах [9]. В недавно проведенном мета-анализе сравнили послеоперационные результаты робот-ассистированных и лапароскопических резекций почек. В группе робот-ассистированной хирургии реже использовали конверсию во время операции; время тепловой ишемии, изменение показателей креатинина в раннем послеоперационном периоде и продолжительность госпитализации также были меньше. Не наблюдали никаких существенных различий в отношении осложнений, времени операции, кровопотери, частоты положительного хирургического края и изменения уровня сывороточного креатинина [6].

Альтернативные варианты лечения ПКР

Активное наблюдение

Пожилые больные и пациенты с тяжелой сопутствующей патологией с небольшими случайно выявленными опухолями почки имеют относительно низкий риск смерти от ПКР и значительно больший риск смерти от сопутствующих заболеваний. Тактика активного наблюдения подразумевает постоянный контроль размера опухоли на основании современных методик визуализации органов брюшной полости (УЗИ, КТ или МРТ) с возможностью отложенного вмешательства в случае клинической прогрессии в течение периода наблюдения. В самых больших сериях наблюдений у большинства больных вероятность роста опухолей почек низка и прогрессирование с развитием метастазов наблюдается у ограниченного количества больных (1–2%). Как кратко-, так и среднесрочные онкологические результаты показывают, что стратегия активного наблюдения является подходящей для осуществления начального мониторинга малых новообразований в почках, которые при необходимости могут затем быть подвергнуты лечению при прогрессировании [173–177].

Целесообразность:

• высокая вероятность выявления клинически незначимого ПКР при опухоли почки маленьких размеров;
• 10–15% больных с маленькой опухолью почки имеют доброкачественные опухоли почки.

Преимущества:

• предотвращение побочных эффектов терапии;
• сохранение качества жизни и физической активности пациента;
• предотвращение «ненужной» терапии клинически незначимых опухолей;
• сокращение стоимости лечения;
• возможность отложенного вмешательства в случае клинической прогрессии.

Недостатки:

• вероятность прогрессии заболевания;
• сложности при проведении терапии более распространенного заболевания в случае выявления его прогрессии;
• психологический дискомфорт пациента;
• необходимость постоянного мониторинга (УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости и грудной клетки).

Аблятивные методики

Существующие альтернативы хирургическому лечению ПКР включают чрескожные малоинвазивные процедуры, выполняемые под контролем современных средств визуализации, таких как чрескожная радиочастотная абляция (РЧТА), криоабляция, микроволновая и лазерная абляция, а также абляция высокоинтенсивным сфокусированным ультразвуком (HIFU) [177–180].

Преимущества:

• меньшая травматичность;
• возможность проведения лечения в амбулаторном режиме;
• возможность лечения пациентов группы высокого хирургического риска;
• возможность повторного вмешательства в случае неэффективности первого сеанса абляции;
• сокращение стоимости лечения.

Показания к применению малоинвазивных аблятивных методик:

• наличие небольших случайно выявленных новообразований в корковом веществе почек у пожилых пациентов;
• генетическая предрасположенность больных к развитию множественных опухолей;
• выявление у пациента двусторонних опухолей;
• наличие у больного единственной почки и высокий риск развития ренопривного состояния после хирургического вмешательства (УД 2b).

Противопоказания к применению аблятивных методик:

• ожидаемый срок жизни <1 года;
• наличие множественных метастазов;
• малые шансы на успех лечения вследствие размера или расположения опухоли. В целом аблятивные чрескожные вмешательства не рекомендуется проводить при опухолях диаметром > 3 см или расположенных в области ворот почки, центральной собирательной системы или проксимального отдела мочеточника.

Абсолютные противопоказания к применению аблятивных методик:

• наличие необратимых коагулопатий;
• тяжесть состояния больного (сепсис).

Среди имеющихся аблятивных методик РЧТА и криоабляция наиболее полно изучены в отношении практичности их использования, частоты возникновения осложнений и онкологических результатов.

Перед применением аблятивных методик необходимо выполнить предварительную биопсию для выяснения гистологического варианта новообразования почки.

По сравнению с РЧТА криоабляцию чаще осуществляют лапароскопическим доступом. Лапароскопическая криоабляция более эффективная методика, но частота возникающих осложнений выше, чем при РЧТА. Частота местных рецидивов после проведения РЧТА значительно выше, чем при криоабляции, что приводит к большей частоте повторных сеансов РЧТА. Показатели опухолево-специфической выживаемости у больных, которым провели криоабляцию и РЧТА, хуже, чем те же показатели в группе хирургического вмешательства [181, 182].

В исследованиях, посвященных сравнению лапароскопической резекции почки с РЧТА, различий между группами по частоте положительного хирургического края и рецидивов не выявили, авторы отметили очень небольшое количество завершенных случаев, высокую частоту доброкачественных опухолей и непродолжительный период наблюдения [141].

В исследованиях, сравнивавших лапароскопическую криоабляцию с лапароскопической резекцией, рецидивов не зарегистрировано в обеих группах за период наблюдения менее 12 месяцев. Следует отметить, что в эти исследования также включили доброкачественные опухоли и к интерпретации результатов этих исследований следует относиться с осторожностью. Достоверных различий в непосредственных результатах лечения, времени восстановления, частоте осложнений или послеоперационном уровне креатинина сыворотки между лапароскопической криоабляцией и лапароскопической резекцией почки не выявлено. Кровопотеря и время оперативного вмешательства были меньше в группе лапароскопической криоабляции, чем лапароскопической резекции почки [183–185].

