Мочекаменная болезнь занимает одно из первых мест в структуре урологической заболеваемости. По оценкам разных исследователей, мочекаменная болезнь отмечается среди 1–5% населения индустриально развитых стран [1, 2]. В настоящее время в условиях старения населения особое внимание уделяется коморбидности. Для более полного понимания современных особенностей патогенеза нефролитиаза в условиях коморбидности связка «нефролитиаз–метаболические/эндокринные нарушения» должна быть дополнена третьим компонентом – лекарственной терапией этих метаболических/эндокринных расстройств. И дело здесь не в лекарственных взаимодействиях, хотя они тоже возможны. Многие лекарственные препараты оказывают влияние на скорость клубочковой фильтрации, канальцевую реабсорбцию различных веществ, что влечет за собой изменение уровня почечной экскреции солей, реакции и плотности мочи. Все это может оказаться неактуальным при интактных почках и мочевых путях, однако имеет принципиальное значение при мочекаменной болезни.

В качестве примера обратимся к достаточно хорошо изученной проблеме гиперпаратиреоза. Для терапии вторичного гиперпаратиреоза базовым препаратом являются активные метаболиты витамина D – альфакацидол и кальцитриол, безусловно, эффективные, но отнюдь не безопасные в условиях рецидивирующего нефролитиаза, особенно фосфатного [3–5].

В последние годы опубликовано достаточное число работ, свидетельствующих о том, что еще одним весьма значимым фактором риска рецидивирования нефролитиаза является сахарный диабет 2 типа (СД2).

Особенности патогенеза нефролитиаза при сахарном диабете

Ф. С. Бова (2010) отмечает очень высокую частоту (94,7%) уратного нефролитиаза у пациентов, страдавших мочекаменной болезнью на фоне СД2 [6]. Выборка проведена в урологическом стационаре, осуществлявшем экстренную госпитализацию, что по сути отражает ситуацию в субпопуляции пациентов, нуждающихся в ургентной стационарной урологической помощи. Тем не менее приведенная исследователем цифра настолько высока и настолько сильно отличается от частоты уратного нефролитиаза в общей популяции пациентов с мочекаменной болезнью, что в случае подтверждения ее другими авторами позволила бы сделать предположение о симптоматическом (вторичном) характере почечных конкрементов. Сходная ситуация описана при некоторых вариантах врожденной гемолитической анемии [7]. Однако там прослеживается четкая взаимосвязь между частотой рецидивирования конкрементов, тяжестью основного заболевания и полом. Все это абсолютно нехарактерно для «классической» мочекаменной болезни.

Формулировка «вторичный» означает, что известен этиологический фактор, по отношению к которому процесс литогенеза вторичен, в отличие от истинной мочекаменной болезни, где этиология камнеобразования до сих пор полностью не раскрыта. В урологии понятия «первичное» и «вторичное» заболевания проработаны не в полной мере и в отношении нефролитиаза официально не признаны.

A. Zel [8] отмечает, что в условиях ожирения (индекс массы тела>30 кг/м2) и СД2 наряду с повышенной почечной экскрецией мочевой кислоты наблюдается гиперкальциурия, что закономерно сопровождается увеличением частоты не только уратного, но и кальций-оксалатного нефролитиаза. Автор считает, что указанные мочевые феномены связаны со склонностью тучных пациентов потреблять излишне большое антифизиологическое количество белка в сочетании с относительно малым объемом выпиваемой жидкости. Преимущественно растительная диета нормализует почечную экскрецию солей.

Исследование [9] продемонстрировало повышенную частоту (40%) гиперурикемии у пациентов, страдающих СД, по сравнению с лицами, не имеющими нарушений углеводного обмена. В выборку были включены 3500 пациентов старше 20 лет вне зависимости от типа и степени компенсации диабета, а также наличия или отсутствия почечных конкрементов. Автор предполагает, что склонность к сдвигу pH мочи в кислую сторону связана с истощением буферных систем на фоне ацидоза, обусловленного сахарным диабетом.

