В настоящее время в России продолжается рост онкоурологических заболеваний, в том числе и рака мочевого пузыря. Ежегодно в мире раком этой локализации заболевают 335,8 тыс. человек, в России – 12,5 тыс. Прирост числа заболевших за последнее десятилетие составил 25%.

Следует отметить, что во время профилактических осмотров эта форма рака выявляется очень редко — в 2,8% случаев [1]. Трудность раннего распознавания рака мочевого пузыря объясняется тем, что 80% наблюдений этой опухоли приходится на бессимптомную, так называемую доклиническую, стадию. Именно этим обстоятельством мы объясняем тот факт, что выявление запущенных опухолей мочевого пузыря высокое и составляет около 20% [2]. В настоящее время отмечается увеличение выявления доли больных более ранними (1-й и 2-й стадиями) заболевания, в то время как 4-ю стадию рака мочевого пузыря в 2003 г. диагностировали у 12,5% больных [1]. Однако запущенность процесса более точно отражает показатель смертности в течение первого года с момента установления диагноза. В России в 2003 г. этот показатель в 2 раза превысил число больных с 4-й стадией заболевания, что указывает на несоответствие регистрируемой стадии заболевания истинной распространенности злокачественного процесса. Таким образом, можно констатировать, что за три прошедших десятилетия ситуация с выявляемостью рака мочевого пузыря изменилась мало и назрела необходимость создания программы первичной и вторичной профилактики этого заболевания, связующим звеном между которыми является формирование групп повышенного онкологического риска, тем более что достаточно убедительно показаны возможность химиопрофилактики и снижение смертности в таких группах [3].

Первичная профилактика рака – это система регламентируемых государством социально-гигиенических мероприятий и усилий самого населения, направленных на предупреждение возникновения злокачественных опухолей и предшествующих им предопухолевых состояний путем устранения, ослабления или нейтрализации воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и образа жизни, а также путем повышения неспецифической резистентности организма.

Говоря о возможностях первичной профилактики, следует отметить, что первичная профилактика может быть применимой только к тем злокачественным опухолям, для которых установлены этиологические факторы. Если говорить об онкоурологических заболеваниях, то прежде всего рак мочевого пузыря может быть отнесен к таким формам злокачественных новообразований. Еще в 1973 г. основоположник теории химического канцерогенеза акад. Л.М. Шабад [4] в известной монографии «О циркуляции канцерогенов в окружающей среде» основные постулаты этиологии опухолей обосновывал на примере возникновения рака мочевого пузыря.

Это одна из первых форм злокачественных опухолей, развитие которой связывали с воздействием профессиональных факторов в анилино-красочной промышленности, и термин «профессиональный рак мочевого пузыря» предусматривал отношение именно к этому производству. В случае отсутствия такой связи принято говорить о «спонтанной» опухоли мочевого пузыря. Говоря о профессиональном раке, мы прежде всего имеем в виду воздействие ароматических аминов бензидина, 4-аминобифенила, 2-нафтиламина, 1-нафтиламина технического, о-толуидина. Экспозиция к этим веществам в различных отраслях промышленности, таких как переработка каменноугольной и нефтяной смол, газификация угля, перегонка каменного угля, производство резины и резиновых изделий, органических красителей, толуидина, высока и представляет риск возникновения рака мочевого пузыря. Биохимический механизм воздействия указанных ароматических аминов на уротелий подробно изучен еще в начале 1960-х гг. [5, 6]. Всасываясь через кожу, желудочно-кишечный тракт, эти вещества, попадая в печень, превращаются в активный канцероген 2-амино-1-нафтол, который инактивируется соединением с серной или глюкуроновой кислотами и в виде таких спаренных комплексов выделяется с мочой. Эти комплексы не канцерогенны. Однако под действием энзимных систем мочи (β-глюкуронидазы, сульфатазы) происходит гидролиз указанных соединений с высвобождением активного 2-амино-1-нафтола, оказывающего канцерогенное влияние на уроэпителий. В описанном механизме E. Boyland [5] наибольшее значение придает повышению активности указанных ферментов мочи.

Эта гипотеза получила подтверждение в работах [7, 8], в которых было показано повышение активности β-глюкуронидазы в моче больных папилломами в 1,2–1,4 раза, раком мочевого пузыря — в 2–3 и более раз, а также лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и моче больных раком мочевого пузыря. Н.Н. Власов и соавт. [7] для снижения активности указанных ферментов с целью профилактики образования опухоли в мочевом пузыре рекомендовали прием 1,4-сактона.