В исследовании, сравнивавшем лапароскопическую криоабляцию с открытой резекцией почки, различий по частоте местного рецидивирования или метастазирования не найдено. Продолжительность пребывания в стационаре была короче и средняя кровопотеря значительно меньше в группе лапароскопической криоабляции, но достоверных различий по частоте необходимого переливания крови или длительности оперативного вмешательства не выявили. Однако в каждую группу включили только по 20 пациентов и период последующего наблюдения был короткий [183–185].

Рекомендации по альтернативным вариантам лечения ПКР:

ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО ПКР

Лечение больных со стадией сN+

При наличии клинически измененных лимфоузлов (стадия сN+) выполнение лимфаденэктомии оправданно [40]. Однако рекомендуемый объем лимфодиссекции в настоящее время спорный [143].

Лечение местнораспространенного неоперабельного ПКР

У больных нерезектабельным ПКР выполнение эмболизации позволяет уменьшить выраженность симптомов, таких как гематурия или боль в боку. Использование неоадъювантной таргетной терапии для уменьшения объема опухолевой массы является экспериментальным и не может быть рекомендовано вне клинических исследований [152–154].

Лечение больных ПКР с опухолевым тромбозом

Рак почки с опухолевым тромбозом почечной и нижней полой вен ПКР имеет тенденцию к вовлечению почечной и нижней полой вен, возможно распространение опухолевого тромба до уровня правого предсердия. При отсутствии метастатического поражения приблизительно у половины пациентов, у которых опухоли распространяются в НПВ, хирургическое лечение повышает выживаемость. Вопрос о сердечно-легочном шунтировании с глубокой гипотермической остановкой сердца необходимо рассмотреть при распространении опухолевого тромба в полость сердца. Данная манипуляция позволяет провести визуальную экспертизу правого предсердия, уменьшает риск смертельных осложнений. Хирургическое лечение опухоли с вовлечением НПВ сложно, его необходимо выполнять в специализированных центрах. Интраоперационная летальность составляет 5–10% [186–189].

Адъювантная терапия

Согласно данным существующих исследований, адъювантная вакцинотерапия может способствовать снижению риска возникновения рецидива после выполнения нефрэктомии у больных ПКР стадии Т3, однако необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения влияния данной терапии на общую выживаемость (УД 1b).

Применение прогностических алгоритмов, возможно, позволит идентифицировать больных, у которых адъювантная вакцинотерапия окажется наиболее эффективным методом лечения [190–194].

Проведение адъювантной терапии цитокинами больным после радикальной нефрэктомии не способствует улучшению выживаемости последних (УД 1b).

В 2015 г. опубликовали результаты одного из крупнейших исследований (ASSURE), посвященных адъювантной таргетной терапии сунитинибом и сорафенибом по сравнению с плацебо. Согласно полученным результатам, достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости между группами терапии сорафенибом, сунитинибом и плацебо не выявлено [101].

Адъювантная лучевая терапия после выполнения нефрэктомии не продемонстрировала эффективности даже у больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и нерадикально выполненным хирургическим вмешательством.

Рекомендации по адъювантной терапии ПКР:

Лечение метастатического ПКР

Хирургическое лечение метастатического ПКР (паллиативная нефрэктомия)

Хирургическое лечение приводит к излечению лишь при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов. У большинства больных метастатическим ПКР нефрэктомия носит паллиативный характер, в связи с этим им необходимо проведение дальнейшего системного лечения. В мета-анализе двух рандомизированных исследований, сравнивавших результаты проведения нефрэктомии в сочетании с иммунотерапией и результаты только иммунотерапии, продемонстрировано, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, общая выживаемость оказалась лучше. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные ретроспективных исследований относительно ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании с таргетной терапией сунитинибом, сорафенибом и другими препаратами. Циторедуктивная нефрэктомия в настоящее время показана больным метастатическим ПКР с хорошим соматическим статусом, с большими первичными опухолями и небольшим объемом метастатического поражения. Пациентам с плохим соматическим статусом или неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC (International Metastatic Renal Cancer Database Consortium), с небольшими первичными опухолями и большим объемом метастатического поражения и/или с наличием опухоли с саркомоподобным компонентом выполнение циторедуктивной нефрэктомии не показано [195].

Показания к паллиативной нефрэктомии:

• пациенты, имеющие операбельные опухоли и находящиеся в удовлетворительном общем состоянии;
• больные, которым планируется дальнейшее проведение системной терапии.

Противопоказания к паллиативной нефрэктомии:

• пациенты, имеющие неоперабельные опухоли;
• больные, находящиеся в неудовлетворительном общем состоянии.

Рекомендации по адъювантной терапии ПКР:

Удаление метастазов ПКР

Рандомизированных исследований, посвященных сравнению метастазэктомии с другими методами лечения, не проводили. В систематическом обзоре 8 нерандомизированных сравнительных исследований в ряде исследований сравнивали полное удаление метастазов с неполным удалением метастазов у больных метастатическим ПКР.

