Введение. Согласно данным международных исследований, аденому предстательной железы (АПЖ) диагностируют у 80% мужчин в возрасте старше 60 лет [1]. Одним из самых серьезных и распространенных осложнений АПЖ остается острая задержка мочи (ОЗМ), профилактика которой до сих пор не разработана.

Изучив 480 работ, посвященных патогенезу ОЗМ, авторы [2] выявили более 30 различных объяснений механизма ОЗМ у больных АПЖ. Большинство [3–6] к настоящему времени придерживается точки зрения, согласно которой ОЗМ у больных АПЖ развивается в результате одновременного воздействия нескольких патогенетических факторов, ведущими из которых необходимо признать повышение тонуса α-адренорецепторов предстательной железы и шейки мочевого пузыря с созданием циркулярной спастической «удавки» в области выхода из мочевого пузыря, декомпенсацию детрузора и нарушение микроциркуляции в пузырно-уретральном сегменте с возникновением отека в этой зоне и самой предстательной железе.

Наряду с патогенетическими существуют предрасполагающие и провоцирующие факторы ОЗМ. Установлено, что развитию ОЗМ у больных АПЖ способствуют употребление спиртных напитков, водная нагрузка, прием атропина, психотропных, мочегонных средств и ряда других медикаментов, переохлаждение, острый флебит геморроидальных вен, половые эксцессы, оперативные вмешательства, вынужденное задерживание мочи, прием острой пищи и переедание, эмоциональные потрясения, длительная езда на автотранспорте, инфаркт миокарда [2, 4, 5, 7, 8]. На множестве наблюдений доказана провоцирующая роль резких межсуточных колебаний температуры, атмосферного давления и относительной влажности воздуха [4].

По данным мировой литературы, частота ОЗМ у пациентов с АПЖ значительно различается в зависимости от материка, страны, расы и варьируется от 0,4 до 50,0% – чаще всего в диапазоне 0,5–7,4% случаев в год [7, 9–11]. Так, в Германии ежегодно ОЗМ наблюдается у 7% мужчин с симптомами нижних мочевых путей, во Франции – у 1,5% [10], а в Московской области в зависимости от района проживания и возраста мужчин – от 0,4 до 13,3% в год [7]. Большой интерес при определении частоты ОЗМ представляют плацебо-группы в исследованиях, посвященных эффективности медикаментов для лечения АПЖ. Частота возникновения ОЗМ в группе плацебо составила от 0,9 до 5,2% [10].

Установлено, что риск ОЗМ растет с возрастом больных, прогрессированием симптомов (увеличение балла по шкале симптомов I-PSS), ростом объема предстательной железы, повышением уровня простатического специфического антигена (ПСА) в крови, наличием и объемом остаточной мочи, наличием воспаления в предстательной железе [6, 9, 12, 13]. Так, K. Verhamme и соавт. [11] отметили увеличение частоты ОЗМ с 0,2% в возрасте 40–49 лет до 11,0% в год в группе мужчин старше 80 лет.

При многолетних наблюдениях за больными суммарная частота ОЗМ значительно увеличивается. Так, наблюдая 1660 больных АПЖ в течение 11 лет, мы констатировали развитие ОЗМ у 1130 (68,1%) [4]. Повышение по сравнению с Европой числа больных ОЗМ в Уральском регионе мы связываем с употреблением большого количества алкоголя, тяжелыми климатическими условиями и нерегулярным приемом лекарственных средств для лечения АПЖ.

Эффективным методом лечения ОЗМ у больных АПЖ является назначение α-адреноблокаторов в сочетании с катетеризацией мочевого пузыря.

В Европе – метод выбора [14]. В купировании ОЗМ эффективность тамсулозина очень высока и составляет 61–88% [7, 15]. Лечебный эффект тамсулозина при ОЗМ связан с устранением обструкции из-за снижения тонуса гладких мышц предстательной железы и шейки мочевого пузыря в результате блокады α-адренорецепторов, а также с улучшением сократительной способности детрузора вследствие восстановления его микроциркуляции, уменьшения гипоксии и повышения энергетического потенциала [7, 12, 14, 15].