Контактом с аминами, а именно с нитрозосоединениями, объясняется повышенный риск заболевания у рабочих кожевенного производства, мясников, рабочих скотобоен [9, 10]. В кожевенной промышленности в качестве канцерогена для уроэпителия выступает диметилнитрозамин, у мясников и рабочих скотобоен — нитриты и нитраты.

Наиболее убедительная гипотеза возникновения рака мочевого пузыря «спонтанного» характера выдвинута в середине прошлого века B. Ekman и соавт. [11]. Согласно ей, в самом организме в результате нарушения обмена триптофана появляются его метаболиты, по химической структуре сходные с вышеописанными экзогенными канцерогенами. Это 3-оксиантраниловая кислота, 3-оксикинуренин, ксантуреновая, 8-оксихинальдиновая кислоты [12–16]. Наиболее сильным канцерогеном из них является 3-оксиантраниловая кислота, избирательное действие которой на мочевой пузырь показано на собаках [17]. Следует отметить, что в литературе за последние десятилетия мы не нашли принципиально новых данных в описанном биохимическом механизме возникновения этой формы рака.

Канцерогенная опасность указанных метаболитов триптофана может усугубляться, с одной стороны, возможным превращением их в нитрозамины [18], с другой – тем, что, по данным эксперимента, 3-оксиантраниловая и n-оксифенилмолочная кислоты индуцируют ключевые ферменты (например, триптофаноксигеназу), которые обеспечивают катаболизм триптофана и тирозина по пути возможного образования канцерогенных метаболитов, т.е. образующиеся канцерогенные метаболиты индуцируют образование и накопление себе подобных [13].

Нарушения обмена этой аминокислоты могут иметь врожденный характер, когда имеется дефицит одного из начальных ферментов межуточного обмена — триптофанпирролазы; быть следствием гормональных изменений, поражений печени, вызванных холиновой и холиново-белковой недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями [19].

Понятно, что причины, вызывающие нарушение обмена триптофана, как внешние, так и внутренние, могут способствовать развитию рака мочевого пузыря. Прежде всего речь идет о курении, недостаточности витамина В6, гормональных нарушениях, шистозоматозе [14, 20, 21].

Важнейшим этиологическим фактором рака мочевого пузыря по праву считается курение.

Доказано, что курение усиливает неблагоприятные профессиональные воздействия и тем самым повышает риск заболевания. Так, если относительный риск для курильщиков без профессиональных воздействий равен 4,4 (2,2–9,1), то с наличием таковых он увеличивается до 6,8 (2,9–15,6) [22]. Первичными канцерогенами, индуцирующими рак мочевого пузыря у курильщиков, считаются ариламины, включая аминобифенилы. Это воздействие связано с образованием ДНК-аддуктов и изменением экспрессии гена супрессии опухоли р53 [24].

Курение, с одной стороны, является экзогенным фактором, привносящим в организм ряд канцерогенов, в том числе и органоспецифических, с другой – нарушает обмен триптофана, что активизирует эндогенный механизм заболевания. Кроме громадного количества токсических агентов (газовая фаза табачного дыма) в твердой фазе (смолы) находится основная часть известных канцерогенов – полициклические ароматические углеводороды: бензантрацен, бензпирен и др., а также органоспецифические канцерогены – ароматические амины (β-нафтиламин, 4-аминобифенил), N-нитрозамины [25].

Доказано наличие синергизма в канцерогенном действии табака и фенацетина [26]. В эксперименте на крысах показано, что длительное оральное применение табака заметно увеличивало скорость метаболизма фенацетина, анилина и бензпирена печеночными многоцелевыми микросомальными оксидазами [27].

Предполагают, что мужчины более, чем женщины, подвержены раку мочевого пузыря, обусловленного курением. Суть этой гипотезы сводится к тому, что микросомальный фермент ДТ-диафораза, содержащийся в клетках-мишенях мочевого пузыря, у женщин способен изменять процесс окисления канцерогена бензпирена, содержащегося в табачном дыме, таким образом, что вместо конечных канцерогенных метаболитов в клетках образуются менее агрессивные и опасные соединения. Это одно из проявлений так называемого полового диморфизма, заключающееся в том, что гепатомы и опухоли мочевого пузыря индуцируются с большей частотой у самцов. Объясняется это тем, что активность многоцелевых оксидаз печени, метаболизирующих канцерогены, у мужчин выше, чем у женщин, выше она и у грызунов [28].