Согласно полученным результатам, выявлено преимущество в общей выживаемости в группе больных, которым выполнили полное удаление метастазов. При сравнении полного удаления метастазов с отсутствием метастазэктомии выявлено значительное преимущество в общей выживаемости больных, которым выполнили полную метастазэктомию (медиана общей и опухолево-специфической выживаемости составила 40,75 месяца (ДИ 23–122 месяца)) по сравнению с выживаемостью больных с неполной метастазэктомией и/или с отсутствием метастазэктомии (медиана общей и опухолевоспецифической выживаемости составила 14,8 месяца (ДИ 8,4–55,5 месяца)). Из двух оставшихся исследований в одном [197] не продемонстрировали достоверных различий в опухолевоспецифической выживаемости у больных с полной метастазэктомией и без нее. Еще в одном исследовании [201] сообщили о более продолжительной общей выживаемости в группе метастазэктомии, но р-значения не предоставлено [196–203].

При лечении костных метастазов метастазэктомия в сочетании с местной стабилизацией процесса обеспечивает значительное преимущество в выживаемости по сравнению с больными, которым хирургического лечения не проводили [204].

У больных с метастазами во внутренние органы, такие как печень и поджелудочная железа, метастазэктомия продемонстрировала значительное увеличение длительности общей выживаемости по сравнению с нехирургическим лечением. У пациентов с метастазами в печени радикальная резекция приводила к значительно лучшей общей выживаемости по сравнению с неполной резекцией или абляцией [205–207].

В исследовании, сравнивавшем метастазэктомию с последующей лучевой терапией на область всего мозга со стереотаксической фракционированой лучевой терапией или обычной дистанционной лучевой терапией, достоверных различий в опухолево-специфической выживаемости не выявили, хотя оперативное лечение несколько улучшало местный контроль над опухолью.

Показания к метастазэктомии:

• больные, находящиеся в удовлетворительном общем состоянии;
• пациенты с наличием операбельных опухолей;
• возможность полного удаления метастазов;
• больные с солитарными метастазами.

Противопоказания к метастазэктомии:

• пациенты, имеющие неоперабельные опухоли;
• невозможность полного удаления метастазов;
• больные, находящиеся в неудовлетворительном общем состоянии;
• больные с быстро прогрессирующим метастатическим ПКР.

Удаление метастазов играет важную роль в улучшении клинического прогноза для пациентов с ПКР (УД 3). Следовательно, возможность выполнения резекции метастазов должна каждый раз оцениваться заново, даже при назначении таргетной системной терапии.

Применение лучевой терапии при метастатическом ПКР

В трех существующих нерандомизированных исследованиях сравнивали различные варианты лучевой терапии. Согласно полученным результатам, продемонстрировано улучшение местного контроля над опухолью, однако значимого увеличения выживаемости при применении лучевой терапии не выявлено. Тем не менее в двух исследованиях, проведенных с включением больных с метастазами в костях, показано уменьшение болевого синдрома в костях при использовании лучевой терапии с различными модальностями. В исследовании, сравнивавшем лучевую терапию на область всего мозга со стереотаксической лучевой терапией или их комбинацию у больных ПКР с метастазами в головной мозг, продемонстрирован хороший местный контроль над опухолью с использованием индивидуальный модальности у больных с 1–3 метастазами в головном мозге [208, 209].

Показания к лучевой терапии при метастатическом ПКР:

• больные ПКР с 1–3 метастазами в головной мозг;
• больные с метастазами в костях с наличием болевого синдрома.

Рекомендации по лечению метастатического ПКР:

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПКР

Химиотерапия

В связи с тем, что ПКР развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках данной опухоли наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина P (белок множественной лекарственной устойчивости), что является причиной резистентности этого вида рака к большинству химиопрепаратов. По-видимому, единственная умеренно эффективная схема терапии – комбинация 5-фторурацила (5-ФУ) с иммунопрепаратами. Тем не менее в проспективном рандомизированном исследовании интерферон-альфа (ИФН-альфа) продемонстрировал эквивалентную эффективность по сравнению с комбинацией «ИФН-альфа + интерлейкин 2 (ИЛ-2) + 5-ФУ» [210, 211].

Иммунотерапия

Интерферон-альфа в монорежиме и в сочетании с бевацизумабом

В рандомизированных исследованиях отмечена более высокая эффективность использования ИФН-альфа при метастатическом ПКР по сравнению с гормональной терапией. Частота ответов на лечение ИФН-альфа составила 6–15%, с 25%-ным снижением риска прогрессирования и небольшим улучшением опухолево-специфической выживаемости на 3–5 месяцев по сравнению с данными показателями, полученными при использовании плацебо. Положительный эффект от терапии ИФН-альфа возможен только у пациентов с метастатическим светло-клеточным ПКР, благоприятном прогнозе по шкале Motzer и наличием только легочных метастазов. В одном из проспективных рандомизированных исследований продемонстрировано, что эффективность ИФН-альфа эквивалентна эффективности комбинации «ИФН-альфа + ИЛ 2 и 5-ФУ». Умеренная эффективность иммунотерапии также подтверждена в мета-анализе Cochrane, включившем 42 исследования [56, 212–214].

