КОДЫ ПО МКБ-10

Класс II – новообразования.

Блок C64–C68 – злокачественные новообразования мочевыводящих путей.

C67 – злокачественное новообразование:

C67.0 – треугольника мочевого пузыря;

C67.1 – купола мочевого пузыря;

C67.2 – боковой стенки мочевого пузыря;

C67.3 – передней стенки мочевого пузыря;

C67.4 – задней стенки мочевого пузыря;

C67.5 – шейки мочевого пузыря; внутреннего уретрального отверстия;

C67.6 – мочеточникового отверстия;

C67.7 – первичного мочевого протока (урахуса);

C67.8 – поражение мочевого пузыря, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

C67.9 – мочевого пузыря неуточненной части.

Рак мочевого пузыря (РМП) – тяжелое инвалидизирующее заболевание, для которого не разработано системы активного выявления, требующее тщательной дифференциальной диагностики, имеющее большую склонность к рецидивированию и прогрессированию.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

РМП – наиболее часто встречаемая злокачественная опухоль мочевыводящих путей, по распространенности занимает 11-е место в структуре онкологических заболеваний в мире для обоих полов [80]. В структуре онкологической заболеваемости населения России РМП занимает 9-е место среди мужчин и 17-е – среди женщин [3]. По возрастному составу преобладают пациенты старше 60 лет, в России они составляют 78,4%. Средний возраст заболевших в России мужчин – 66,4 года, женщин – 69,2 года [3].

В США в структуре онкологической заболеваемости РМП составляет 6% у мужчин и 2% у женщин, всего в год заболевают 56,9 тыс. человек. Смертность составляет 12 600 человек в год (8600 мужчин и 4000 женщин) [37]. В зависимости от географического положения уровень заболеваемости РМП в разных странах различается примерно в десятки раз. Так, в Западной Европе и США она выше, чем в Восточной Европе и странах Азии.

РМП встречается у мужчин чаще, чем у женщин (соотношение 6:1), что связано с большим распространением среди мужчин курения и профессий, связанных с канцерогенными веществами, увеличивающими риск развития заболевания [21].

Имеются расовые различия в заболеваемости РМП. Так, в США среди чернокожих мужчин и американских индейцев она соответственно в 2 и 8 раз ниже, а в азиатских поселениях на 60% ниже, чем среди белых американцев [59].

ФАКТОРЫ РИСКА

РМП – полиэтиологическое заболевание. Значительное число случаев РМП связано с влиянием канцерогенных веществ, выделяемых с мочой, на уротелий.

Профессиональные вредности

Взаимосвязь профессиональных вредностей с РМП известна более 100 лет. Было продемонстрировано, что у рабочих красильных и резиновых предприятий смертность от РМП в 30 раз выше, чем в популяции.

Большинство канцерогенов – ароматические амины и их производные. В настоящее время установлено около 40 потенциально опасных производств: красильные, резиновые, каучуковые, нефтяные, алюминиевые, текстильные, с использованием смол и пластмасс и т.д. [23, 39, 65].

Имеются данные о повышенном риске развития РМП среди водителей автотранспорта. Так, в одном из исследований было установлено, что у водителей грузовиков относительный риск заболевания повышен в 1,17 раза, а у водителей автобусов – в 1,33 раза [16]. Отмечено повышение риска развития заболевания при потреблении воды с высоким содержанием мышьяка (Чили, Аргентина, Тайвань), побочными продуктами хлорирования, полученными при взаимодействии хлора с органическими веществами, содержащимися в воде, которые могут быть канцерогенами. В работе Wilkins и соавт. показано, что риск развития заболевания при потреблении хлорированной воды возрастает у мужчин в 1,8, у женщин – в 1,6 раза [16].

Лекарственные вещества

На возникновение РМП способны влиять следующие лекарственные вещества:

• фенацетинсодержащие анальгетики – было проведено несколько исследований, показывающих повышение в 2,0–6,5 раза риска заболевания РМП при их постоянном применении [55];
• циклофосфамид – алкалоидное средство, применявшееся для лечения злокачественных опухолей. Результаты проведенных международных исследований (145 больных гранулематозом Вегенера, 6000 больных неходжкинской лимфомой) продемонстрировали увеличение риска развития РМП более чем в 4,5 раза при его применении [69, 71].

Курение

Риск развития РМП у курящих в 2–3 раза выше, чем у некурящих [46, 72]. Имеется прямая связь между риском развития заболевания, количеством выкуриваемых сигарет, длительностью курения, видом табачной продукции. При большом количестве выкуриваемых сигарет риск развития заболевания может увеличиваться в 6–10 раз по сравнению с некурящими [19]. Наибольшему риску подвергают себя курильщики папирос и сигарет без фильтра, так как риск увеличивается в 2 раза по сравнению с теми, кто курит сигареты с фильтром. Потребление черного табака, в котором более высокие концентрации ароматических аминов и их производных, повышает риск развития РМП в 2–3 раза по сравнению с курением светлого табака. Продолжительность воздержания после прекращения курения пропорционально сокращает риск развития заболевания [9].

Радиация

Увеличивает риск развития РМП. У больных, перенесших облучение области таза по поводу рака цервикального канала, яичников, предстательной железы, риск возникновения РМП повышался в 1,5–4 раза и был пропорционален величине дозы облучения. Наибольший риск развития заболевания выявлен у больных, перенесших облучение 5–10 лет назад. Для них характерно развитие высокодифференцированного инвазивного рака [60].

Отмечено повышение в 3 раза риска развития РМП у больных, перенесших терапию радиоактивным йодом по поводу рака щитовидной железы.

Шистосоматоз

Эндемичные районы: Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Северная Африка. Среди заболевших шистосоматозом РМП развивается чаще, чем в популяции. У мужчин риск развития заболевания повышается в 3,9 раза, у женщин – в 5,7 раза. Характерно развитие плоскоклеточного рака [75].

Хронический цистит

Риск развития РМП повышается у больных хроническим циститом, с камнями мочевого пузыря, явлениями уростаза. Для больных с длительно стоящими в мочевом пузыре катетерами характерно повышение риска развития аденокарциномы мочевого пузыря [28].

ПРОФИЛАКТИКА

Направлена на устранение воздействующих на уротелий канцерогенных веществ, предотвращение и лечение хронических инфекций мочевыводящих путей, снижение количества курящих среди населения.

СКРИНИНГ

Проводились многочисленные исследования с применением различных вариантов скрининговых программ, однако ни одна из них не оказалась эффективной. В настоящее время скрининг РМП не проводится [46, 72]. В 2006 г. только 3,5% пациентов выявлено при профосмотрах [3].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация TNM

Т – первичная опухоль

Добавление (m) должно быть сделано к соответствующей категории Т для указания множественности поражения. Добавление (is) может быть сделано к категории Т для указания одновременного присутствия карциномы in situ.

• Тх – первичная опухоль не может быть оценена.
• Т0 – нет данных о первичной опухоли.
• Та – неинвазивная папиллярная карцинома.
• Тis – карцинома in situ.
• Т1 – опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань.
• Т2 – опухолевая инвазия мышечного слоя:
• Т2а – опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя;
• Т2b – опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя.
• Т3 – опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку:
• Т3а – микроскопически;
• Т3b – макроскопически.
• Т4 – опухоль распространяется на любой из этих органов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку:
• Т4а – опухолевая инвазия предстательной железы, или матки, или влагалища;
• Т4b – опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки.

N – регионарные лимфатические узлы

• Nх – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
• N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
• N1 – метастаз в одном регионарном лимфатическом узле (внутренние подвздошные, обтураторные, наружные подвздошные, пресакральные)
• N2 – множественные метастазы в регионарных лимфатических узлах (внутренние подвздошные, обтураторные, наружные подвздошные, пресакральные).
• N3 – метастазы в общих подвздошных лимфатических узлах.

М – отдаленные метастазы

• Мх – нет отдаленных метастазов.
• М1 – отдаленные метастазы.

рTNM – патологоанатомическая классификация

Категории рТ, рN, рМ соответствуют категориям T, N, M.

G – гистологическая градация (ВОЗ, 1973)

• Gх – степень дифференцировки не может быть оценена.
• G1 – высокодифференцированная опухоль.
• G2 – умеренно дифференцированная опухоль.
• G3 – низкодифференцированная опухоль.
• G4 – недифференцированная опухоль.