I. A. Bobulescu и соавт. [10] отмечают, что изменения в моче при СД в целом напоминают картину при начальных стадиях подагрической нефропатии. Рост уровня почечной экскреции мочевой кислоты в сочетании с кислой реакцией мочи сам по себе не в состоянии вызывать формирование уратных камней. По мнению авторов, существенную, если не ключевую, роль в развитии уратного нефролитиаза на фоне СД играет истощение буферной системы, базирующейся на почечном аммониогенезе. Именно экскрецией иона аммония (NH4+) организм в физиологических условиях нейтрализует излишнюю кислотность мочи в условиях белковой нагрузки или поступления кислот с пищей.

Свое предположение авторы подтвердили экспериментально на специальной линии крыс, генетически имеющих склонность к ожирению с быстрым развитием СД2. На повышенное содержание кислот в рационе крысы не отвечали изменением почечной экскреции аммония [10].

О прямой взаимосвязи между СД2, индексом массы тела, низким значением рН мочи и образованием мочекислых камней также свидетельствуют R. Nerli и соавт. [11].

По мнению [12], коррекция метаболического ацидоза, характерного для декомпенсированного СД, снижает выраженность инсулинорезистентности. Авторы особо подчеркивают, что этот эффект сохраняется и при хронической болезни почек [12], по сути – при хронической почечной недостаточности без уточнения ее этиологии. Компенсация метаболического ацидоза должна привести к уменьшению степени закисленности мочи, приближению ее реакции к нейтральной, что в свою очередь позитивно с позиции метафилактики уратного нефролитиаза.

Исследование, проведенное A. E. Weinberg и соавт. [13], продемонстрировало прямую и статистически значимую связь между уровнем гликированного гемоглобина, фоновым (нестимулированным) уровнем инсулина, индексом массы тела и риском развития нефролитиаза. Здесь целесообразно обратить внимание на гликированный гемоглобин и инсулин. Гликированный гемоглобин – показатель компенсации СД. Согласно результатам вышеупомянутого исследования, при декомпенсации риск нефролитиаза увеличивается, причем важен не только сам факт декомпенсации, но еще и выраженность нарушений углеводного обмена.

И наоборот, вероятность нефролитиаза может быть снижена посредством стойкой компенсации нарушений углеводного обмена. Повышенный уровень инсулина вряд ли сам по себе вызывает нефролитиаз, но гиперинсулинизм есть следствие снижения чувствительности рецепторов к инсулину (инсулинорезистентности), а это основной механизм развития СД2. Уменьшение уровня инсулина говорит о снижении инсулирорезистентности, что предрасполагает к компенсации СД и опосредованно уменьшает риск нефролитиаза.

E. B. Fram и соавт. [14] при многофакторном анализе установили, что уровень гликированного гемоглобина имел положительную корреляцию с цитратом мочи (p=0,008), креатинином крови (p=0,037), диурезом (p=0,044); наблюдалась тенденция к положительной ассоциации содержания гликированного гемоглобина с уровнем почечной экскреции кальция (p=0,064). Пациенты с СД2 имели более низкий уровень рН мочи, а также уровень почечной экскреции кальция и фосфата по сравнению с контрольной группой, но различия не достигли выбранного уровня значимости [14].

E. B. Sancak и соавт. [15] дополнили и уточнили данные, полученные предыдущими исследователями. По мнению авторского коллектива, не только ожирение и СД2 ассоциированы с повышенной частотой формирования почечных конкрементов, отдельным фактором риска выступает артериальная гипертензия, нередко сопутствующая этим метаболическим нарушениям. Однако авторы акцентируют внимание, что вышеуказанные состояния влияют лишь на вероятность развития нефролитиаза, не имея никакой связи с выраженностью его клинических проявлений, потребностью в оперативном лечении.

Вопрос о кальций-оксалатном нефролитиазе на фоне СД был затронут C. Hartman и соавт. [16]. Исследовалась суточная экскреция солей в группе, состоявшей более чем из 1000 женщин, имевших сочетание нефролитиаза и СД2. При диабете наблюдались достоверно более высокий уровень почечной экскреции урата, оксалата, хлорида, сульфата, более низкое значение pH мочи по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена. Кроме того, авторами отмечен более низкий уровень перенасыщенности мочи фосфатом кальция. То есть при СД наблюдается снижение активности ингибиторов кристаллообразования и соли, при высоких, но физиологических концентрациях приобретают способность переходить в твердую фазу, что закономерно сопровождается формированием конкрементов в отсутствие значимой гиперкальциурии, гиперфосфатурии и т.д.