Во всех проведенных недавно рандомизированных исследованиях таргетных препаратов (сунитиниб, ИФН-альфа в сочетании с бевацизумабом, темсиролимус), использовавшихся в качестве терапии первой линии, продемонстрировано их преимущество по сравнению с монотерапией ИФН-альфа [215–218].

R.J. Motzer и соавт. разработали шкалу критериев для прогнозирования выживаемости больных метастатическим ПКР. Прогноз основывается на наличии или отсутствии пяти факторов риска (табл. 9). Благоприятному (низкому) риску соответствует наличие 0 факторов риска, промежуточному – 1–2, неблагоприятному (высокому) – ≥3 факторов.

Интерлейкин 2

ИЛ-2 используют для лечения метастатического ПКР с 1985 г., частота объективных ответов при его применении варьирует от 7 до 27%. Оптимальная схема лечения ИЛ-2 не установлена, однако использование высоких доз препарата в болюсном режиме способствует достижению длительных (10 лет) полных ответов у некоторых больных метастатическим ПКР. Побочные эффекты при терапии ИЛ-2 значительно более выражены, чем при лечении ИФН-альфа. Ответ на иммунотерапию наблюдается только у пациентов со светлоклеточным ПКР. Рандомизированные контролируемые исследования по сравнению эффективности применения ИЛ-2 с проведением оптимальной поддерживающей терапии пока не проводились [218, 220].

Иммуноонкологические препараты

Иммуноонкологические препараты совместно с моноклональными антителами определяют и блокируют ингибирующий Т-клеточный рецептор программированной смерти PD-1 (Programmed Death-1) или цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4), тем самым восстанавливая опухолеспецифический Т-клеточный иммунитет. В то время как точкой приложения пембролизумаба и ниволумаба является PD-1, атезолизумаб и дурвалумаб блокируют лиганд рецептора программированной смерти (PD-L1), ипилимумаб – CTLA-4.

В рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с метастатическим ПКР ниволумаб продемонстрировал высокую частоту объективных ответов с быстрым и продолжительным ответом у пациентов с интенсивной предшествующей терапией в анамнезе. В настоящее время проводится сравнительное исследование III фазы для ниволумаба и ипилимумаба против сунитиниба в терапии первой линии (CHECKMATE 214, NCT 02231749). В III фазе исследования ниволумаба против эверолимуса, применяемых у больных, спрогрессировавших после нескольких линий VEGF-таргетной терапии (CheckMate 025, NCT01668784), зарегистрировали увеличение общей выживаемости, лучшее качество жизни, меньшее количество нежелательных явлений 3-й и 4-й степеней при приеме ниволумаба, чем эверолимуса [222–224].

Ниволумаб продемонстрировал более продолжительную общую выживаемость по сравнению с эверолимусом (HR 0,73, 95% ДИ 0,57–0,93, р <0,002) у пациентов, рефрактерных к VEGF-тарапии, – 25 и 19,6 месяца при приеме эверолимуса (УД 1b). Пациенты с несколькими неэффективными линиями VEGF-терапии также были включены в исследование, что делает возможным более широкое применение ниволумаба. В исследование включили 15% пациентов с неблагоприятным прогнозом по MSKCC. Несмотря на преимущество ниволумаба в общей выживаемости, в выживаемости без прогрессирования достоверных различий не выявили [222–224].

Таргетная терапия метастатического ПКР

Последние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию нескольких новых препаратов, используемых для лечения метастатического ПКР.

В процессе канцерогенеза при спорадическом ПКР происходит аккумуляция фактора, индуцированного гипоксией, – HIF (HIF – hypoxiainducible factor) вследствие инактивации гена фон Хиппеля – Линдау (VHL – von Hippel–Lindau), приводящая к гиперэкспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF (VEGF – vascular endothelial growth factor) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF – platelet-derived growth factor), каждый из которых участвует в стимуляции неоангиогенеза [225–227].

Данный процесс играет важную роль в развитии и прогрессировании ПКР. На сегодняшний день в США, Европе и России для лечения метастатического ПКР зарегистрированы и разрешены к применению следующие таргетные препараты:

• сорафениб (Нексавар®);
• сунитиниб (Сутент®);
• бевацизумаб (Авастин®) в комбинации с ИФН-альфа;
• пазопаниб (Вотриент®);
• темсиролимус (Торизел®);
• акситиниб (Инлита®);
• эверолимус (Афинитор®);
• кабозантиниб (в настоящее время в России препарат не зарегистрирован и применению не подлежит).

Большинство крупных рандомизированных опубликованных исследований включали преимущественно больных светлоклеточным метастатическим ПКР, в связи с чем в настоящее время не существует четких рекомендаций по лечению больных с несветлоклеточными вариантами метастатического ПКР.

В большинстве клинических исследований с применением таргетных препаратов больных стратифицировали в соответствии с прогностической шкалой MSKCC (табл. 9). Поскольку критерии MSKCC были приняты в эру цитокинов, D. Heng и соавт. предложили шкалу IMDC, которая была разработана в эру таргетных препаратов и позволяет дать более точную оценку прогноза больных метастатическим ПКР, получающих таргетную терапию в настоящее время. В модель IMDC (табл. 10) по сравнению с моделью MSKCC добавлены в качестве факторов риска нейтрофилез и тромбоцитоз, а ЛДГ убрана из прогностических факторов. Эта модель успешно прошла внешнюю валидацию, что позволяет применять ее в эру таргетной терапии [222, 228].