Группировка рака мочевого пузыря по стадиям представлена в табл. 1.

Гистологическая классификация рака мочевого пузыря [80]

• Переходно-клеточный рак:
• с плоскоклеточной метаплазией;
• с железистой метаплазией;
• с плоскоклеточной и железистой метаплазией.
• Плоскоклеточный рак.
• Аденокарцинома.
• Недифференцированный рак.

В 1998 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным обществом по урологической патоморфологии была предложена, а в 2004 г. опубликована новая Классификация неинвазивных уротелиальных опухолей (Классификация WHO/ISUP, 1998).

Основная ценность этой классификации заключается в детальном определении различных степеней анаплазии на основании определенных цитологических и гистологических критериев. Для более точного применения данной классификации был разработан веб-сайт (www.pathology.jhu.edu/bladder), где приведены примеры изображений опухолей с различной степенью анаплазии.

Классификация ВОЗ (2004)

• Плоские поражения:
• гиперплазия (плоское поражение без атипии или папиллярных структур);
• реактивная атипия (плоское поражение с атипией);
• атипия неизвестного значения;
• уротелиальная дисплазия;
• уротелиальная карцинома in situ (CIS).
• Папиллярные поражения:
• уротелиальная папиллома (полностью доброкачественное поражение);
• папиллярное уротелиальное новообразование низкого злокачественного потенциала (PUNLMP);
• папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности (low grade);
• папиллярная уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности (high grade).

По классификации ВОЗ (2004), к плоским новообразованиям относятся уротелиальная гиперплазия, реактивная уротелиальная атипия, атипия неизвестного злокачественного потенциала, дисплазия и рак in situ. Среди неинвазивных папиллярных уротелиальных новообразований (по классификации 2004 г.) различают папиллярную опухоль уротелия с низким злокачественным потенциалом, уротелиальную карциному низкой и высокой степенями злокачественности. PUNLMP – образование, у которого нет цитологических признаков малигнизации, а нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли имеют незначительный риск прогрессирования, они не являются абсолютно доброкачественными и имеют тенденцию к рецидивированию.

Умеренная степень дифференцировки (G2), которая была предметом дискуссий в классификации ВОЗ 1973 г., была удалена. Однако опубликованные данные сравнительных исследований достоверно не подтвердили, что классификация 2004 г. имеет более высокую воспроизводимость, чем таковая 1973 г. Обе классификации подтвердили свою прогностическую ценность. Однако попытки продемонстрировать прогностическое преимущество одной из них привели к противоречивым результатам. Большинство клинических исследований по изучению опухолей Ta, T1, опубликованных до настоящего времени, выполнялись с использованием классификации ВОЗ 1973 г., поэтому последующие рекомендации основываются на данной классификации. До тех пор пока прогностическая ценность классификации 2004 г. не будет подтверждена большим количеством проспективных исследований, следует пользоваться обеими классификациями.

Классификация CIS

Первичная: изолированная CIS без предшествующих или имеющихся папиллярных опухолей, без предшествующей CIS.

Вторичная: CIS выявлена при наблюдении за больным с первичной папиллярной опухолью.

Конкурентная: СIS, присутствующая одновременно с другой опухолью мочевого пузыря.

Рецидивная: рецидивная CIS после успешной внутрипузырной терапии, предшествующей CIS.

Опухоли Та, Т1 и Tis (CIS), которые могут быть удалены радикально с помощью трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР) и которые ранее назывались поверхностными, предложено называть мышечнонеинвазивным РМП (МНИРМП), а все остальные (Т2–Т4) – мышечноинвазивным РМП (МИРМП).

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

Клинические проявления заболевания зависят от стадии РМП. Начальные стадии заболевания чаще всего протекают бессимптомно либо сходны с симптомами других заболеваний мочевыделительной системы, такими как инфекции мочевыделительной системы, простатит, мочекаменная болезнь и т.д.

• Гематурия – ведущий симптом РМП. Частота бессимптомной микрогематурии в популяции может достигать от 2,5 до 13%. РМП проявляется как однократным эпизодом гематурии или микрогематурией, так и тотальной макрогематурией, приводящей к тампонаде мочевого пузыря. Степень гематурии не отражает размеров опухоли и стадий заболевания [41, 51]. При начальных стадиях заболевания однократные или повторяющиеся эпизоды гематурии могут быть единственным проявлением болезни, что приводит к позднему обращению больного за медицинской помощью и дезориентирует врача.
• Дизурия – учащенное и болезненное мочеиспускание с наличием императивных позывов. Патогенез дизурии при разных формах и стадиях болезни различен. Так, у больных c карциномой in situ дизурия, вероятнее всего, обусловлена изменением порога чувствительности рецепторного аппарата в структурах, формирующих позыв на мочеиспускание. При инфильтрирующих формах рака учащение мочеиспускания связано с ригидностью стенок и уменьшением емкости мочевого пузыря вследствие обширного поражения опухолью [2].
• Боль над лоном первоначально связана с актом мочеиспускания, в дальнейшем становится постоянной. Возникает боль в промежности, области крестца. Эти симптомы свидетельствуют о местнораспространенном опухолевом процессе. Появление боли в поясничной области связано с блоком устьев мочеточника опухолью и развитием гидронефроза. Боль в костях часто возникает при метастатическом поражении скелета.
• Симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса: слабость, быстрая утомляемость, резкая потеря массы тела, анорексия.

Физикальное обследование

При осмотре важно оценить общее состояние больного. При массивной гематурии имеются проявления анемии: бледность кожных покровов, слабость, вялость. При тампонаде мочевого пузыря, острой задержке мочи больного беспокоят постоянные позывы на мочеиспускание, ощущение распирания в проекции мочевого пузыря, боль в надлобковой области. В данной ситуации переполненный мочевой пузырь пальпируется над лоном. При увеличении объема опухоли снижается емкость мочевого пузыря, нарушается его резервуарная функция, что проявляется постоянными позывами на мочеиспускание с небольшим количеством выделяемой мочи, частичным недержанием. При блоке опухолью устья мочеточника и развитии гидронефроза положителен симптом поколачивания, пальпируется увеличенная почка. Кроме того, необходимы тщательный осмотр и пальпация зон возможного лимфогенного метастазирования. При местнораспространенном процессе информативна бимануальная пальпация мочевого пузыря, которая позволяет оценить размеры, подвижность опухоли, наличие инфильтрации окружающих тканей.

Лабораторные исследования

Микрогематурия – показание к исследованию мочевой системы с целью исключения конкрементов и опухоли слизистой оболочки верхних мочевыводящих путей и мочевого пузыря. Трехстаканная проба и состояние эритроцитов в моче позволяют локализовать уровень микрогематурии.

При локализации опухоли в области верхушки мочевого пузыря микрогематурия выявляется во всех пробах.

Материал для цитологического исследования – осадок мочи. Чувствительность метода различна для опухолей разной дифференцировки:

• при высокодифференцированных опухолях, по разным данным, чувствительность составляет от 20 до 40%;
• при умеренно дифференцированных опухолях – от 20 до 50%;
• при низкодифференцированных и недифференцированных – от 60 до 90%.

Наиболее информативно цитологическое исследование мочи при карциноме in situ (более 90%) [29, 41, 54]. Однократный отрицательный ответ не является убедительным аргументом в пользу отсутствия злокачественного поражения. Также проводят определение опухолевого маркера рака мочевого пузыря UBC (urinary bladder antigen) (специфичность – 72%, для первичных пациентов – 81%, для больных с рецидивом – 63%, чувствительность – 87,5%) [8] или BTA (bladder tumor antigen) (специфичность – 79%, чувствительность – 67%) в моче для первичной диагностики и мониторинга [5].

Молекулярная диагностика [80]

Существуют определенные требования к тестам, применяемым для качественного определения молекулярных маркеров РМП:

• тест должен быть технически простым в исполнении (желательно, чтобы проводился в учреждении, где наблюдается пациент, с легкодоступными результатами, легко выполнимый, не требующий длительного обучения);
• низкая стоимость;
• высокая надежность и воспроизводимость;
• для отдельных групп пациентов и в определенных клинических ситуациях тест должен быть высокоспецифичным, чтобы избежать дополнительных обследований вследствие ложноположительных результатов, и высокочувствительным во избежание случаев необнаружения опухоли;
• в клинической практике имеет огромное значение определение высокого риска возникновения уротелиального рака для того, чтобы избежать радикального лечения.