Именно курение повышает риск возникновения заболевания среди рабочих химической промышленности, кожевенного производства, типографии, парикмахеров, а также среди лиц, контактирующих с нефтепродуктами.

Следует отметить роль нефтепродуктов – бензина, керосина, смазочных масел, а также всех профессий, с ними связанных: водителей автомобилей, сельскохозяйственной техники, рабочих гаражей, автозаправочных станций и др., в возникновении новообразований мочевого пузыря. Так, значимо повышают риск автовождение – ОР (CI)=4,9 (1,0–5,5), контакт с нефтепродуктами – 14,8 (2,2–10,6), вибрация — 2,5 (1,0–6,5), перегревание –2,6 (1,0–7,2), воздействия угля, сажи – 2,4 (2,5–9,8). Кроме перечисленного имеют значение контакты с цветными металлами, кислотами, щелочами, селитрой, сулемой и пр. [15].

Лекарственные препараты также могут содержать аминосоединения, оказывающие канцерогенное влияние на мочевой пузырь. Так, о причинной связи между нефропатией, вызванной длительным употреблением анальгетиков, и раком мочевого пузыря впервые сообщили шведские урологи [29]. Речь идет о препаратах, содержащих фенацетин, анальгин, кофеин, кодеин, ацетилсалициловую кислоту. При этом наибольшую опасность для уроэпителия представляет фенацетин, являющийся анилиновым дериватом [30].

Длительный прием разнообразных лекарственных препаратов более характерен для женщин. Значимо повышает риск заболевания у них прием анальгетиков – ОР(СI)=5,3 (1,4–20,7), гипотензивных средств – 4,7 (3,9–5,6). У мужчин повышение риска выявлено для анальгетиков, противомалярийных, противотуберкулезных препаратов [15]. Канцерогенным в отношении мочевого пузыря действием обладают торотраст, эризан, сальварсан, препараты мышьяка, а также циклофосфамид, применяемый в качестве лечения других злокачественных опухолей и в конечном итоге приводящий к развитию рака мочевого пузыря [31].

О возможном вирусном происхождении новообразований мочевого пузыря говорится в ряде работ отечественных и зарубежных исследователей [32–37]. В последние десятилетия в литературе обсуждается теория возможного участия вируса папилломы человека в индукции рака мочевого пузыря, в пользу которого свидетельствуют как клинические, так и экспериментальные данные in vivo и in vitro.

Канцерогенность вируса папилломы человека 16-го и 18-го (ВПЧ-16/18) типов высокого риска обусловлена двумя вирусными генами – Е6 и Е7, экспрессия которых признается необходимым и достаточным условием трансформации зараженной этим вирусом нормальной клетки в раковую. При этом вирусный онкобелок Е7 ВПЧ-16, известный способностью нарушать функционирование белка ретинобластомы pRb, был обнаружен в каждом третьем образце рака мочевого пузыря, в котором определялась ДНК этого вируса, белок Е6 взаимодействует с белком р53 [35]. В результате такого взаимодействия оба этих клеточных белка-супрессора инактивируются и распадаются, а все подконтрольные им процессы (пролиферация, апоптоз, репарация, функционирование теломеразы) нарушаются.

Относительно вирусной этиологии опухолей мочевого пузыря животных известно, что на отдельных территориях имеет место высокая частота рака мочевого пузыря и пищеварительного тракта крупного рогатого скота. Вначале этот факт связывали только с потреблением животными папоротника орляка, но у них же был выявлен очень высокий уровень заражения алиментарными папилломами, вызываемыми вирусами папилломы крупного рогатого скота.

M. Campo и соавт. [50] показали участие бычьего папилломавируса (ВПБ-2) в генезе рака мочевого пузыря как в эксперименте. Эпидемиологическим доказательством вирусной гипотезы рака мочевого пузыря у человека могут служить имеющиеся наблюдения заболевания в семейных парах [38]. Кроме этого когортное обследование около 6000 больных после трансплантации почки или печени, получавших по этому поводу иммуносупрессивные препараты, выявило, что частота встречаемости рака мочевого пузыря среди этих пациентов в 2–4 раза превысила ожидаемую на основании популяционных показателей [51].