W. Zhu и соавт. [17] отмечают отсутствие статистически значимых различий по диурезу, реакции мочи и уровню почечной экскреции солей между группой пациентов, имеющих СД2, и контрольной группой лиц с сохранным углеводным обменом. Столь неожиданный результат авторы связывают с особенностями выборки: группу больных СД формировали вне зависимости от степени компенсации заболевания.

Повышенный риск нефролитиаза при СД2 реализуется через гиперурикемию в сочетании с закислением мочи, что предрасполагает к формированию уратных камней. Имеются отдельные сообщения о повышенной частоте не только уратного, но и кальций-оксалатного нефролитиаза, что, возможно, связано с уменьшением антикристаллообразующих свойств мочи при СД. Вышеуказанные феномены наблюдаются лишь при клинически выраженной декомпенсации. При полной и стойкой компенсации нарушений углеводного обмена реакция мочи и почечная экскреция солей приближаются к нормальным показателям.

Нарушение толерантности к глюкозе и нефролитиаз

Отдельного внимания заслуживает ситуация, когда у пациента имеются нарушения углеводного обмена, по выраженности своей не отвечающие современным критериям диагноза «сахарный диабет 2 типа».

L. Spatola и соавт. [18] установили повышенный риск камнеобразования у пациентов, имеющих нарушения углеводного обмена, но еще не соответствующих современным критериям СД2. Авторы выявили достоверную положительную корреляцию между частотой формирования почечных конкрементов и изолированным нарушением толерантности к глюкозе, изолированной гипергликемией натощак. По мнению авторов, риск развития нефролитиаза у этих пациентов соизмерим (по крайней мере не ниже) относительно аналогичного риска при уже сформировавшемся СД2.

Сходные результаты получены О. И. Аполихиным и соавт. [19] у пациентов, страдающих метаболическим синдромом. Включенные в анализ пациенты не имели СД2, но они страдали различной выраженности ожирением, субклиническими нарушениями углеводного обмена и снижением уровня андрогенов у мужчин. Повышенная частота нефролитиаза была обусловлена главным образом гиперурикемией и гиперурикурией.

Согласно исследованиям T. H. Lien и соавт. [20], повышенный риск нефролитиаза (без уточнения его формы по минералогической классификации) коррелировал с изолированной гипергликемией натощак, не достигшей критериев диагноза СД2, а также с сочетанием гипергликемии натощак и нарушения толерантности к глюкозе. В то же время изолированное нарушение толерантности к глюкозе не ассоциировалось с повышенным риском формирования почечных камней [20].

В целом можно сделать заключение: ассоциированный с нарушениями углеводного обмена повышенный риск нефролитиаза формируется очень рано – в ряде случаев еще на этапе нарушения толерантности к глюкозе, задолго до манифестации СД2.

Почечные эффекты лекарственной терапии сахарного диабета и их влияние на литогенез

Подавляющее большинство пациентов, страдающих СД2, получают лекарственную терапию, направленную на нормализацию углеводного обмена. Базовыми считаются пероральные сахароснижающие препараты, альтернативой которым служит инсулин.

Назначение препаратов инсулина значимо не влияет на реакцию мочи и уровень почечной экскреции солей у пациентов, страдающих нефролитиазом на фоне СД2. Единственное изменение заключается в умеренном снижении диуреза [14]. Это вполне ожидаемо: за счет компенсации диабета и исчезновения глюкозурии.

Пероральные сахароснижающие препараты позволяют достигать хорошей компенсации СД, в целом отличаются удовлетворительным профилем безопасности и обеспечивают высокое качество жизни пациента. Однако, обладая яркими метаболическими эффектами, эти препараты могут изменять состав мочи, что имеет принципиальное значение для метафилактики нефролитиаза.