Учитывая низкую чувствительность цитологического исследования мочи, в результате обширных лабораторных исследований разработаны многочисленные тесты для исследования мочи с целью определения РМП. В последнее время появились многочисленные обзоры по определению маркеров рецидивирующего уротелиального рака в моче. Ни один из них не был принят в стандарты диагностических или дополнительных методов исследования в традиционной урологической практике. В табл. 2 представлены некоторые диагностические тесты мочи, результаты которых были оценены в нескольких научных лабораториях/центрах и исследованиях с достаточным количеством пациентов.

Чувствительность и специфичность должны быть использованы для сравнения исследований с использованием данных тестов, потому что они остаются неизмененными, в то время как положительные и отрицательные прогностические значения варьируются между популяциями с разным количеством положительных и отрицательных результатов.

О представленных тестах можно сделать следующие выводы. По сравнению с цитологическим исследованием мочи чувствительность выше за счет низкой специфичности. Благоприятные условия и БЦЖ влияют на многочисленные диагностические тесты по определению маркеров в моче. Чувствительность и специфичность тестов зависят от конкретной клинической ситуации пациента (скрининг, первичное выявление, последующие наблюдения опухоли с высоким, низким или средним риском). Например, чувствительность одного из маркеров выше при определении первичного поражения, чем рецидивирующего процесса. Для отбора пациентов необходим широкий диапазон определяемых маркеров, представленных в табл. 2. В отличие от других диагностических тестов некоторые ложноположительные результаты теста UroVysion и микросателлитного анализа могут быть расценены как наличие невыявленной болезни, следовательно, у пациентов с такими результатами чаще возникает повторный рецидив. Это может быть полезно для прогнозирования ответа на внутрипузырную терапию. Микросателлитный анализ является наиболее перспективным методом из всех представленных в таблице.

Инструментальные методы исследования

Уретроцистоскопия c биопсией – основной и обязательный метод обследования. При осмотре мочевого пузыря обращают внимание на количество новообразований, их расположение, размеры, характер роста (экзофитный, эндофитный, смешанный). Оценивают состояние не вовлеченной в процесс слизистой оболочки. Осматривают также слизистую оболочку мочеиспускательного канала: ее состояние важно для выработки тактики лечения больного. Выполняют биопсию выявленных опухолевых образований или участка измененной слизистой оболочки. Гистологическое подтверждение наличия опухоли необходимо для постановки диагноза РМП, выработки плана лечения больного. Во время цистоскопического исследования проводится фотодинамическая диагностика. При флюоресцентной цистоскопии материал забирают из всех светящихся участков; при цистоскопии в обычном свете мочевой пузырь делится на условные секторы, из каждого берется материал, но не менее чем из шести точек (случайная, или рандомная, биопсия) [13]. Чувствительность флюоресцентной диагностики составляет 80–96%, специфичность – 65–70%. Разработанный в МНИОИ им. П.А. Герцена метод комплексной флюоресцентной диагностики очагов поверхностного РМП, включающий цистоскопию в белом свете, флюоресцентную цистоскопию и локальную флюоресцентную спектроскопию с препаратом аласенс, позволяет повысить специфичность метода флюоресцентной диагностики до 85% [10].

Более информативным вариантом биопсии является проведение ТУР-биопсии. Больному проводится трансуретральное удаление опухоли мочевого пузыря с подлежащим мышечным слоем в случае отсутствия верификации процесса при наличии опухоли по данным осмотра и лучевых методов диагностики, оценка степени инвазии опухоли.

Ультразвуковое исследование:

• трансабдоминальное;
• трансректальное (у женщин трансвагинальное);
• трансуретральное (инвазивный метод обследования, выполняют редко).

УЗИ проводят при наполненном мочевом пузыре. Оно дает возможность оценить расположение, размеры, структуру, характер роста, распространенность опухоли. Оценивают емкость мочевого пузыря, деформацию стенок, характер роста опухоли, выход за пределы органа. Осматривают зоны регионарного метастазирования, верхние мочевыводящие пути, наличие или отсутствие гидронефроза. Необходимо выполнять УЗИ печени [6]. Информативность метода резко снижается при опухолях размером менее 5 мм. При выявлении увеличенных или измененных лимфатических узлов необходимо выполнять пункцию под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием [26, 76].

Компьютерная томография. Магнитно-резонансная томография

Исследование наиболее информативно при местнораспространенных опухолях (Т3, Т4) для оценки экстравезикальной распространенности опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов и верхних мочевыводящих путей [36, 70].

Экскреторная урография

Метод позволяет полностью визуализировать мочевыводящий тракт, выявить новообразования как в верхних мочевыводящих путях, так и в мочевом пузыре, оценить проходимость мочеточников. В 3–10% случаев РМП ассоциируется с опухолью лоханки или мочеточника.

Динамическая нефросцинтиграфия

Выполняют для оценки паренхиматозно-выделительной функции почек (это имеет значение для оценки функционального нарушения субренальной обструкции, при проведении химиотерапии, выполнении отведения мочи).

Рентгенография легких

Необходимо выполнять всем больным для оценки состояния легочной ткани. При подозрении на наличие метастатического поражения легких выполняют КТ грудной клетки.

Сканирование костей скелета

Показано при подозрении на их метастатическое поражение.

Цистоскопия [80]

Диагностика РМП зависит от цистоскопического исследования мочевого пузыря и гистологической оценки удаленной ткани. РМП диагностируется посредством комплексного обследования: цистоскопии, цитологического исследования мочи и гистологической оценки биоптатов, взятых с разных участков мочевого пузыря.

Первоначально цистоскопия проводится в стационаре. С помощью гибкого цистоскопа с трансуретральным введением местного анестетика достигается лучшая переносимость, особенно у мужчин. Для предупреждения пропуска опухоли должен быть выполнен тщательный осмотр всего эпителия, выстилающего полость мочевого пузыря. Если опухоль мочевого пузыря обнаружена при ранее выполненных визуальных методах исследования, диагностическую цистоскопию можно не выполнять, так как этим пациентам будет выполнена ТУР. Необходимо тщательное описание полученных данных, описание локализации, размеров, количества, внешнего вида (папиллярная или солидная) опухолей, состояния слизистой оболочки.

Трансуретральная резекция Та, Т1 опухолей мочевого пузыря [80]

Цель ТУР при опухолях Та, Т1 мочевого пузыря – поставить правильный диагноз и удалить все видимые участки поражения. Является одной из самых важных процедур в диагностике и лечении РМП. ТУР должна быть выполнена следующим образом:

• процедура начинается с тщательной (осторожной) бимануальной пальпации под общей или спинномозговой анестезией;
• введение резектоскопа, у мужчин под визуальным контролем с осмотром всей уретры;
• осмотр всего эпителия, выстилающего полость мочевого пузыря;
• биопсия из простатической части уретры (при необходимости осмотр нижележащих отделов);
• «холодная» биопсия мочевого пузыря (при необходимости осмотр нижележащих отделов);
• удаление опухоли.

Объем резекции зависит от размера поражения. Малые опухоли (<1 см) могут быть резецированы единым блоком, который включает всю опухоль и часть подлежащей стенки мочевого пузыря. Большие опухоли должны быть резецированы отдельными фракциями, включающими экзофитную часть опухоли, часть подлежащей стенки мочевого пузыря с детрузором и края резецируемой области.

Такой подход обеспечивает определение вертикальных и горизонтальных размеров опухоли и помогает повысить эффективность резекции. Нет необходимости в глубокой резекции небольших низкозлокачественных поражений с наличием в анамнезе предшествующей высокодифференцированной опухоли. Образцы различных биоптатов и удаленных фракций должны быть направлены на исследование патоморфологу в отдельных контейнерах и отдельно промаркированы. Для предотвращения деструкции ткани следует избегать прижигания при проведении ТУР. Полная и правильно проведенная ТУР необходима для достижения благоприятного прогноза у пациента.

Доказано, что отсутствие детрузора в препарате связано с достоверно высоким риском развития остаточной опухоли или раннего рецидива. Было показано, что большой хирургический опыт влияет на качество выполняемой резекции.