Изучение роли питьевой воды в возникновении рака мочевого пузыря предусматривает два аспекта: состав воды, который может быть поставщиком канцерогенов в организм, и количество употребляемой жидкости (воды, чая, сока и др.) как фактора, повышающего или понижающего концентрацию мочи и находящихся в ней мутагенных и канцерогенных субстанций. Первый аспект связан с прогрессирующим антропогенным загрязнением водных источников различными неорганическими и органическими веществами – нитрозаминами, нефтепродуктами, некоторыми металлами (например, мышьяком), продуктами хлорирования и др. [40, 41, 49].

Известно, что при хлорировании соединения хлора с гуминовой и фульфоновой кислотами, находящимися в воде, приводят к образованию тригалометанов и хлороформа, являющихся канцерогенами, наиболее сильными из которых признаны бромсодержащие тригалометаны [42].

Проведенное нами исследование не подтвердило гипотезу о роли хлорирования воды в возникновении заболевания. При сопоставлении показателей заболеваемости раком мочевого пузыря во всех городах и сельских зонах Самарской области с химическим составом питьевой воды, включая данные о хлорировании, не было установлено каких-либо определенных закономерностей. Тем не менее канцерогенную опасность продуктов хлорирования исключить нельзя, и, возможно, именно поэтому употребление сырой воды повышает риск заболевания [43].

Для возникновения заболевания имеют значение особенности питьевого режима. Так, М.Т. Таукенов [44] одной из причин низкой заболеваемости раком мочевого пузыря казахов по сравнению с русским населением Казахстана видел привычку употреблять ежедневно большое количество чая (более 4 л) и тем самым снижать концентрацию мочи, а значит, и канцерогенов, находящихся в ней, какую бы природу они ни имели. В нашем исследовании [15] показано, что привычка употреблять небольшие количества жидкости (не более 1 л в сут) значимо повышает риск заболевания и среди мужчин – 6,2 (2,7–14,3), и среди женщин – 7,2 (2,2–23,8).

Что касается продуктов питания, то мутагенами с потенциально канцерогенным для мочевого пузыря действием считаются получающиеся при жарении мяса продукты пиролиза триптофана, фенилаланина, 1-глутаминовой кислоты. Риск заболевания повышает нерегулярное и недостаточное употребление молока, витамина А, моркови, овощей семейства зонтичных, которые содержат соединения, метаболизирующие канцерогены, а также увлечение чрезмерно крепким кофе и пересоленной [45, 21], а также калорийной и жирной пищей [46, 47].

Роль предшествующего опухолевому процессу в мочевом пузыре состояния мочевой системы, особенно мочевого пузыря, до сих пор однозначно не определена. Речь идет о хроническом воспалительном процессе и нарушении оттока мочи из мочевого пузыря. Известно, что неизмененная слизистая оболочка мочевого пузыря обладает достаточно эффективным механизмом для борьбы с микробами – это дискретный слой на поверхности слизистой оболочки, представленный мукополисахаридом (муцином), синтезируемым клетками уротелия за 24 ч. В последнее время обращают внимание на роль гликозаминогликанов, которые синтезируются и связываются поверхностью мочевого пузыря, в неспецифической защите от канцерогенных и коканцерогенных метаболитов мочи [48].

Хронический воспалительный процесс в мочевом пузыре ухудшает естественные защитные свойства слизистой оболочки, тем самым усиливая действие канцерогенных метаболитов мочи. С современных позиций воспалительный процесс можно рассматривать как инициирующий фактор канцерогенеза в мочевом пузыре, поскольку известно, что микроорганизмы, расщепляя мочевину, приводят к образованию нитрозосоединений, неблагоприятно воздействующих на уроэпителий. Следует упомянуть и еще об одной причине хронического воспаления в мочевом пузыре – это шистозоматозная инвазия мочевыводящих путей, приводящая к возникновению плоскоклеточного рака мочевого пузыря, одного из самых распространенных видов рака в странах Восточного Средиземноморья и Африки.

Значимо повышают риск заболевания факторы, способ ствующие застою мочи в мочевом пузыре, независимо от того, являются ли они заболеванием (аденома предстательной железы, стриктура уретры и пр.) или сводятся к привычке передерживать мочу, обусловленной, например, особенностями профессии. Устранение этих факторов – первостепенная задача профилактики рака мочевого пузыря.

Таким образом, несмотря на противоречивость отдельных гипотез по этиологии опухолей мочевого пузыря, к настоящему времени мы располагаем таким значительным арсеналом сведений по этиологии заболевания, что в отличие от большинства форм злокачественных опухолей для этой формы рака мероприятия по первичной профилактике представляются вполне реальными и действенными.