Из группы бигуанидов в настоящее время применяется только метформин. Его основным механизмом действия считается устранение инсулинорезистентности печени и периферических тканей. Кроме того, всегда подчеркивается способность этого препарата подавлять глюконеогенез в печени. Это сочетание обусловливает терапевтический эффект метформина при лечении СД2. Остановка глюконеогенеза закономерно приводит к избытку лактата – субстрата для синтеза глюкозы. При снижении функции почек уменьшение экскреции лактата может приводить к развитию клинически значимого лактатацидоза. Ситуация усугубляется еще и накоплением самого метформина, который не проходит печеночный метаболизм и выводится почками в неизменном виде. Таким образом, метформин небезопасен, а значит, противопоказан при почечной недостаточности любой этиологии, а также при состояниях, которые сами по себе сопровождаются повышенным образованием молочной кислоты: застойной сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности, алкоголизме [21].

Компенсация лактатацидоза посредством выведения избытка лактата почками приводит к закислению мочи, что может провоцировать формирование уратных камней. Однако влияние метформина на почечную экскрецию солей не изучено.

Производные сульфонилмочевины: глибенгламид (манинил), гликвидон (глюренорм), гликлазид (диабетон), глимепирид (амарил). В основе механизма действия этих препаратов лежит усиление секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса. Важной особенность этих препаратов является слабая зависимость гипогликемического эффекта от уровня гликемии. Также считается, что производные сульфонилмочевины могут несколько повышать чувствительность тканей к инсулину и уменьшать глюконеогенез в печени.

Все производные сульфонилмочевины проходят печеночный метаболизм с формированием активных (глибенкламид, глимепирид) и неактивных метаболитов, которые затем выводятся почками. Гликвидон практически полностью (> 95%) выводится с желчью через кишечник. С точки зрения доказательной базы среди производных сульфонилмочевины отдельного внимания заслуживает гликлазид.

В исследовании GUIDE были выявлены преимущества гликлазида перед глимепиридом при лечении СД2, осложненного начальной стадией хронической почечной недостаточности (СКФ>50 мл/мин). Период наблюдения составил 6 мес, по истечении которых наблюдалось достоверно большее снижение уровня гликированного гемоглобина в группе пациентов, получавших гликлазид, по сравнению с аналогичными больными, принимавшими глимепирид (1,4 против 1%) при меньшей частоте гипогликемических реакций (3,7 против 8,9%, р<0,03) [22].

Результаты обширного 5-летнего исследования ADVANCE демонстрируют способность гликлазида уменьшать риск развития новых случаев нефропатии уровня на 21% (р=0,006), снижать выраженность предсуществующей микроальбуминурии на 9% (р=0,018), макроальбуминурии на 30% (р<0,001) [23]. По всей видимости, выявленные эффекты гликлазида реализуются через компенсацию CL. Прямого влияния на почки гликлазида и других производных сульфонилмочевины пока не прослеживается.

Производные сульфонилмочевины напрямую не изменяют диуреза. В отдельных случаях можно ожидать некоторое снижение диуреза за счет компенсации СД и исчезновения глюкозурии. Однако остается неисследованным их влияние на другие аспекты камнеобразования.

Инкретины и ингибиторы дипептидилпептидазы-4: лираглутид (виктоза), эксенатид (баета); видаглиптин (галвус), ситаглиптин (янувия).

Инкретинами называются гормоны, которые продуцируются гастроэнтеропанкреатической эндокринной системой в ответ на прием пищи. К инкретинам относятся глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1 (энтероглюкагон). Основной эффект первого – стимуляция выработки инсулина. Второй гормон оказывает более многогранное действие: активирует выработку инсулина, тормозит синтез глюкагона, снижает аппетит, угнетает моторику желудка, стимулирует пролиферацию β-клеток поджелудочной железы и усиливает их чувствительность к глюкозе. Такая комбинация эффектов весьма желательна при СД2. Однако в физиологических условиях глюкагоноподобный пептид-1 в течение 2 мин разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4. Период жизни глюкозозависимого инсулинотропного полипептида немногим больше – 6 мин.

Современная фармакология предлагает два выхода из сложившегося положения: 1) синтетические аналоги глюкагоноподобного пептида-1 – лираглутид (виктоза), эксенатид (баета); 2) ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – видаглиптин (галвус), ситаглиптин (янувия).

Эксенатид не является нефротоксичным и не кумулируется при легкой степени почечной недостаточности. Его применение возможно при снижении СКФ до 30 мл/мин. ситаглиптин (янувия) и вилдаглиптин (галвус) проходят печеночный метаболизм с образованием активных и неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками. При сниженной клубочковой фильтрации имеются вероятность их кумуляции, а значит, и повышенный риск гипогликемии.