Пациентам с небольшими опухолями (Та, G1) возможно выполнение коагуляции мелких рецидивных опухолей в амбулаторном порядке.

Биопсия мочевого пузыря и простатической части уретры [80]

РМП представляет собой красноватые, бархатистые образования, которые ничем не отличаются от участков воспаления или могут быть и вовсе не видны. Когда видны аномальные участки уротелия, рекомендуется применять «холодную» биопсию или биопсию резекционной петлей.

Биопсия внешне нормальных участков слизистой оболочки называется случайной (произвольной) биопсией. Ее следует выполнять в качестве дополнения к диагностическому исследованию РМП у пациентов с положительными результатами цитологического исследования мочи и отсутствием видимой опухоли мочевого пузыря.

Рекомендуется брать биоптаты из области треугольника, дна мочевого пузыря, из правой, левой, передней, задней стенок мочевого пузыря. Пациентам с опухолями Та, Т1 обычно не рекомендуется выполнение случайной биопсии.

Вероятность выявления РМП, особенно при низкодифференцированных опухолях, чрезвычайно мала (2%). Материал, полученный с помощью произвольной или целенаправленной биопсии, должен быть отправлен на морфологическое исследование в отдельных контейнерах, как описывалось ранее.

Новые методы трансуретральной резекции [80]

По сравнению с монополярной резекцией система биполярной электрорезекции может снизить риск развития осложнений (перфорация мочевого пузыря, обусловленная раздражением запирательного нерва). Однако это преимущество должно быть подтверждено проспективным исследованием.

Новые методы визуализации опухоли [80]

При проведении стандартной процедуры цистоскопии и ТУР используется белый свет. Однако использование белого света может привести к пропуску поражения, которое имеется, но не визуализируется, поэтому в настоящее время разрабатываются новые технологии.

Фотодинамическое исследование (флюоресцентная цистоскопия) [80]

Фотодинамическое исследование (ФДИ) выполняется с использованием фиолетового света после внутрипузырного введения 5-амино-левуленовой (АЛК) и гексаминолевуленовой кислот (ГАЛК). Доказано, что флюоресцентно-опосредованная биопсия и резекция более чувствительны, чем стандартные манипуляции, к выявлению злокачественных опухолей, особенно в случае карциномы in situ.

При проведении систематического обзора и мета-анализа выявлено, что у ФДИ выше чувствительность, чем у эндоскопии с использованием белого света, в обеих группах пациентов (92 против 71%) и при оценке данных биопсии (93 против 65%). У ФДИ более низкая специфичность, чем у эндоскопии с использованием белого света (63 против 81%). Ложноположительные результаты могут быть обусловлены воспалением, недавно проведенной ТУР и наблюдаются в течение первых трех месяцев после инстилляции БЦЖ (УД 3).

Таким образом, флюоресцентная цистоскопия повышает вероятность определения опухоли, особенно РМП. Флюоресцентно-опосредованная ТУР с использованием ГАЛК, но не АЛК оказывает положительный эффект на частоту рецидивов заболевания. ФДИ рекомендовано пациентам с подозрением на скрытую высокодифференцированную опухоль, например, для контроля биопсии у пациентов с положительными результатами цитологического исследования или наличием опухоли с высокой степенью малигнизации в анамнезе. Необходимо учитывать дополнительные затраты на оборудование и инстилляции для проведения ФДИ.

Повторная трансуретральная резекция [80]

После ТУР очагов Та и Т1 отмечается достоверный риск развития резидуальной (остаточной) опухоли. После резекции опухолей Т1 остаточная опухоль определяется у 33–53% пациентов (УД 2a). Более того, стадия опухоли часто недооценивается при первоначальной резекции.

Вероятность того, что Т1-опухоль была недооценена и при повторной резекции будет обнаружен рак с инвазией в мышечный слой, находится в диапазоне от 4 до 25%. В некоторых исследованиях, изучавших эффективность цистэктомии, риск увеличивался до 50% при проведении серии радикальных цистэктомий, хотя они были выполнены только отобранным пациентам (УД 2а). Лечение высокодифференцированных опухолей Та, Т1 и опухолей Т2 полностью отличается, поэтому важно правильное определение стадии опухоли. Показано, что повторная ТУР может увеличить показатели безрецидивной выживаемости (УД 2а).

Повторная ТУР рекомендована в следующих ситуациях:

• после неполной первоначальной ТУР;
• если в образце не было мышечной ткани после первоначальной резекции;
• во всех случаях опухолей Т1;
• при всех опухолях G3, за исключением первичного РМП.

Нет единого мнения по стратегии и времени выполнения повторной ТУР. Большинство авторов рекомендуют резекцию через 2–6 нед после первоначальной резекции. Процедура должна включать резекцию первичной локализации опухоли.

Морфологическое заключение [80]

Морфологическое исследование образцов, полученных при проведении ТУР и биопсии, – этап в диагностике и принятии решений по лечению РМП. Для правильной морфологической оценки обязательным условием является высокое качество резецированной ткани. Присутствие достаточного количества мышечной ткани необходимо для правильного определения категории Т.

В гистологическом заключении следует указать:

• локализацию образца (информация, полученная от уролога при заполнении им заявки);
• дифференцировку опухоли;
• глубину опухолевой инвазии (стадия);
• наличие РМП;
• наличие части детрузора в образце;
• наличие прорастания в лимфатические сосуды;
• наличие патологической (аберрантной) гистологии.

Уролог и патоморфолог должны работать вместе.

Дифференциальная диагностика

• Воспалительные заболевания мочевыводящих путей.
• Нефрогенная метаплазия.
• Аномалии развития мочевыделительного тракта.
• Плоскоклеточная метаплазия уротелия.
• Доброкачественные эпителиальные образования мочевого пузыря.
• Туберкулез.
• Сифилис.
• Эндометриоз.
• Хронический цистит.
• Метастазирование в мочевой пузырь меланомы, рака желудка и др. (крайне редко).

Первичная и уточняющая диагностика рака мочевого пузыря представлена на рис. 1 и 2.

ЛЕЧЕНИЕ

Поверхностный рак мочевого пузыря

Среди больных с впервые выявленным РМП у 70% имеется поверхностная опухоль. У 30% больных отмечается мультифокальное поражение слизистой оболочки мочевого пузыря. В 40–80% случаев после ТУР в течение 6–12 мес. развивается рецидив, а у 10–25% больных – инвазивный рак.

Поверхностный рак включает следующие нозологии:

• Та – неинвазивная папиллярная карцинома (60%);
• Tis – карцинома in situ (10%);
• Т1 – опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную ткань (30%).

Цели лечения:

• удаление существующей опухоли;
• профилактика рецидива заболевания;
• предотвращение развития инфильтративной опухоли.

Трансуретральная резекция мочевого пузыря

Лечение поверхностного РМП начинают с ТУР мочевого пузыря (за исключением больных с тотальным поражением мочевого пузыря, им показана цистэктомия). При ТУР удаляют все видимые опухоли. Отдельно удаляют экзофитный компонент и основание опухоли. Это необходимо для правильного установления стадии заболевания (рТ), так как в зависимости от результатов вырабатывают дальнейшую тактику лечения больного.

Осложнения ТУР мочевого пузыря:

• кровотечения (интраоперационные и послеоперационные), иногда требующие открытого хирургического вмешательства;
• перфорация стенки мочевого пузыря; внутрибрюшинная перфорация требует лапаротомии, дренирования брюшной полости, ушивания дефекта стенки мочевого пузыря.

Резекция мочевого пузыря

Значение открытой резекции при поверхностном РМП: может выполняться больным при больших размерах опухоли, расположенной вне шейки мочевого пузыря.

Дальнейшее ведение

В зависимости от прогностических факторов возникновения рецидива и прогрессирования вырабатывают дальнейшую тактику лечения больного.

Группа низкого риска: рТа, дифференцировка G1, единичная опухоль <3 см, отсутствие карциномы in situ, безрецидивный период не менее 3 мес. после ТУР. Риск прогрессирования опухоли в данной группе за 5 лет – 7,1%. Смертность от РМП за 10 лет – 4,3%.

Группа промежуточного риска. К этой группе относятся все больные, не вошедшие в группу низкого или высокого риска. В данной категории больных адъювантная внутрипузырная химиотерапия должна проводиться всем больным. Риск прогрессирования опухоли за 5 лет – 17,4%. Смертность от РМП за 10 лет – 12,8%.