Сорафениб

Сорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий активность серин/треониновой киназы Raf-1, B-Raf, рецепторов VEGF-2 (VEGFR-2) и PDGF (PDGFR), FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3) и c-KIT. В исследовании III фазы сравнивали эффективность применения сорафениба и плацебо после прогрессирования, отмеченного на фоне проведения предыдущей иммунотерапии. По данным исследования выявлено, что выживаемость без прогрессирования в группе применения сорафениба была на 3 месяца дольше (5,5 против 2,8 месяца, p<0,01). Окончательный анализ общей выживаемости после исключения пациентов из группы плацебо, получивших в последующем сорафениб, также выявил достоверное преимущество показателей общей выживаемости в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 месяца соответственно (р=0,0287) [229, 230].

Сунитиниб

Сунитиниб – пероральный ингибитор оксиндольной тирозинкиназы. Данный препарат селективно подавляет PDGFR, VEGFR, с-KIT и FLT-3 и обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью. В исследованиях II фазы, проведенных у больных метастатическим ПКР, которые получали монотерапию сунитинибом во второй линии, частичный ответ наблюдался в 34–40% случаев, а в 27–29% наблюдений зафиксировано отсутствие прогрессирования в течение ≥3 месяцев.

В проведенном исследовании III фазы выживаемость до прогрессирования при монотерапии сунитинибом в первой линии была выше, чем при монотерапии ИФН-альфа (11 против 5 месяцев соответственно, p<0,000001). Результаты позволили заключить, что монотерапия ИФН-альфа при метастатическом ПКР уступает терапии сунитинибом в группах благоприятного и промежуточного прогноза. Общая выживаемость составила 26,4 и 21,8 мес. в группах сунитиниба и ИФН-альфа, соответственно, не смотря на кроссовер (p=0,05) [231, 232].

В исследовании EFFECT оценили результаты применения сунитиниба в дозе 50 мг/сут в стандартном режиме «4 недели лечения, 2 недели перерыв» с результатами непрерывной терапии сунитинибом в дозе 37,5 мг/сут у больных метастатическим светлоклеточным ПКР. Медиана времени до прогрессирования в группе сунитиниба в дозе 50 мг/сут оказалась более продолжительной по сравнению с больными, получавшими дозу 37,5 мг/сут, и составила 9,9 против 7,1 месяца соответственно.

Достоверных различий в показателях общей выживааемости не выявили (23,1 против 23,5 месяца; p=0,615). Токсичность была сопоставимой в обеих группах. Авторы рекомендуют придерживаться стандартного режима терапии сунитинибом в дозе 50 мг/сут (4/2 нед), учитывая, что показатели выживаемости в этой группе были несколько выше, чем в группе, получавшей сунитиниб в непрерывном режиме [233]. Для уменьшения токсичности лечения возможно применение сунитиниба в альтернативном режиме «2 недели лечения, 1 неделя перерыв», но достаточных данных для применения в таком режиме всем пациентам нет.

Пазопаниб

Пазопаниб – это пероральный ингибитор ангиогенеза, оказывающий целенаправленное воздействие на VEGFR, PDGFR и c-KIT. В проспективном рандомизированном исследовании, сравнивавшем эффективность использования пазопаниба и плацебо у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, и у больных, которым проводилось лечение цитокинами, выявлено существенное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и повышение частоты объективного противоопухолевого ответа (9,2 против 4,2 месяца).

Медиана выживаемости до прогрессирования в группе пазопаниба по сравнению с плацебо составила:

• 9,2 мес. по сравнению с 4,2 мес. в общей популяции больных исследования;
• 11,1 мес. по сравнению с 2,8 мес. у больных, ранее не получавших никакого лечения;
• 7,4 мес. по сравнению с 4,2 мес. у больных, ранее получавших цитокины [234].

В исследованиях PISCES и COMPARZ, сравнивающих пазопаниб с сунитинибом, пазопаниб продемонстрировал не худшие показатели выживаемости и лучшую переносимость, чем сунитиниб [235, 236].

Акситиниб

Акситиниб – это пероральный селективный ингибитор ангиогенеза второго поколения, который блокирует VEGF-1, -2 и -3, рецепторы VEGFR. В рандомизированном исследовании AXIS сравнивали эффективность акситиниба против сорафениба у пациентов, спрогрессировавших на терапии цитокинами. Сорафениб был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку на момент начала исследования не было зарегистрировано препарата второй линии терапии метастатического ПКР после прогрессирования на ингибиторах VEGF-таргетной терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 6,7 мес. для пациентов, принимавших акситиниб, по сравнению с 4,7 мес. для больных, принимавших сорафениб. Однако разница в выживаемости без прогрессирования была наибольшей у пациентов, спрогрессировавших на терапии цитокинами. Выживаемость без прогрессирования в подгруппе больных, спрогрессировавших на фоне приема препарата сунитиниб и затем получавших акситиниб, составила 4,8 мес., а в группе сорафениба – 3,4 мес. Показатели общей выживаемости значимо не отличались в группе акситиниба и сорафениба [237, 239]. Эффективность применения акситиниба в сравнении с сорафенибом у ранее не леченных больных светлоклеточным метастатическим ПКР изучалась в рандомизированнном исследовании III фазы, однако достоверных различий в медиане выживаемости до прогрессирования не выявили. Согласно результатам этого исследования акситиниб не рекомендуется принимать в качестве препарата первой линии.