Указанные механизмы лечебного эффекта тамсулозина ценны и для профилактики ОЗМ у больных АПЖ. Однако в мировой литературе мы не встретили работ, посвященных изучению риска ОЗМ при непрерывном использовании тамсулозина более 4 лет. Это и стало целью нашего исследования.

Материалы и методы. По плану совместных научных исследований и при оказании методической помощи Первого МГМУ им. И. М. Сеченова мы в течение 8 лет проводили исследование по изучению риска возникновения ОЗМ у больных АПЖ в крупном российском промышленном городе с населением 1 млн человек. Период наблюдения: с 1 января 2006 г. по 31 декабря 2013 г.

Все пациенты находились на диспансерном учете в прикрепленных поликлиниках на базе ГБ № 7 и ГКП № 5 Свердловского района г. Перми, регулярно посещали уролога, проходили соответствующее обследование: ректальное пальцевое исследование, определение индексов симптомов заболевания I-PSS и качества жизни QoL, трансабдоминальное и трансректальное УЗИ с определением остаточной мочи и объема предстательной железы, определение уровня ПСА и рутинные урологические исследования. При возникновении ОЗМ больного бригадой скорой медицинской помощи доставляли в урологическую клинику ПГМА на базе ГКБ № 2 им. Граля, оказывающей неотложную урологическую помощь всем жителям Свердловского района города с населением 300 тыс. человек (из них 142 тыс. мужчин).

В начале исследования, к январю 2006 г., в ходе массовых профилактических осмотров были выявлены все больные АПЖ Свердловского района, не нуждавшиеся в оперативном лечении (1926 человек). Они были взяты на диспансерный учет и начали получать различные препараты.

В настоящее открытое проспективное сравнительное исследование были включены 665 пациентов.

Критерии включения:

• возраст до 65 лет;
• наличие АПЖ I стадии без остаточной мочи или с минимальным ее количеством;
• объем предстательной железы не более 45 см³;
• выраженность симптомов по шкале I-PSS не выше 13 баллов;
• уровень ПСА до 2 нг/мл;
• отсутствие эпизодов ОЗМ в анамнезе;
• отсутствие осложнений заболевания.

Эти критерии позволяли длительно наблюдать больных, проводя им консервативное лечение.

Больные были рандомизированы на две группы. Первую (основную) группу составил 331 пациент, который в качестве средства консервативной терапии регулярно принимал α-адреноблокатор тамсулозин (омник) в дозе 0,4 мг перорально 1 раз в сутки. Вторую (контрольную) группу составили 334 больных, которым изначально были назначены растительные препараты, входящие в 3-ю линию лечения АПЖ (гентос, таденан или спеман в дозировках согласно инструкции по применению). По основным показателям группы больных были статистически однородными, и их можно было сравнивать между собой (табл. 1).

Основанием для исключения больного из исследования служили смена места жительства, смерть от интеркуррентных заболеваний, возникновение показаний к оперативному лечению АПЖ и выполнение операции, переход на другой препарат 1-й (α-адреноблокатор) или 2-й (ингибитор 5α-редуктазы) линии.

При развитии ОЗМ больных катетеризировали в стационарных условиях, фиксируя случай ОЗМ. При восстановлении мочеиспускания продолжали прежнее консервативное лечение, при сохранении ОЗМ больных неотложно оперировали (ТУР, неотложная аденомэктомия или эпицистостомия как 1-й этап аденомэктомии). Повторная ОЗМ стала абсолютным показанием к оперативному лечению.

Процент больных ОЗМ в каждой группе ежегодно рассчитывали от числа больных, оставшихся в исследовании на конец года.

Для статистического анализа полученных данных применяли стандартные методики [16] с вычислением средней со стандартным отклонением. Достоверность различий в группах вычисляли с использованием парного t-теста Стьюдента и теста Вилкоксона.

Результаты. В течение первого года наблюдения ОЗМ зафиксирована у 1 (0,3%) из 331 больного 1-й группы и у 6 (1,8%) из 334 – 2-й (t=1,98; р<0,05).