Группа высокого риска: рТ1, G3 множественные и рецидивные опухоли; карцинома in situ, а также большие опухоли (>3 см), pTaG1G2 при возникновении рецидива в течение 6 мес. после операции; pTis, диффузный характер. Эта группа прогностически наиболее неблагоприятная. Риск прогрессирования опухоли за 5 лет – 41,6%. Смертность от РМП за 10 лет – 36,1%. Адъювантная терапия должна проводиться всем больным. Предпочтение стоит отводить БЦЖ-терапии или ее комбинации с другими химиоиммунными препаратами. Эффективность внутрипузырной химиотерапии значительно ниже. Вариант выбора для данных пациентов при неэффективности комбинированного органосохраняющего лечения – цистэктомия.

Европейское общество урологов на основании анализа лечения 2596 пациентов с Та, Т1 в рандомизированных крупных исследованиях разработало шкалу оценки риска развития прогрессирования и рецидивирования в зависимости от факторов риска (степень дифференцировки опухоли, количество опухолей к моменту лечения, частота рецидивирования в течение первого года после ТУР мочевого пузыря, размеры первичной опухоли) (табл. 3–5) [34].

Внутрипузырная БЦЖ-терапия

Вакцина БЦЖ – наиболее эффективный препарат, применение которого после ТУР приводит к снижению частоты возникновения рецидивов, по разным данным, в 32–68% случаев. Внутрипузырная БЦЖ-терапия – метод выбора, и его можно применять как самостоятельное лечение при раке in situ; эффективность, по данным литературы, достигает 70%. Лечение повышает продолжительность безрецидивного течения болезни. Внутрипузырная БЦЖ-терапия – единственный метод, приводящий к снижению частоты прогрессирования поверхностного РМП. Точный механизм действия БЦЖ-терапии неизвестен. Показано, что контакт микобактерий со стенкой мочевого пузыря формирует локальный иммунный ответ против инфекционного агента, в котором задействованы Т-лимфоциты, ряд цитокинов, макрофаги. Данные реакции оказывают противоопухолевое действие [17, 57].

Индукционные инстилляции вакцины БЦЖ классически выполняются в соответствии с эмпирической 6-недельной схемой, которая была предложена Моралесом в 1976 г. (шесть еженедельных инстилляций вакцины БЦЖ в дозе 120 мг). Для достижения оптимальной эффективности БЦЖ-терапия должна быть выполнена по регламентированной (поддерживающей) схеме (УД 1а). В мета-анализе положительный эффект наблюдался только у пациентов, получавших БЦЖ-терапию по поддерживающей схеме. Используется много различных поддерживающих режимов – от 10 инстилляций, проведенных в течение 18 нед, до 27 более чем за 3 года. С помощью мета-анализа невозможно было определить, какая поддерживающая схема БЦЖ была наиболее эффективной. Основываясь на данных мета-анализа, Боуль и соавт. пришли к выводу, что преимущество БЦЖ перед митомицином С в предупреждении развития рецидива и прогрессирования появляется только при применении БЦЖ-терапии продолжительностью не менее одного года (УД 1а). Оптимальное количество, частота и длительность поддерживающих индукционных инстилляций остаются неизвестными.

Однако результаты рандомизированного клинического исследования, куда вошли 1355 пациентов, показали, что проведение поддерживающей БЦЖ-терапии в течение трех лет с использованием полной дозы вакцины снижает частоту рецидивирования по сравнению с одним годом лечения пациентов из группы высокого риска, но это не относится к пациентам со средним риском. Не наблюдалось различий при сравнении показателей прогрессирования или общей выживаемости (УД 1b). Положительный эффект от двух дополнительных лет поддерживающей терапии пациентов с высоким риском должен быть соизмерим с дополнительными расходами и неудобствами.

Внутрипузырная БЦЖ-терапия оказывает большее количество побочных эффектов по сравнению с внутрипузырной химиотерапией (УД 1a). Однако опасные побочные эффекты встречаются менее чем у 5% пациентов и в большинстве случаев могут быть эффективно излечены (УД 1b). Показано, что поддерживающая схема лечения не ассоциирована с повышенным риском побочных эффектов по сравнению с индукционным курсом терапии. Системные осложнения могут развиваться после системной абсорбции лекарственного препарата. Таким образом, следует учитывать противопоказания к внутрипузырной инстилляции.

БЦЖ не назначается (абсолютные противопоказания):

• в течение первых двух недель после ТУР;
• у пациентов с макроскопической гематурией;
• после травматичной катетеризации;
• у пациентов с симптомами инфекции мочевыводящих путей.

Наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием к проведению БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики (УД 3). БЦЖ следует использовать с осторожностью (относительные противопоказания) у иммунокомпрометированных пациентов (иммуносупрессия, ВИЧ), хотя некоторые небольшие исследования показали аналогичную эффективность и отсутствие увеличения количества осложнений по сравнению с неиммунокомпрометированными пациентами (УД 3) [80].

При описании побочных эффектов после БЦЖ следует указывать их тип и степень. Рекомендации для конкретных ситуаций представлены Международной группой по изучению РМП (IBCG) и группой испанских ученых (табл. 6) [80].

Хотя БЦЖ-терапия является очень эффективным методом лечения, есть мнение, будто в связи с риском развития токсического эффекта не всем пациентам с РМП без инвазии в мышечный слой следует проводить лечение с использованием БЦЖ. В конечном счете выбор метода лечения зависит от риска развития рецидива и прогрессирования у каждого конкретного больного.

• БЦЖ не меняет естественного течения опухолей с низким риском развития рецидива и может рассматриваться как излишнее лечение для этой категории пациентов.
• Пациентам с наличием опухолей с высоким риском развития рецидива, которым не выполняется радикальная цистэктомия, показана продолжительная БЦЖ-терапия в течение 1–3 лет с использованием полной дозы. Для пациентов с высоким риском развития рецидивов дополнительный положительный эффект от второго и третьего года терапии должен быть соизмерим с дополнительными расходами и неудобствами.
• Для пациентов со средним риском БЦЖ-терапия в течение 1 года с использованием полной дозы более эффективна, чем химиотерапия, с целью предупреждения рецидивирования, однако у нее больше побочных эффектов, чем у химиотерапии. По этой причине оба вида лечения (БЦЖ-терапия и внутрипузырная химиотерапия) остаются возможным методом терапии. При окончательном выборе следует учитывать риск рецидивирования и прогрессирования для каждого пациента в отдельности, так же как и эффективность и побочные эффекты каждого метода лечения.

Внутрипузырная химиотерапия

Хотя внедренная в практику ТУР сама по себе может привести к полному удалению опухолей Та, Т1, они часто рецидивируют и могут прогрессировать в инвазивные формы. Высокая вероятность развития рецидива в первые три месяца показывает, что ТУР является недостаточной или провоцирует рецидивы у значительного числа пациентов [80]. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам. Применяют внутрипузырные инстилляции таких препаратов, как доксорубицин, эпирубицин, гемцитабин, митомицин С. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и выживаемости.

Показано, что ранняя послеоперационная однократная инстилляция способствует разрушению циркулирующих опухолевых клеток, образовавшихся в результате ТУР, оказывает абляционный эффект (химиорезекция) на остаточные опухолевые клетки в области резекции и на небольшие, упущенные из виду опухоли.

Мета-анализ данных 1476 пациентов показал, что одна немедленная послеоперационная инстилляция химиопрепаратов после ТУР достоверно снижает развитие рецидивов на 11,7% по сравнению с проведением только ТУР. У большинства пациентов (>80%), вошедших в мета-анализ, была единичная опухоль. Аналогичные данные представлены в двух более поздних исследованиях с подгрупповым анализом, согласно которому ранняя послеоперационная инстилляция является наиболее эффективной при опухолях с наиболее низкой тенденцией к рецидивированию, т.е. при единичной первичной или небольших опухолях. Митомицин С, эпирубицин, доксорубицин оказывают положительный эффект в отсутствие сравнения эффективности между препаратами [130].