Почечные эффекты этих препаратов прицельно не освещаются. Маловероятно, что они как-либо влияют на литогенез, тем не менее этот вопрос не изучен.

M. Busch и соавт. [24] отмечают низкую эффективность сахароснижающей терапии инкретинами, а также метформином и производными сульфонилмочевины при наличии у пациента компенсированной хронической почечной недостаточности (СКФ – 30–60 мл/мин без уточнения этиологии). Инсулин как в режиме монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами позволил добиться более стойкой нормализации уровня гликированного гемоглобина и у достоверно большего процента таких пациентов [243].

Тиазолидиндионы (глитазоны), являясь синтетическими лигандами g-рецепторов жировой и мышечной ткани, на генном уровне изменяют метаболизм глюкозы и липидов. Под воздействием этих препаратов в присутствии инсулина происходит активация транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосуда в ткань. По сути глитазоны снижают инсулинорезистентность периферических тканей, что делает их препаратом патогенетической терапии СД2. В настоящее время на рынке имеются два препарата группы тиазолидиндионов: росиглитазон и пиоглитазон. Эти лекарственные средства проходят печеночный метаболизм с последующим выведением через желудочно-кишечный тракт. Особенности фармакокинетики позволяют использовать глитазоны при поражениях почек, в том числе и с умеренным снижением их фильтрационной функции. Коррекция дозы при этом не показана. Основной лимитирующий фактор при использовании глитазонов – задержка натрия и жидкости, прогрессирование фоновой недостаточности кровообращения, т.е. кардиотоксичность, более выраженная при одновременном назначении глитазонов и инсулина. В современной эндокринологической практике такое сочетание признано нежелательным [25]. Менее значима гепатотоксичность.

С точки зрения лечения нефролитиаза склонность препарата вызывать задержку натрия и периферические отеки, а значит, уменьшать диурез с одновременным повышением плотности мочи является свойством абсолютно отрицательным.

F. C. Torricelli и соавт. [26] изучали влияние различных режимов терапии СД2 на свойства мочи. Была выявлена статистически значимая обратная зависимость реакции мочи от уровня гликированного гемоглобина. В группе пациентов, получавших инсулин в режиме монотерапии, несмотря на более высокий изначальный уровень гликированного гемоглобина, отмечено в среднем более высокое значение pH мочи по сравнению с группой больных, принимавших пиоглитазон. Назначенный в качестве монотерапии пиоглитазон вовсе не оказал никакого влияния на свойства мочи и почечные функции. Склонность глитазонов вызывать задержку натрия с соответствующими последствиями реализуется лишь у весьма небольшого процента (3–5%) больных, главным образом имеющих фоновые заболевания сердечно-сосудистой системы [25]. По всей видимости, они не оказали существенного влияния на среднегрупповые показатели в исследовании [26].

В последнее время спектр пероральных сахароснижающих средств пополнился ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (глифлозинами). Эта фармакологическая группа представляет особый интерес, так как, в отличие от других противодиабетических средств, глифлозины реализуют свой эффект в почке. Они блокируют систему реабсорбции профильтрованной глюкозы в проксимальном канальце, по сути вызывая медикаментозно индуцированную канальцевую дисфункцию, аналогичную почечной глюкозурии. Повышенные почечные потери глюкозы закономерно приводят к снижению ее сывороточной концентрации.

Идея медикаментозной канальцевой дисфункции на первый взгляд представляется несколько экзотической, но нужно подчеркнуть, что почечная глюкозурия – одна из немногих непрогрессирующих нефропатий. То есть глюкозурия сама по себе почку не повреждает, в отличие, например, от протеинурии или фосфатурии. На фоне гипергликемии изначально происходит поражение сосудов почек, на поздних стадиях формируется интерстициальный фиброз. Поражения канальцев закономерны лишь при присоединении рецидивирующего пиелонефрита. Глюкозурия при диабете никогда не носит характер канальцевой дисфункции и традиционно рассматривается как классический симптом декомпенсации диабета.