Во 2-й год наблюдения по различным причинам (смена места жительства и др.) из исследования выбыли 2 больных 1-й группы и 9 – 2-й (табл. 2, 3). В течение 2-го года ОЗМ возникла у 1 (0,3%) из 329 больных 1-й группы (табл. 4) и у 7 (2,2%) из 325 – 2-й (t=2,2; р<0,05). В 3-й год наблюдения выбыли из исследования 5 больных 1-й группы и 9 – 2-й.

В течение 3-го года наблюдения ОЗМ возникла у 2 из 324 (0,6%) больных 1-й группы и у 12 (3,8%) – 2-й (t=2,1; р<0,05). В 4-й год наблюдения выбыли из исследования 9 и 62 больных 1-й и 2-й групп соответственно. Большое количество выбывших из 2-й группы на данном сроке и в последующие годы наблюдения объясняется неэффективностью фитотерапии и переходом этих пациентов на α-адреноблокатор или ингибитор 5α-редуктазы или возникновением показаний к оперативному лечению и выполнением ТУР или аденомэктомии в плановом порядке. В течение 4-го года наблюдения ОЗМ возникла у 3 (0,95%) из 315 больных 1-й группы и у 11 (4,3%) – 2-й (t=3,7; р<0,001).

Дальнейшая динамика выбывания из исследования представлена в табл. 2, 3.

За 8 лет наблюдения в 1-й группе количество больных, которые продолжали эффективно лечиться тамсулозином и не прервали лечение, составило 260 (78,5%). Выбыл из исследования за 8 лет 71 (21,5%) пациент, чаще всего по причине летального исхода от тяжелых интеркуррентных заболеваний (у 7,3%) или смены места жительства (6,1%). Об эффективности тамсузолина при АПЖ свидетельствовало очень небольшое количество (6,3%) больных, которым консервативного лечения через несколько лет приема оказалось недостаточно и им выполнено оперативное лечение (ТУР или аденомэктомия). Лишь 6 (1,8%) больным потребовалась смена медикаментозного препарата или комбинация с аводартом, в том числе 4 пациента для повышения эффективности терапии перешли на комбинированное лечение тамсулозином и аводартом, а 2 – на монотерапию аводартом. При этом у всех 6 пациентов омник уменьшал выраженность симптомов заболевания, но наблюдалось значительное увеличение массы аденоматозных узлов, при котором показано назначение ингибиторов 5α-редуктазы.

Омник проявил себя как безопасный препарат: ни в одном случае не было отказа от приема препарата по причине его непереносимости или побочных эффектов. Нежелательные явления в виде ретроградной эякуляции и гастроинтестинального дискомфорта при длительном использовании препарата возникли соответственно у 2,1 и 1,2% пациентов, но не привели к отказу от назначенного лечения. За 8 лет наблюдения ни одного случая обморочного состояния и ортостатического коллапса не зафиксировано.

Совершенно другую картину мы наблюдали во 2-й группе (см. табл. 3), где пациенты получали фитопрепараты.

Если число больных, выбывших из исследования по причине смены места жительства (6%) или летального исхода от интеркуррентных заболеваний (7,5%), статистически не отличалось от такового 1-й группы (р>0,05), то доля пациентов, у которых возникли показания к оперативному лечению, была значительно выше. С 4-го года наблюдения начался массовый перевод больных 2-й группы с консервативного лечения на оперативное – по 18 и более мужчин в год. Это было связано с неэффективностью лечения растительными препаратами.

У этих больных ухудшалась симптоматика (оценка по шкале I-PSS более 20 баллов), нарастал объем остаточной мочи, превысив 250–300 мл, что обусловило отказ от продолжения медикаментозного лечения. В итоге 93 (27,8%) больным 2-й группы было выполнено оперативное лечение (преимущественно ТУР) и они выбыли из дальнейшего исследования.

Начиная с 4-го года наблюдения отмечен также массовый перевод больных 2-й группы на медикаментозное лечение другим, более эффективным, препаратом. Преимущественно назначали α-адреноблокатор, реже — ингибитор 5α-редуктазы. Так, на 4-й год наблюдения на лечение препаратами 1-й или 2-й линии были переведены 39 больных, на 5-й год – 30. Всего на лечение препаратами 1-й или 2-й линии был переведен 141 (42,2%) больной. Этот факт свидетельствует о неэффективности препаратов 3-й линии в лечении АПЖ, особенно после 3 лет их применения.