Данные одного подгруппового анализа и одного комбинированного анализа свидетельствуют о том, что ранняя инстилляция может оказать влияние на возникновение рецидивов даже при дальнейшем выполнении адъювантных инстилляций. Процедуры по предотвращению имплантации опухолевых клеток следует начинать в течение первых часов после их диссеминации. Тем не менее вполне вероятно, что непосредственные послеоперационные инстилляции более эффективны в предупреждении рецидивов, чем какие-либо другие инстилляции, следующие за непосредственной послеоперационной инстилляцией. Очевидно, необходимо больше исследований, сравнивающих непосредственно послеоперационные и отсроченные схемы проведения инстилляций.

Во всех исследованиях, изучавших эффективность однократной инстилляции, введения проводили в течение 24 ч. С целью максимального повышения эффективности ранней послеоперационной инстилляции следует разработать гибкие условия, позволяющие осуществить инстилляцию как можно раньше в послеоперационной палате или даже в операционной. Раннюю послеоперационную инстилляцию химиопрепаратов следует отменить в случаях явной или предполагаемой интра- или экстраперитонеальной перфорации, которая появляется в большинстве случаев после обширной ТУР; в ситуациях, сопровождающихся кровотечением, когда требуется орошение мочевого пузыря.

Среднему медицинскому персоналу необходимо давать четкие инструкции по контролю над свободным оттоком жидкости по мочевому катетеру после окончания инстилляции.

Необходимость в проведении дальнейшей адъювантной интравезикальной терапии зависит от прогноза рецидива заболевания. У пациентов с низким риском однократные ранние инстилляции снижают риск развития рецидивов и рассматриваются в качестве стандартного лечения. Им не требуется лечения до последующего рецидива. Однако для других пациентов однократная немедленная инстилляция является недостаточной из-за высокой вероятности развития рецидива и/или прогрессирования. Мета-анализ данных 3703 пациентов, включенных в 11 рандомизированных исследований, показал значительное снижение (на 44%) вероятности развития рецидивов в течение года при использовании химиотерапии по сравнению с ТУР. Это соответствует абсолютной разнице (на 13–14%) в количестве пациентов с рецидивами.

В проведенных рандомизированных исследованиях было показано преимущество БЦЖ-терапии по сравнению с внутрипузырной химиотерапией.

До сих пор остается спорным вопрос о продолжительности и частоте инстилляций химиопрепаратов. Из систематического обзора литературных данных по изучению РМП, где сравнивались различные режимы внутрипузырных инстилляций химиопрепаратов, можно сделать вывод, что идеальная продолжительность и интенсивность режимов остаются неопределенными из-за противоречивых данных [146]. Имеющиеся данные не подтверждают проведения лечения продолжительностью более 1 года [80].

Схемы проведения дальнейшей внутрипузырной химиотерапии

• Митомицин С: 40 мг, первая инстилляция в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6–10 доз. Экспозиция – 1–2 ч. Частота рецидива после лечения – 10–41%.
• Доксорубицин: 30–50 мг ежедневно, № 10, либо 20–50 мг 3 раза в неделю. Частота рецидива – 25–56%.
• Эпирубицин: 30–80 мг ежедневно, № 3, 4 суток перерыв, еще 3 инстилляции. Экспозиция – 1–2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25–56%.
• Гемцитабин: 1000–3000 мг 1–2 раза в неделю, № 6. Экспозиция – 1–2 ч. Частота полного ответа – 22–56% (II стадия исследования).

Фотодинамическая терапия

После внутривенного введения фотосенсибилизатора с помощью лазера проводят обработку слизистой оболочки мочевого пузыря. В ряде работ сообщается об уменьшении количества рецидивов после фотодинамической терапии, в настоящее время отрабатываются схемы и накапливается материал. Дозы препаратов, сроки и режимы лечения зависят от распространенности опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, характера фотосенсибилизатора и доз лазерного излучения. Данный метод лечения выступает в настоящее время как вариант второй линии противоопухолевой терапии поверхностного РМП.

Лучевая терапия

Неэффективна при поверхностном раке мочевого пузыря.

Радикальная цистэктомия [80]

Если цистэктомия показана до гистологического подтверждения перехода в инвазивную опухоль, радикальная цистэктомия может быть разделена на срочную (незамедлительную – сразу после установления диагноза РМП без инвазии в мышечный слой) и раннюю (после неэффективной БЦЖ-терапии). Есть несколько причин для рассмотрения радикальной цистэктомии в качестве метода лечения отобранных пациентов с РМП без инвазии в мышечный слой:

• точное стадирование опухолей Т1 посредством ТУР низкое, несмотря на то что у 27–51% пациентов инвазивная опухоль исчезает при радикальной цистэктомии;
• как показывает опыт, у некоторых пациентов с неинвазивными опухолями наблюдается прогрессирование в инвазивные формы;
• ретроспективно показано, что пациентам с РМП с высоким риском развития рецидива лучше провести раннюю, чем отсроченную, цистэктомию рецидива опухоли после первоначального лечения с использованием ТУР и БЦЖ, так как при этом становятся лучше показатели выживаемости.

Потенциальный положительный эффект от радикальной цистэктомии должен быть соизмеримым с возможными рисками, показателями заболеваемости. Необходимо учитывать влияние радикальной цистэктомии на качество жизни пациентов.

Целесообразно предлагать немедленную радикальную цистэктомию тем пациентам с неивазивным раком, у которых самый высокий риск прогрессирования опухоли. К ним относятся:

• многочисленные и/или большие (>3 см) опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3);
• опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3) и сопутствующим РМП;
• рецидивирующие опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3);
• микропапиллярный вариант уротелиальной карциномы.

Радикальная цистэктомия настоятельно рекомендуется пациентам с БЦЖ-рефрактерными опухолями (табл. 7). Отсрочка в выполнении радикальной цистэктомии может привести к снижению показателей выживаемости. У пациентов, которым радикальная цистэктомия проводится при морфологическом подтверждении наличия опухоли без инвазии в мышечный слой, показатель пятилетней безрецидивной выживаемости превышает 80%.

Наблюдение за пациентами с опухолями мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой [80]

Учитывая риск рецидивирования и прогрессирования, пациенты с опухолями Та, Т1 мочевого пузыря и с РМП нуждаются в дальнейшем наблюдении; частота и продолжительность цистоскопии и других методов визуализации зависят от индивидуальной степени риска для пациента. При планировании схемы и методов наблюдения необходимо учитывать следующие аспекты:

• быстрое обнаружение рецидива инвазивной и неинвазивной опухоли с высокой степенью рецидивирования имеет решающее значение, потому что промедление в диагностике и терапии может быть опасно для жизни;
• рецидив опухоли в группе низкого риска почти всегда низкой стадии и низкой степени. Небольшие, неинвазивные (Та), низкой степени папиллярные рецидивы не представляют непосредственной опасности для пациентов, и раннее выявление не считается обязательным для успешной терапии;
• фульгурация небольших папиллярных рецидивов в амбулаторных условиях может быть безопасным вариантом лечения, который снижает терапевтическую нагрузку. Некоторые авторы настаивают на временном наблюдении в отдельных случаях;
• результаты первой цистоскопии через 3 мес после ТУР являются очень важными прогностическими показателями рецидивирования и прогрессирования опухоли. У всех пациентов с РМП Та, Т1 первая цистоскопия всегда должна выполняться через 3 мес после ТУР;
• у опухолей с низким риском наблюдается низкий риск развития рецидива в течение 5 лет наблюдения. Может быть рассмотрено прекращение выполнения цистоскопии или замена ее на менее инвазивные методы;
• среди опухолей изначально со средним или высоким риском возникновение рецидивов спустя 10 лет наблюдения является обычной ситуацией, поэтому рекомендовано пожизненное наблюдение;
• риск возникновения рецидива заболевания в верхних мочевыводящих путях увеличивается у пациентов с многочисленными опухолями и с опухолями с высоким риском рецидивирования;
• положительные результаты анализа мочи оказывают положительное влияние на качество выполнения последующих цистоскопий. Это подтверждает дополнительную роль анализов мочи в течение периода наблюдения.

Из-за отсутствия неинвазивного метода, который смог бы заменить цистоскопию, для последующего наблюдения используют регулярные цистоскопии. Проведено недостаточно рандомизированных исследований, которые изучали бы возможность безопасного снижения частоты последующих цистоскопий. Таким образом, следующие рекомендации основаны преимущественно на ретроспективном опыте.

Схема лечения поверхностного рака мочевого пузыря представлена на рис. 3.