Основной риск глюкозурии связан с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы. Раствор глюкозы представляет собой превосходную среду для роста микрофлоры. Однако мета-анализ четырех крупных рандомизированных исследований, посвященный безопасности эмпаглифлозина, продемонстрировал соизмеримую с плацебо частоту неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы на фоне длительной терапии изучаемым препаратом (6,5 против 6,7%) [27].

Однако в данном мета-анализе изучалась частота инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, возникших de novo. Для урологии больший интерес представляет риск активизации (обострения) предсуществовавших хронических инфекционных процессов. Насколько возможно применение глифлозинов на фоне ремиссии хронического калькулезного пиелонефрита? Такие исследования пока не проводились.

Другой мета-анализ, посвященный эмпаглифлозину, показывает достоверное увеличение выживаемости пациентов, получавших этот препарат, по сравнению с группой плацебо за счет уменьшения сердечно-сосудистой смертности, что в свою очередь связано с улучшением прогноза пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью. Авторы мета-анализа связывают это с мочегонным эффектом глифлозинов. Кроме того, авторский коллектив указывает на недостаток данных по применению эмпаглифлозина при предсуществующем заболевании почек и мочевых путей. Отмечается нежелательность комбинации всех глифлозинов с нефротоксичными препаратами (возможно усиление токсичности) и диуретиками (высоковероятно потенцирование мочегонного эффекта с водно-электролитными расстройствами и гипотонией) [28].

M. J. Davies и соавт. продемонстрировали способность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, в частности канаглифлозина, снижать уровень мочевой кислоты в крови. Этот эффект наблюдался как при исходно повышенном, так и при нормальном содержании урата в крови [29]. К сожалению, авторы не определяли почечную экскрецию урата, поэтому механизм данного явления остался неисследованным [29]. С учетом фармакодинамики глифлозинов можно предположить, что они имеют некоторый урикозурический эффект, возможно соизмеримый с таковым у лозаратана [30, 31]. Однако подчеркнем, что это лишь предположения, требующие специального исследования.

Несмотря на очевидные, хотя и не вполне доказанные, риски активизации мочевой инфекции на фоне медикаментозно индуцированной глюкозурии, отдельные авторы обсуждают даже возможный нефропротективный эффект глифлозинов [32]. Пока остается неясным, каков предполагаемый механизм этого эффекта: энергетические выгоды (очевидно, весьма небольшие) за счет выпадения активной реабсорбции фильтрованной глюкозы или улучшение функции почек за счет лучшей компенсации диабета?

Некоторое понимание появляется после ознакомления с работой C. Wanner и соавт. [33]. Эта исследовательская группа также наблюдала нефропротективный эффект эмпаглифлозина, но только у больных с «высоким кардиоваскулярным риском». Манифестация нефропатии (без уточнения: диабетической, подагрической, нефрангиосклероза и т.д.) в виде снижения клубочковой фильтрации и повышения уровня креатинина в группе больных, получавших эмпаглифлозин, отмечалась статистически значимо реже по сравнению с группой плацебо – 12,7 против 18,8 %. Однако по клиническому течению уже развившейся нефропатии различий меньше: по вероятности удвоения уровня креатинина (классический маркер быстрого прогрессирования почечного заболевания) разница около 1% (10 человек из более чем шеститысячной общей выборки), по потребности в заместительной почечной терапии – 0,3 % (в абсолютном исчислении разница – 1 пациент). По всей видимости, нефропротективный эффект у изучаемого препарата кажущийся – отчасти за счет компенсации диабета, а главным образом вследствие компенсации недостаточности кровообращения на фоне осмотического диуреза и уменьшения/исчезновения преренального компонента дефицита фильтрации.

Вопрос о влиянии пероральных сахароснижающих препаратов на свойства мочи в литературе освещен очень ограниченно. Между тем непонятно: влияют ли метформин и производные сульфонилмочевины на почечную экскрецию солей? Насколько безопасны глифлозины в условиях нефролитиаза? Как они снижают сывороточную концентрацию урата, имеется ли у них урикозурический эффект? Работы в этом направлении уже ведутся. Не исключено, что оптимальные схемы метафилактики отдельных форм нефролитиаза на фоне сахарного диабета будут несколько отличаться от общепринятых. Результаты найдут свое отражение в последующих публикациях.