По условиям исследования больных, которых переводили на лечение другими препаратами или оперировали, исключали из дальнейшего исследования. В итоге в связи с неэффективностью фитотерапии при АПЖ 2-я группа больных с каждым годом существенно уменьшалась, и через 8 лет наблюдения в ней осталось только 55 больных, что составило лишь 16,5% от числа начавших исследование в этой группе.

Число больных, выбывших из исследования по причине перехода на оперативное лечение или другой препарат, во 2-й группе было статистически значимо (p<0,001) выше, чем в 1-й.

Как видно из табл. 4, число случаев ОЗМ в 1-й группе больных, принимавших омник, было значительно меньше, чем во 2-й группе пациентов, лечившихся растительными препаратами 3-й линии (разница статистически значима на каждом сроке наблюдения).

В первые 2 года ОЗМ у больных 1-й группы регистрировали очень редко – 0,3%, на 3-й и 4-й годы частота ОЗМ составила менее 1% в год, а за 5–8-й годы наблюдения колебалась ежегодно на уровне около 1 % (см. табл. 4).

Иную картину наблюдали во 2-й группе. В первые годы наблюдения частота ОЗМ хотя и была достоверно выше, чем в 1-й группе, но держалась на сравнительно низком уровне (1,8–2,2%), поскольку в исследование вошли пациенты с I стадией заболевания и минимальным объемом остаточной мочи. Однако ввиду неэффективности консервативного лечения фитопрепаратами с 3-го года наблюдения число случаев ОЗМ стало ежегодно нарастать: с 3,8% на 3-й год наблюдения до 7,3% – на 8-й. Заболевание при лечении фитопрепаратами неуклонно прогрессировало, и это выражалось в том числе и в заметном и достоверном увеличении случаев ОЗМ.

На рис. 1 отражена динамика накопленного (суммарного) числа случаев ОЗМ у больных двух групп. Суммарное число случаев ОЗМ во 2-й группе через 8 лет исследования составило 36,2% и было статистически значимо (р<0,001) выше, чем среди больных 1-й группы, где данный показатель составил лишь 6,45%. Таким образом, по итогам 8-летнего наблюдения регулярный прием тамсулозина позволил в 5,6 раза снизить число больных ОЗМ по сравнению с группой, где пациенты использовали фитопрепараты.

Обсуждение. В консервативной терапии АПЖ за последнее время произошел заметный прорыв, и рассчитана она ныне на длительный срок – не на месяцы, как раньше, а на долгие годы.

Однако могут ли α1-адреноблокаторы, в частно-сти тамсулозин, предотвратить такое грозное осложнение, как ОЗМ, при длительных сроках консервативного лечения? Ведь гиперплазированная ткань предстательной железы может продолжать увеличиваться в объеме и усугублять механический компонент обструкции.

Данное исследование дает исчерпывающий ответ на поставленный вопрос. Уменьшая динамиче-ский компонент обструкции и улучшая кровоток в пузырно-уретральном сегменте, тамсулозин снижает риск ОЗМ в течение продолжительного времени.

Результаты первого фундаментального исследования (MTOPS), посвященного изучению риска ОЗМ, продолжительность которого составила 4 года, опубликованы в 2003 г. [17]. Согласно дизайну исследования пациенты были разделены на 4 группы, получавшие соответственно доксазозин, финастерид, комбинацию доксазозина и финастерида, плацебо. Эффективность как α-адреноблокатора, так и ингибитора 5α-редуктазы в отношении снижения риска ОЗМ оказалась примерно одинаково высокой. В частности, доксазозин на 50% снизил риск развития ОЗМ по сравнению с плацебо. Однако в сроки от 1 года до 4 лет наблюдения при комбинированном использовании α-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы были получены лучшие результаты, чем в группах монотерапии этими препаратами: риск развития ОЗМ снизился на 79%.