Кабозантиниб

Препарат Кабозантиниб зарегистрирован в странах ЕС и США, в России не зарегистрирован и применению не подлежит. Кабозантиниб является пероральным ингибитором тирозинкиназ, ингибирующим МЕТ, VEGF и AXL. Кабозантиниб в исследовании I фазы у пациентов, устойчивых к ингибиторам VEGFR и мTOR, продемонстрировал объективный ответ и контроль над заболеванием. На основании этих результатов в рандомизированном исследовании III фазы (METEOR) провели сравнение кабозантиниба и эверолимуса у больных метастатическим ПКР, спрогрессировавших на терапии ингибиторами VEGF. Риск прогрессирования оказался на 42% ниже в группе кабозантиниба, чем эверолимуса (HR 0,58, 95% ДИ 0,45–0,75) (УД 1b). Медиана выживаемости до прогрессирования в группе кабозантиниба составила 7,4 мес. (95% ДИ 5,6–9,1) по сравнению с 3,8 мес. (95% ДИ 3,7–5,4) в группе эверолимуса. В исследование включили 658 пациентов, хотя выживаемость оценивали только у 375 пациентов.

Промежуточные результаты общей выживаемости в группе кабозантиниба были гораздо выше, чем в группе эверолимуса (HR 0,67, 95% ДИ 0,51–0,89, р=0,005), однако эти данные не были статистически значимыми на промежуточном этапе исследования, окончательный анализ общей выживаемости планируется в 2016 г. Нежелательные явления 3-го и 4-го классов зарегистрировали в 74% случаев при приеме кабозантиниба и в 65% – эверолимуса. Контроль над нежелательными явлениями осуществлялся путем редукции дозы; дозу уменьшили у 60% пациентов, получавших кабозантиниб. Частота отмены препаратов из-за токсичности лечения достоверно не различалась в обеих группах. В исследование включили 16% пациентов с неблагоприятным прогнозом MSKCC [240].

Моноклональное антитело, связывающееся с VEGF

Бевацизумаб в монотерапии и в комбинации с интерфероном-альфа

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное антитело, связывающееся с VEGF-A. Применение бевацизумаба в режиме 10 мг/кг каждые 2 нед. у больных, рефрактерных к иммунотерапии, способствовало увеличению количества объективных ответов (10%) и показателей выживаемости без прогрессирования по сравнению с таковыми, отмеченными при использовании плацебо. В проведенном двойном слепом исследовании AVOREN III фазы (n=649) сравнивали эффективность применения комбинации бевацизумаба и ИФН-альфа с использованием ИФН-альфа в монотерапии. Общий ответ составил 31% в группе применения бевацизумаба в комбинации с ИФН-альфа по сравнению с 13% в группе монотерапии (p<0,0001).

Зарегистрировано увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 5,4 мес. при терапии ИФН-альфа до 10,2 мес. при использовании комбинации «бевацизумаб+ИФН-альфа» (p<0,0001), но только в группе благоприятного и промежуточного прогноза.

В группе пациентов плохого прогноза преимущества не отмечено. Медиана общей выживаемости составила 23,3 месяца для комбинации «бевацизумаб + ИФН-альфа» по сравнению с 21,3 месяца для ИФН-альфа. В проведенном недавно исследовании продемонстрировано, что применение ИФН-альфа в сочетании с бевацизумабом в первой линии терапии метастатического ПКР способствует увеличению частоты объективных ответов и времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии ИФН-альфа [215, 241].

В аналогичном клиническом исследовании CALGB 90206, проведенном у 732 больных, сравнение комбинированной терапии бевацизумабом (в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели)+ИФН-альфа

(9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) и монотерапии ИФН-альфа (в дозе 9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) показало, что при комбинированной терапии медиана выживаемости до прогрессирования составила 8,5 мес., в то время как при монотерапии ИФН-альфа – 5,2 мес. Частота объективных ответов также оказалась более высокой в группе комбинированной терапии бевацизумабом и ИФН-альфа по сравнению с монотерапией ИФН-альфа (25.5%, 95% ДИ 20,9–30,6% по сравнению с 13.1%, 95% ДИ 9,5–17,3%; р<0,0001) [215, 241–243].

Ингибиторы mTOR

Темсиролимус

Темсиролимус – специфический ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamicin). Эффективность темсиролимуса подтверждена в исследовании, в котором принимали участие пациенты с метастатическим ПКР неблагоприятного прогноза. Больных рандомизировали на три группы в зависимости от принимаемого препарата: темсиролимус, ИФН-альфа или их комбинация. В группе больных, получавших темсиролимус, общая выживаемость составила 10,9 мес. по сравнению с 7,3 мес. в группе ИФН-альфа (p<0,0069). Тем не менее у пациентов, получавших темсиролимус в сочетании с ИФН-альфа, существенного увеличения общей выживаемости не зарегистрировано.