Инвазивный рак мочевого пузыря

Оперативное лечение

Ведущее значение в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря имеет оперативное лечение. Стандартный хирургический подход к лечению этих больных – радикальная цистэктомия. Несмотря на лучшие онкологические результаты радикальной цистэктомии, актуальными остаются органосохраняющие операции (ТУР, резекция мочевого пузыря).

Радикальная цистэктомия

Для мужчин стандартный объем радикальной цистэктомии – удаление единым блоком мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, предстательной железы с семенными пузырьками, двусторонняя тазовая (подвздошно-обтураторная) лимфаденэктомия. При опухолевом поражении простатической части уретры выполняют уретерэктомию.

В отношении женщин стандартный объем радикальной цистэктомии включает двустороннюю тазовую лимфаденэктомию и переднюю экзентерацию таза: удаление мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, удаление матки с придатками, резекцию передней стенки влагалища [12, 42].

Поскольку при стандартной радикальной цистэктомии у мужчин возникает эректильная дисфункция, возможно выполнение нервосберегающей операции с сохранением кавернозных сосудисто-нервных пучков. Данная методика обеспечивает сохранение потенции 60% больных [20].

В настоящее время имеются данные о возможности выполнения радикальной цистэктомии с помощью робот-ассистированной техники.

Для определения точного места роботической техники выполнения радикальной цистэктомии необходимо проведение дальнейших исследований. Несмотря на это, сегодня лапароскопическая цистэктомия и тазовая лимфаденэктомия (с роботической ассистенцией или без таковой) с экстракорпоральным этапом отведения мочи являются возможной опцией хирургического лечения инвазивного РМП (УД 3) [80].

Осложнения после радикальной цистэктомии

Общее число осложнений составляет 9,7–30,0%. Частота гнойно-септических осложнений достигает 0,28–30%. Летальность после цистэктомии – 1,2–5,1%. Интраоперационные осложнения достигают 5,3–9,7%. Кровотечения составляют 3–7%. Ранения прямой кишки при наличии лучевой терапии в анамнезе – 20–27%, без лучевой терапии – 0,5–7,0%.

Послеоперационные осложнения:

• лимфорея (0–3% случаев);
• кишечная непроходимость (1–5%);
• желудочно-кишечные кровотечения (1,5–2%);
• поздние послеоперационные осложнения в виде эректильной дисфункции (30–85%);
• лимфоцеле (0,1–2,6%);
• грыжи передней брюшной стенки (1,5–5,0% случаев).

Наиболее типичные операции

Реконструктивно-пластические операции – неотъемлемый компонент лечения РМП во всех случаях, когда страдает резервуарная функция. Необходимо, чтобы выбранный способ деривации мочи обеспечивал больному высокий уровень качества жизни, наименьшее количество послеоперационных осложнений.

Классификация видов деривации мочи:

• наружное отведение мочи (уретерокутанеостомия, кишечная пластика с формированием «сухих» и «влажных» стом);
• отведение мочи в непрерывный кишечник (уретеросигмостомия, операция Mainz pouch II);
• создание мочевых резервуаров, обеспечивающих возможность самостоятельного контролируемого мочеиспускания. Наиболее распространенные методики отведения мочи с неконтролируемым отделением мочи;
• операция типа Бриккера (уретероилеокутанеостомия) – операция по отведению мочи в выделенный участок подвздошной кишки. Широко распространенная методика. Показания: отведение мочи после цистэктомии;
• уретерокутанеостомия – самый простой способ отведения мочи.

Показание: отведение мочи у пациентов с генерализованным или обширным местнораспространенным процессом.

Основные осложнения после операции:

• пиелонефрит;
• хроническая почечная недостаточность;
• стеноз устьев мочеточников;
• стеноз стомы;
• кожные изменения вокруг стомы (мацерация, грибковое поражение).

Предпочтение следует отдавать формированию удерживающего резервуара с выведением уростомы на переднюю брюшную стенку [30] или ортотопической пластике мочевого резервуара. Операция проводится при опухолевом поражении уретры ниже семенного бугорка, т.е. в случаях низкой резекции уретры.

Субстрат для гетеротопической пластики – илеоцекальный угол (Indiana, Florida, Mainz, Charleston, LeBag, Duke).

Осложнения:

• пиелонефрит;
• кишечная непроходимость;
• стеноз мочеточниково-резервуарных анастомозов;
• стеноз стомы;
• кожные изменения вокруг стомы. При наружном отведении мочи необходимо принимать во внимание обеспеченность мочеприемниками.

Наиболее перспективный метод отведения мочи – формирование ортотопических мочевых резервуаров, обеспечивающих контролируемое мочеиспускание по нативной уретре.

Для создания ортотопического мочевого резервуара предложено использовать:

• подвздошную кишку (методики Hautmann, МНИОИ им. П.А. Герцена TPouch, Studer, HemiKock, Carney);
• илеоцекальный угол (Mainz);
• восходящую ободочную кишку (LeBag);
• сигмовидную кишку (Reddy) [43].

Противопоказания к операции:

• опухолевое поражение уретры ниже семенного бугорка;
• выраженная хроническая почечная недостаточность.

Наиболее частые осложнения:

• дневное недержание мочи (5,4–30,0%);
• ночное недержание мочи (18,6–39,0%);
• пиелонефрит;
• метаболические осложнения (гиперхлоремический ацидоз);
• конкрементообразование;
• стриктура резервуарно-уретрального анастомоза [49].

Общая пятилетняя выживаемость после цистэктомии составляет 40–60%:

• рТ1 – 75–83%;
• рТ2 – 63–70%;
• рТ3а – 47–53%;
• рТ3b – 31–33%;
• рТ4 – 19–28%.

Органосохраняющие операции

Их необходимо дополнять неоадъювантной и адъювантной химиотерапией, химиолучевым лечением.

Резекция мочевого пузыря

Показания к выбору органосохраняющего хирургического и комплексного лечения должны вырабатываться только в высокоспециализированном онкологическом стационаре при наличии комплекса флуоресцентной уточняющей диагностики, позволяющей оценивать состояние слизистой оболочки мочевого пузыря, и современных диагностических методов, направленных на диагностику регионарных и отдаленных метастазов на различных этапах мониторинга, а также возможности длительного и тщательного наблюдения за больным. Оперативное вмешательство должно выполняться чрезбрюшинным доступом с целью тщательной ревизии органов брюшной полости и зон метастазирования.

Условия проведения резекции мочевого пузыря [11]:

• одиночная и единичная опухоли мочевого пузыря, локализующиеся вне шейки мочевого пузыря;
• уровень инвазии опухоли Т2а–b;
• степень дифференцировки опухоли G1–2;
• отсутствие данных уточняющей диагностики, включающей комплекс флуоресцентного исследования (флуоресцентная диагностика с локальной флуоресцентной спектроскопией) и множественную биопсию из зон свечения с повышенным уровнем диагностического параметра, о наличии злокачественной опухоли мочевого пузыря вне основной опухоли мочевого пузыря и мочеиспускательного канала;
• молодой и работоспособный возраст пациента;
• нормальный показатель простатоспецифического антигена (ПСА) (исследование общей и свободной фракции крови);
• повышенный уровень ПСА крови;
• отрицательный результат многоточковой биопсии предстательной железы;
• отсутствие в анамнезе указаний на резекцию мочевого пузыря, или чреспузырную аденомэктомию, или чреспузырное удаление конкрементов мочевого пузыря;
• отсутствие в анамнезе указаний на лучевую терапию на область малого таза;
• отсутствие протяженных стриктур мочеиспускательного канала.

При возможности проводится тщательный мониторинг пациента.