Однако в исследовании MTOPS в качестве α-адреноблокатора был использован доксазозин, который, по современным данным, не считается селективным препаратом, а поэтому по сравнению с тамсулозином имеет низкую эффективность у больных АПЖ и главное – больше побочных эффектов и осложнений [7, 12, 15].

В другом исследовании, A. T. Comb [18], пациенты были разделены на 3 группы, получавшие в течение 4 лет соответственно тамсулозин, дутастерид, комбинацию тамсулозина и дутастерида. В течение первого года частота случаев ОЗМ была одинаковой и очень низкой (менее 1%) во всех группах.

В сроки до 4 лет наблюдения частота ОЗМ в группе монотерапии тамсулозином суммарно составила 5,1%, в группе дутастерида – 2,3%, при комбинации тамсулозина и дутастерида – лишь 1,6%. Эти результаты были прогнозируемы, ибо при комбинированном лечении обеспечивается двойной эффект: расслабление гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря, снижение уретрального сопротивления и улучшение кровотока в пузырной стенке (эффект тамсулозина), за счет дутастерида может уменьшиться объем предстательной железы [18]. Среди пациентов, получавших комбинацию тамсулозина и дутастерида по сравнению с монотерапией, помимо снижения на 66% риска ОЗМ достоверно уменьшилось число больных, нуждавшихся в оперативном лечении, – с 7,8 до 2,4%.

В целом исследование A. T. Comb [18] доказало, что комбинированная терапия (тамсулозин с дутастеридом) предпочтительнее монотерапии указанными препаратами. Такое комбинированное лечение характеризуется синергизмом лечебного эффекта α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы, т.е. патогенетический и симптоматический эффекты первого препарата суммируются с эффектом второго, способного затормозить рост предстательной железы. Однако, по справедливому замечанию Д. Ю. Пушкаря и соавт. [12], комбинированная терапия – довольно затратный вариант лечения, и количество побочных эффектов ее значительно превышает таковое в группах монотерапии. В связи с этим, несмотря на доказанную эффективность, популярность комбинированной терапии невысока. Она применяется в наиболее развитых странах Европы, однако в России и странах Восточной Европы с совершенно иной экономической ситуацией назначать подобную схему лечения большинству больных не представляется возможным. Это убедительно показано в работе О. И. Аполихина и соавт. [19]. В странах Евросоюза средняя трудовая пенсия составляет 1480 евро, а в России – всего 82. Россиянин, как правило, оплачивает практически 100%-ную стоимость препарата. Стоимость годового лечения дутастеридом составляет 24 тыс. руб., а комбинированного лечения – 41 тыс. Средняя пенсия по старости в России (40 тыс. руб. в год) меньше стоимости комбинированного лечения! Таким образом, комбинированная медикаментозная терапия АПЖ россиянину не по карману, ее можно назначать только отдельным пациентам с большим доходом [19].

Стоимость годового лечения α-адреноблокатором тамсулозином (омником), по нашим данным, составляет 8160 руб., при этом в большинстве регионов существуют льготы, позволяющие получать препарат бесплатно.

Кроме того, данные зарубежных авторов, проводящих исследования в развитых странах с благоприятным климатом [17, 18], нельзя автоматически переносить на другие страны и регионы [7], особенно на промышленные районы России с суровым климатом, где частота ОЗМ выше, а средний возраст больных АПЖ ниже вследствие короткой продолжительности жизни. Планируя свое собственное исследование, мы намеренно включили мужчин более молодого возраста (61–62 года) с небольшим объемом предстательной железы, практически без остаточной мочи и незначительной выраженностью симптомов по шкале I-PSS (см. табл. 1), намереваясь проводить оценку медикаментозного безоперативного лечения в течение более длительного срока, чем зарубежные авторы [17, 18].

Нам удалось убедительно доказать, что длительное (8-летнее) регулярное использование уроселективного α-адреноблокатора тамсулозина (омника) в дозе 0,4 мг/сут позволяет значительно снижать риск возникновения ОЗМ, а также сокращать число больных, нуждающихся в оперативном лечении. Безопасность такого длительного лечения очевидна, ибо при многолетнем приеме омника частота нежелательных реакций не превысила 3,3%, они были легкими и ни в одном случае не потребовали отмены препарата. Восьмилетнее наблюдение за большой группой больных не выявило ни одного случая ортостатического коллапса.

Альфа-адреноблокатор омник (тамсулозин) способствовал снижению риска ОЗМ у больных АПЖ благодаря следующим механизмам [7, 12, 15]. Во-первых, он устраняет динамический компонент обструкции, значение которого выше, чем механического компонента (роста узлов гиперплазии). Уменьшая повышенный тонус α-адренорецепторов предстательной железы, задней уретры и шейки мочевого пузыря, омник способствует ликвидации спастической «удавки» в области выхода из мочевого пузыря. Во-вторых, тамсулозин улучшает кровоток в стенке мочевого пузыря. Это улучшает сократительную способность детрузора, его энергетического потенциала. В-третьих, тамсулозин улучшает микроциркуляцию в шейке мочевого пузыря, пузырно-уретральном сегменте и зоне предстательной железы, действуя патогенетически (в работах [4, 7, 12] отмечена роль нарушения микроциркуляции в указанных участках в механизме ОЗМ).

Таким образом, благодаря трем перечисленным уникальным механизмам, тамсулозин предупреждает возникновение ОЗМ.

Как отмечают О. И. Аполихин и соавт. [19], в России чрезмерное внимание в лечении больных АПЖ уделяется препаратам 3-й линии – растительным средствам и БАДам. Между тем для фитопрепаратов не описан четкий механизм действия, невозможно определить фармакокинетику [12, 19]. Ряд фитопрепаратов, содержащих одинаковые вещества, оказывают разное действие. Поэтому в большинстве стран Европы фитопрепараты не входят в стандарты лечения АПЖ и не оплачиваются страховыми компаниями. По данным О.И. Аполихина и соавт. [19], в России на долю растительных препаратов и БАДов приходится 85% всех лекарственных средств, приобретаемых для лечения АПЖ. Доля α-адреноблокаторов значительно ниже, а ингибиторы 5α-редуктазы используются менее чем 1% больных АПЖ. К чему может приводить многолетнее использование препаратов 3-й линии, наглядно демонстрируют результаты нашего исследования.

Использование фитопрепаратов сопряжено с высоким риском возникновения ОЗМ. В настоящем исследовании ОЗМ развилась среди 36,2% больных, получавших растительные препараты. Кроме того, 27,8% больных вследствие прогрессирования заболевания перешли на оперативное лечение, а еще 42,2% с прогрессированием заболевания вследствие недостаточного эффекта фитопрепаратов перешли на лечение препаратами 1-й или (реже) 2-й линии.

На рис. 2 наглядно продемонстрированы преимущества уроселективного α-адреноблокатора омника над фитопрепаратами при 8-летнем использовании: снижение частоты случаев ОЗМ с 32,6 до 6,45%, т.е. в 5,6 раза (р<0,001), сокращение числа операций с 27,8 до 6,3%, т.е в 4,4 раза (р<0,001), уменьшение случаев прогрессирования заболевания с необходимостью перехода на другой лекарственный препарат с 42,2 до 1,8%, т.е. в 23,4 раза (р<0,001). О значительном преимуществе омника над фитопрепаратами свидетельствует и такой факт: спустя 8 лет после назначения медикаментозного лечения 78,5% больных продолжают принимать омник, а следовательно, удовлетворены препаратом. С другой стороны, только 16,5% больных еще продолжают использовать фитопрепарат в качестве средства монотерапии (остальные больные или прооперированы, или умерли, или перешли на лечение более эффективным препаратом, т.е. не был достигнут эффект от проводимой медикаментозной фитотерапии).

Заключение. Омник (тамсулозин) является высокоэффективным средством профилактики ОЗМ. Риск ОЗМ для больных АПЖ при 8-летнем непрерывном использовании омника в дозе 0,4 мг в сутки по сравнению с пациентами, принимающими препараты 3-й линии, снижается в 5,6 раза, потребность в операциях – в 4,4, количество случаев прогрессирования заболевания со сменой лекарственного препарата – в 23,4 раза. При длительном 8-летнем применении омника для 78,5% больных сохраняется его высокий лечебный эффект при полной безопасности лечения.