В исследовании INTORSECT оценили эффективность применения темсиролимуса и сорафениба у пациентов, спрогрессировавших на приеме сунитиниба. Несмотря на отсутствие данных за улучшение выживаемости до прогрессирования, было выявлено достоверное увеличение общей выживаемости в группе больных, принимавших сорафениб. Основываясь на этих результатах, темсиролимус не рекомендуется к применению у больных, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF [217, 244].

Эверолимус

Эверолимус – пероральный ингибитор киназы mTOR. В исследовании III фазы RECORD-1 оценили результаты применения эверолимуса и плацебо у пациентов, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес. в группе эверолимуса и 1,9 мес. в группе плацебо (p<0,001). Достоверных различий в показателях общей выживаемости не выявлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес., в группе плацебо – 14,39 мес. (p=0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 пациентов после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При проведении подгруппового анализа у пациентов, получавших только одну линию таргетной терапии ингибиторами VEFG, выживаемость без прогрессирования составила 5,4 мес.

В исследование RECORD-1 включили также пациентов, спрогрессировавших на нескольких линиях таргетной терапии и получивших эверолимус в качестве третьей и четвертой линий [245].

В рандомизированном исследовании II фазы RECORD-3, изучавшем последовательную таргетную терапию сунитинибом в первой линии и эверолимусом во второй линии в сравнении с обратной последовательностью «эверолимус – сунитиниб» у не леченных ранее больных метастатическим ПКР, продемонстрировано преимущество применения сунитиниба в первой линии терапии в связи с более продолжительной медианой выживаемости до прогрессирования [247–249].

Последовательная таргетная терапия

В нескольких исследованиях изучали эффективность разных препаратов у пациентов, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF, использованных в первой линии таргетной терапии, в том числе изучались варианты после как одной, так и нескольких неэффективных линий VEGF-терапии. В исследовании RECORD-1 продемонстрировано, что использование ингибиторов VEGF в первой линии с последующим назначением эверолимуса может использоваться как одна из схем лечения метастатического ПКР. Однако применение ниволумаба и кабозантиниба (в настоящее время в России препарат не зарегистрирован и применению не подлежит) в исследованиях со схожим дизайном продемонстрировало превосходящие эверолимус результаты. Эти препараты можно рассматривать как новый стандарт терапии больных метастатическим ПКР всех групп риска, получавших ранее терапию ингибиторами VEGF [245].Ниволумаб может быть рекомендован всем пациентам, не имеющим противопоказаний и рефрактерным к VEGF-терапии, благодаря достоверному преимуществу в общей выживаемости по сравнению с эверолимусом, а также его удовлетворительныму профилю токсичности. Кабозантиниб является первым ингибитором тирозинкиназ, показавшим лучшие результаты выживаемости до прогрессирования, чем эверолимус. Тенденция к более высокой общей выживаемости у кабозантиниба, по данным промежуточного анализа (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51–0,89; р=0,005), только подтверждает эти данные. Если эти результаты станут статистически достоверными, то и рекомендации по применению кабозантиниба, как и ниволумаба, по применению во второй линии таргетной терапии ПКР станут актуальными [110].

Акситиниб продемонстрировал преимущество во второй линии после ингибиторов тирозинкиназ по сравнению с сорафенибом в исследовании AXIS, однако ни ниволумаб, ни кабозантиниб напрямую не сравнивали с акситинибом в качестве второй линии таргетной терапии [238].

Комбинированная таргетная терапия

Дать какие-либо рекомендации по сочетанной таргетной терапии пока невозможно. К настоящему времени клинических исследований III фазы, в которых бы сравнивалась эффективность сочетанной терапии двумя таргетными препаратами и монотерапии таргетным препаратом, не проводилось. В ранее проведенных клинических исследованиях II фазы сообщалось о неприемлемо высокой токсичности препаратов.

В клиническом протоколе TORAVA было показано, что токсичность сочетания темсиролимуса и бевацизумаба существенно выше, чем можно было ожидать, и это ограничивает возможность длительного применения этих препаратов по сравнению со стандартной терапией сунитинибом или бевацизумабом и ИФН-альфа. Кроме того, клиническая активность была низкой по сравнению с пользой, ожидаемой от последовательного применения каждого таргетного препарата. Это сочетание больше не рекомендовалось для применения или исследования. В фазе II нерандомизированных клинических исследований было показано, что сочетание эверолимуса и бевацизумаба оказалось эффективным и характеризовалось приемлемым уровнем токсичности, если не считать протеинурию, которая соответствовала 3-й степени и была выявлена у 25% больных [250–254]. В настоящее время не рекомендуется применять комбинации таргетных препаратов.

НЕСВЕТЛОКЛЕТОЧНЫЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК

Клинических исследований III фазы по изучению таргетной терапии у больных несветлоклеточным ПКР в литературе нет. В исследованиях расширенного доступа при проведении подгруппового анализа продемонстрирована худшая эффективность таргетной терапии в группе несветлоклеточного ПКР по сравнению со светлоклеточным.