Показания к проведению предоперационной и послеоперационной полихимиотерапии в плане комплексного органосохраняющего лечения [10]:

• одиночная и единичные опухоли мочевого пузыря, локализующиеся вне шейки мочевого пузыря с макрогематурией или без таковой;
• уровень инвазии опухоли Т3а–b;
• степень дифференцировки опухоли G1–2;
• отсутствие данных уточняющей диагностики, включающей комплекс флюоресцентного исследования (флюоресцентная диагностика с локальной флуоресцентной спектроскопией) и множественную биопсию из зон свечения с повышенным уровнем диагностического параметра, о наличии злокачественной опухоли мочевого пузыря вне основной опухоли мочевого пузыря и мочеиспускательного канала;
• молодой и работоспособный возраст пациента;
• отсутствие данных о тяжелой степени нарушения паренхиматозновыделительной функции обеих почек;
• нормальный показатель ПСА (исследование общей и свободной фракции крови);
• повышенный уровень ПСА крови;
• отрицательный результат многоточковой биопсии предстательной железы;
• отсутствие в анамнезе указаний на проводимую системную полихимиотерапию;
• отсутствие в анамнезе указаний на резекцию мочевого пузыря, или чреспузырную аденомэктомию, или чреспузырное удаление конкрементов мочевого пузыря;
• отсутствие в анамнезе указаний на лучевую терапию на область малого таза;
• отсутствие протяженных стриктур мочеиспускательного канала.

При возможности проводится тщательный мониторинг пациента.

Осложнения:

• несостоятельность швов;
• формирование мочевого свища;
• острый пиелонефрит;
• нагноение послеоперационной раны.

В 38–76% случаев возникает рецидив заболевания, пятилетняя выживаемость составляет 32,5–79%.

Трансуретральная резекция мочевого пузыря

Ряд авторов считают возможным выполнение ТУР больным Т2а-стадией при высокодифференцированных и умеренно дифференцированных опухолях. Частота рецидивов достигает 70%. ТУР мочевого пузыря комбинируют с адъювантной терапией, в первую очередь БЦЖ.

Химиотерапия

К химиотерапии чувствителен переходно-клеточный РМП.

Неоадъювантная химиотерапия

Проводят перед хирургическим или лучевым лечением.

Цели неоадъювантной химиотерапии:

• уменьшение объема опухоли;
• воздействие на субклинические микрометастазы;
• повышение резектабельности опухоли;
• повышение выживаемости.

Главное преимущество неоадъювантной химиотерапии – возможность оценить ее воздействие на первичный очаг, что может влиять на тактику дальнейшего лечения [63]. Неоадъювантная химиотерапия играет важную роль в последующем решении об органосохраняющем лечении. Показание к неоадъювантной химиотерапии – стадии рака Т2–Т4а.

По результатам рандомизированных исследований было проведено три мета-анализа, которые продемонстрировали статистически значимое увеличение общей выживаемости на 5% у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Стандартными режимами для проведения неадъювантной химиотерапии являются MVAC, CMV и GC.

Таким образом, последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной химиотерапии больным Т2-Т4a/cN0/cM0-стадиями при наличии сохраненной функции почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) и общего удовлетворительного состояния (ECOG <2) [25, 33, 35,73].

Адъювантная химиотерапия

В настоящее время продолжается дискуссия о целесообразности проведения адъювантной химиотерапии больным с высоким риском развития рецидива заболевания после радикальной (R0) цистэктомии (при опухолях рТ3–4 и/или метастатическом поражении регионарных лимфоузлов (N+) и отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов). Некоторые авторы считают, что адъювантная химиотерапия позволяет улучшать отдаленные результаты лечения в данной группе больных в среднем на 20–30%. Однако вопрос о целесообразности адъювантного лечения, оптимальном режиме химиотерапии и сроках ее проведения остается предметом клинических исследований. В настоящее время нет достаточно убедительных доказательств в пользу рутинного применения адъювантной химиотерапии [15, 44, 45, 74].

Лучевая терапия

Воздействию лучевой терапии подлежат переходно-клеточные и плоскоклеточные опухоли.

Самостоятельная лучевая терапия

Проводят больным инвазивным переходно-клеточным РМП, которым по местной распространенности процесса, соматическому состоянию или вследствие отказа не выполнялась радикальная цистэктомия.

Лучевой терапии могут быть подвергнуты больные с нормальной функцией мочевого пузыря, достаточной емкостью мочевого пузыря и в отсутствие инфекции мочевыводящих путей.

В большинстве случаев проводят дистанционную лучевую терапию, однако больным с небольшими (<5 см) солитарными образованиями может быть выполнена брахитерапия. Подведенная суммарная очаговая доза менее 60 Гр малоэффективна. По данным разных авторов, пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 24–46%. При стадии Т2 пятилетняя выживаемость составляет 25,3–59,0%, при стадии Т3 – 9–38%, при стадии Т4 – 0–16%. Ответ на проведенное лечение наблюдается у 35–70% больных. Частота развития местных рецидивов составляет около 50%.

Осложнения возникают у 15% больных, наиболее распространенными были цистит, гематурия, дизурические явления, проктит, диарея. Более чем у 2/3 мужчин развивается эректильная дисфункция.

Проведен анализ результатов рандомизированных исследований, в которых сравнивалась выживаемость больных после лучевой терапии и оперативного лечения, которая была выше при оперативном лечении [27, 32, 38, 48, 56]. Однако данный вывод основан на небольшом количестве исследований и включенных в них больных.

Предоперационная лучевая терапия

Цели: снижение степени инвазии опухоли и предотвращение развития местного рецидива после хирургического вмешательства.

Суммарная очаговая доза составляет от 20 до 45 Гр. В ряде проведенных исследований отмечают снижение числа местных рецидивов после проведенной предоперационной терапии, однако в других исследованиях не отмечено ее влияния на выживаемость и частоту местного рецидивирования [22].

Послеоперационная лучевая терапия

Показания: местнораспространенные опухоли (рТ3–4) и наличие положительного хирургического края.

Подведенная суммарная очаговая доза составляет 50–60 Гр. Выполняют в срок до 4 нед после операции. В связи с изменением топографо-анатомических соотношений после удаления мочевого пузыря отмечают увеличение постлучевых осложнений, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Эффективность послеоперационной лучевой терапии не доказана.

Схема лечения инвазивного рака мочевого пузыря представлена на рис. 4.

Метастатический рак мочевого пузыря

РМП метастазирует как лимфогенным, так и гематогенным путем.

Лимфогенные метастазы:

• обтураторные лимфатические узлы – 74%;
• наружные подвздошные лимфатические узлы – 65%;
• пресакральные лимфатические узлы – 25%;
• общие подвздошные лимфатические узлы – 20%;
• паравезикальные лимфатические узлы – 16%.

Гематогенные метастазы:

• печень – 38%;
• легкие – 36%;
• кости –27%;
• надпочечники – 21%;
• кишечник – 13%.

Химиотерапия

Приблизительно 10–15% пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы и у 30% больных инвазивным РМП развивается рецидив заболевания (местный рецидив и/или отдаленные метастазы) после радикального лечения. До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3–6 мес [44, 58, 31, 35].

Прогностические факторы и выбор терапии

РМП относится к химиочувствительным опухолям. Частота объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. К независимым факторам, негативно влияющим на общую выживаемость при проведении химиотерапии, относятся статус по шкале Карновского >80% и наличие висцеральных метастазов. Медиана продолжительности жизни пациентов в отсутствие всех факторов риска достигает 33, при наличии одного фактора – 13, при наличии двух факторов –

9 мес. В дальнейшем было установлено дополнительное прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы, числа зон, пораженных метастазами (>3), и уровня гемоглобина <10 мг/дл.

Осложнения:

• нарушение функции почек;
• нейропатия;
• тошнота;
• алопеция;
• ототоксичность;
• миелосупрессия;
• периферическая нейропатия.

В 3–5% случаев возникает летальный исход от осложнений химиотерапии.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Рекомендуют придерживаться следующих алгоритмов динамического наблюдения.

При органосохраняющем лечении: цистоскопическое исследование с цитологическим анализом мочи, УЗИ малого таза, брюшной полости, биохимический и общий анализы крови в первые 2 года 1 раз в 3 мес, в 3–4-й год 1 раз в 6 мес, затем 1 раз в год;

• рентгенографическое исследование грудной клетки 1 раз в 6 мес;
• КТ, МРТ, внутривенная урография 1 раз в 1–2 года.

При радикальной цистэктомии:

• УЗИ малого таза, брюшной полости, почек, рентгенография грудной клетки, общий и биохимический анализы крови 1 раз в 3 мес в течение 1-го года, в следующие 3 года 1 раз в 6 мес, затем 1 раз в год;
• КТ, МРТ, внутривенная урография 1–2 раза в год.

Сканирование костей скелета, КТ грудной клетки выполняют при подозрении на наличие отдаленных метастазов для динамического наблюдения за больными генерализованным РМП.