Таргетная терапия несветлоклеточного ПКР сфокусирована преимущественно на темсиролимусе, эверолимусе, сорафенибе и сунитинибе [217, 255–257].

В клиническом исследовании II фазы больных папиллярным ПКР лечили форетинибом (ингибитором MET/VEGFR2) (в настоящее время в РФ, ЕС и США препарат не зарегистрирован и применению не подлежит), который продемонстрировал активность по отношению к ПКР с мутациями гена МЕТ и характеризуется приемлемой токсичностью и высокой частотой ответа.

Наиболее распространенные подтипы несветлоклеточного ПКР – папиллярный рак 1-го и 2-го типов.

В исследовании RAPTOR у больных этой группы применяли эверолимус. Согласно промежуточным результатам, медиана выживаемости до прогрессирования составила 3,7 мес., а медиана общей выживаемости – 21 мес. [257–260].

В другом рандомизированном исследовании II фазы (ESPN) сравнивали эффективность применения эверолимуса против сунитиниба с перекрестным дизайном у больных несветлоклеточным ПКР. В исследование включили 73 пациента (27 больных папиллярным ПКР) [261]. Согласно окончательным результатам, сунитиниб продемонстрировал недостоверный тренд в улучшении выживаемости (6,1 против 4,1 мес.). На основании результатов исследований ESPN, RECORD-3 и ASPEN сунитиниб и эверолимус остаются препаратами выбора для несветлоклеточного ПКР, причем с большим предпочтением в пользу сунитиниба [262, 263]. Целесообразно включать больных несветлоклеточными вариантами ПКР в клинические исследования (табл. 11).

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И АБЛЯТИВНЫХ МЕТОДИК

Динамическое наблюдение проводится после выполнения хирургического лечения и аблятивных методик с целью:

• оценить функцию почек;
• выявить наличие послеоперационных осложнений;
• выявить местные рецидивы, возникшие после выполнения резекции почки или проведения аблятивного лечения;
• выявить рецидивы в контралатеральной почке и ипсилатеральной почке (после резекции);
• выявить отдаленные метастазы.

Методам и срокам проведения контрольных обследований посвящено множество публикаций. В настоящее время нет единого мнения о необходимости проведения динамического наблюдения за пациентами после получения ими лечения по поводу ПКР, также отсутствуют данные о том, что раннее выявление рецидива способствует улучшению выживаемости по сравнению с поздним его обнаружением.

Интенсивное обследование не является необходимым для всех пациентов. Например, при выполнении операций по поводу опухолей стадии Т1а и новообразований низких стадий почти всегда достигаются хорошие результаты. В связи с этим в зависимости от риска рецидивирования и метастазирования целесообразно осуществлять дифференцированный режим наблюдения. Данных рандомизированных исследований пока что не существует, но результаты исследований прогностических факторов с большим сроком наблюдения больных уже позволяют сделать некоторые выводы (УД 4).

При низкой вероятности развития рецидива может быть достаточно выполнения рентгенографии грудной клетки и УЗИ. Однако рентгенография малочувствительна к небольшим метастазам, а УЗИ имеет ограничения.

При наличии среднего или высокого риска возникновения рецидива методом выбора является КТ органов грудной клетки и брюшной полости, хотя при этом следует учитывать побочное действие облучения, возникающее при проведении повторных КТ-исследований.

В зависимости от наличия новых эффективных методов лечения может потребоваться применение более жестких схем послеоперационного контроля и наблюдения, в частности при известном более высоком риске развития местного рецидива после проведения криоабляции или РЧТА. Проблемой является определение оптимального срока наблюдения за больным.

Существует мнение, будто проведение наблюдения при помощи методов визуализации после 5 лет выживаемости уже не является экономически эффективным, однако поздние метастазы с большей вероятностью будут одиночными и для их излечения понадобится применение более агрессивной терапии. Кроме того, пациенты, у которых опухоль дает рецидив в контралатеральную почку, могут быть излечены посредством выполнения органосохраняющей операции, если обнаруженная опухоль будет иметь небольшие размеры. Более того, для опухолей диаметром <4 см в ходе послеоперационного наблюдения не выявлено разницы в частоте возникновения рецидивов после осуществления нефрэктомии или резекции почки (УД 3) [264–271].

Некоторые авторы, в частности M.W. Kattan, J.S. Lam, B.C. Liebovich и P.I. Karakiewicz, разработали системы баллов и номограммы для количественного определения вероятности возникновения рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. Эти системы сравнивались и проходили валидацию (УД 2). Было предложено несколько режимов осуществления динамического наблюдения в зависимости от стадии заболевания с использованием прогностических переменных, но ни один из них не включал применение аблационных методов терапии. Разработаны послеоперационные номограммы, позволяющие оценить вероятность достижения безрецидивной пятилетней выживаемости. Совсем недавно была опубликована и прошла валидацию дооперационная прогностическая модель, основанная на возрасте, симптомах и стадировании по TNM (УД 3). Соответственно, для осуществления мониторинга пациентов с ПКР необходимо использование алгоритма динамического наблюдения, в котором учитывался бы не только риск развития рецидива или появления метастазов, но также и эффективность проведенного лечения (табл. 12) [271, 272].

Рекомендации по динамическому наблюдению после применения хирургического лечения и аблятивных методик: