Введение. Сила слова и убеждения во взаимоотношениях врача и пациента наряду с эффективностью препарата – залог успешного лечения любых заболеваний. Врачам издавна известно, что использование веществ, не обладающих реальным целебным свойством, может иметь положительный эффект, если пациент ожидает избавления. Это эффект плацебо, с середины прошлого столетия являющийся предметом активного изучения в области физиологии, клинической практики, фармакологических исследований, фундаментальной науки в целом. Между тем относительно недавно в научных кругах стал обсуждаться не менее значимый феномен, противоположный плацебо, – эффект ноцебо, когда информирование пациента о возможных побочных эффектах препарата приводит к их возник-новению.

Ноцебоэффект в широком смысле – это возникновение или усиление уже имеющегося у больного симптома (побочного эффекта) после проведенного лечения. Более любопытным для клинициста является возникновение у больного побочного эффекта после проведенного мнимого лечения – это ноцебоответ [1].

Как уже неоднократно было продемонстрировано в лабораторных исследованиях, феномены ноцебо и плацебо – это явления, имеющие инструментально фиксируемые физиологические изменения. Если раньше в исследовании этих эффектов по большей части использовались опросники и шкалы, оценивающие субъективное восприятие процесса испытуемыми, то появление ПЭТ КТ и функциональной МРТ открыло новые рубежи в изучении этих сложных явлений.

Ожидание боли – усиление боли?

Доказанными психологическими механизмами развития плацебо служат выработка условного рефлекса по Павлову и индукция ожиданий [2]. Как показали исследования, те же механизмы справедливы и для ноцебо. Так, усиление чувства тошноты у здоровых испытуемых было достигнуто путем выработки условного рефлекса [3]. Вербальная индукция ожиданий и выработка условного рефлекса могут приводить к гиперальгезии и усилению восприятия тактильных ощущений [4, 5]. Вербальная индукция ожиданий привела к появлению головной боли у здоровых испытуемых [6].

В условиях лаборатории условный рефлекс вырабатывается при сочетанном воздействии условного и безусловного стимулов. Так, для формирования ноцебоответа испытуемым дают препарат или подвергают физическому воздействию (термо-, электростимуляции и т.д.). Исследуемые испытывают от этого неприятные ощущения (побочные эффекты), затем в определенный момент реальный препарат или физическое воздействие заменяют на мнимое, а при этом исследуемые продолжают испытывать неприятные ощущения. Таким образом, внешний вид таблетки или процедура становится условным стимулом, обусловливающим ответную реакцию в виде неприятных ощущений.

В условиях реальной жизни данный механизм формирования ноцебоэффекта реализуется путем приобретения негативного опыта от проведенного в прошлом лечения. Индукция ожиданий у больных может производиться путем словесного внушения со стороны медицинского персонала, а также может быть вызвана ранее пережитым опытом возникновения того или иного симптома, побочного эффекта после проведенного лечения.

Интенсивность и стойкость ноцебоответа, вызванного вербальной индукцией ожидания, в значительной степени зависят от формы и источника информации. В своей работе Varelman и соавт. [7] исследовали влияние формы вербального внушения на восприятие боли при введении местного анестетика перед проведением эпидуральной анестезии у рожающих женщин. Одной группе женщин было сказано, что при проведении процедуры они почувствуют «боль, как при укусе большой пчелы», во второй группе было сказано: «Мы проведем локальную анестезию, чтобы вы чувствовали себя комфортно в течение процедуры». Женщины первой группы оценили интенсивность боли значительно выше.

Источником информации, способной индуцировать ожидание неблагоприятного исхода лечения, могут быть не только слова медицинского персонала, но и медицинская литература, а также инструкции к препаратам, в которых описаны побочные эффекты, симптомы заболеваний и т.д. Эти и другие источники информации также представляют определенный интерес в отношении развития ноцебоэффекта в клинической практике.

Источником информации, индуцирующей ожидания, может быть поведение других людей. Наблюдение за тем, как человек чешет себя, вызывало зуд у наблюдающих (феномен «заразного» зуда). G. Mazzoni и соавт. [8] сообщили о массовом психогенном заболевании, индуцированном механизмами «социального обучения». Здоровым испытуемым предлагалось вдыхать через ингалятор образец чистого воздуха, представленный как токсин, вызывающий головную боль, тошноту, зуд, сонливость. При этом половина испытуемых наблюдали за актером, вдыхавшим «токсин» и изображавшим появление симптомов. Испытуемые из группы наблюдавших за проявлением симптомов у другого человека имели более выраженные проявления этих симптомов по сравнению с контрольной группой.

Индукция ожиданий может оказывать достаточно сильное воздействие. Так, анальгетический эффект 33% закиси азота был полностью заменен эффектом гиперальгезии, когда здоровые испытуемые получили ложную информацию о возможном усилении болевых ощущений. Информация, передаваемая вербальным путем, может трансформировать безболезненный стимул в боль и вызвать ноцебоответ такой же стойкости, как если бы он был вызван приобретенным негативным опытом.

Участвует ли сознание в формировании ноцебоэффекта? Определенную ясность внесли результаты исследования [9]. Исследование состояло из двух экспериментов. В тестовой фазе испытуемых подвергали воздействию сильного и слабого болевого стимула в сочетании с условным стимулом в виде фотографий лиц людей, не имеющих эмоциональной окраски. Фотографии были разделены на две группы: соответственно для сильного и слабого болевого стимула. Для оценки болевого восприятия была использована визуальная оценочная шкала от 0 до 100. В контрольной фазе первого эксперимента фотографии из обеих групп сопровождались болевым стимулом средней силы, при этом фотографии демонстрировались в течение 100 мс и были хорошо различимы для испытуемых. Второй эксперимент отличался от первого только тем, что фотографии демонстрировались в течение 12 мс и были сознательно не различимы для испытуемых. Здесь, так же как и в первом эксперименте, была достигнута стойкая плацебоанальгезия и ноцебогиперальгезия. Полученные данные указывают на то, что неосознаваемые стимулы могут приводить к усилению или ослаблению боли в зависимости от возникновения плацебо и ноцебоэффекта.

Несколько фактов о механизмах развития ноцебоэффекта

Скорее всего, не существует одного физиологического механизма реализации плацебо и ноцебоэффекта. Речь идет об активации определенных структур мозга в ответ на воздействие определенных информационных стимулов, поступающих из внешней среды, которые запускают каскад тех или иных нейрофизиологических процессов. Большинство исследований, направленных на изучение физиологии плацебо и ноцебоэффекта, относятся к области восприятия болевого воздействия. Относительно хорошо изучен физиологический механизм плацебоанальгезии. При помощи функциональной МРТ были зафиксированы гемодинамические изменения в головном мозге: после индукции плацебо анальгезии было выявлено усиление МРсигнала в области префронтальной извилины, передней части поясной извилины коры головного мозга, в субкорковых структурах, таких как гипоталамус, миндалевидное тело, околоводопроводное серое вещество. При этом было выявлено уменьшение интенсивности МРсигнала в ассоциированных с восприятием боли структурах, таких как таламус, островок Рейля, соматосенсорная кора. В тех же структурах в ходе ПЭ-исследования с меченым [С11] карфентонилом после индукции плацебо был обнаружен выброс эндогенных опиоидов. Любопытно, что налоксон – опиоидный антагонист – обусловливает уменьшение интенсивности МРсигнала в плацебоассоциированных мозговых структурах и устраняет плацебоанальгезию, что еще раз подтверждает ведущую роль эндогенных опиоидов в формировании плацебоанальгезии. Доказана также роль эндогенных каннабиоидов, окситоцина, допамина.

Предполагается нисходящее модулирующие влияние префронтальной извилины и некоторых подкорковых структур на передачу болевого стимула с вставочных нейронов задних рогов спинного мозга, т.к. индукция плацебоанальгезии вызывала уменьшение МРактивности в этих структурах.

Интересной представляется также связь эмоционального компонента, такого как тревога, с формированием плацебоэффекта. L. Vase и cоавт. [10] выявили снижение уровня тревоги у больных с синдромом раздраженного кишечника после индукции плацебоэффекта. Petrovic и соавт. [11] в качестве условнорефлекторного стимула применили мидазолам (агонист бензодиазепиновых рецепторов, мощный анксиолитик), в тестовой фазе при этом был достигнут мощный анксиолитический плацебоэффект. При этом данные функциональной МРТ указывали на изменение регионального кровотока в плацебоассоциированных структурах мозга. Это позволяет предположить, что нейрофизиологические механизмы, снижающие уровень тревоги, принимают участие и в формировании плацебоэффекта.

В работе [12] проведено ПЭ-исследование с меченым [11C] раклопидом и [C11] карфентанилом, в ходе которого выявлено снижение выброса допамина и эндогенных опиоидов после индукции ноцебогиперальгезии. Возможно, снижение активности опиатной и дофаминергической систем вносит свой вклад в развитие ноцебогиперальгезии.

С помощью функциональной МРТ после индукции ноцебогиперальгезии обнаружено усиление функциональной активности в поясной извилине коры головного мозга, верхней височной извилине, гиппокампе, покрышке, префронтальной извилине, что может указывать на наличие общих центров, отвечающих на плацебо и ноцебо [13]. При этом роль гиппокампа еще ни разу не была продемонстрирована в исследованиях плацебоанальгезии, что может свидетельствовать о специфической роли этой структуры в формировании ноцебогиперальгезии.

S. Geuter и соавт. [14] обнаружили усиление функциональной активности спинного мозга на уровне сегментов С5–С6 после индукции гиперальгезии путем аппликации инертного крема на область предплечья вместе с вербальной индукцией ожидания усиления боли. Это так же, как и в случае с плацебо анальгезией, может говорить о модулирующем влиянии высших отделов ЦНС на спинной мозг при формировании ноцебогиперальгезии.

Ноцебо в клинических исследованиях

Как в клинической практике, так и в клинических исследованиях ноцебоэффект – весьма распространенное явление. Известно, что в клинических исследованиях значительная часть пациентов контрольной группы плацебо сообщают о побочных эффектах, характерных для реального препарата.

M. Amanizo и соавт. [15] провели мета-анализ 69 клинических исследований препаратов против мигрени, уделив максимальное внимание возникавшим побочным эффектам. Высокая частота побочных эффектов была обнаружена в плацебогруппах испытуемых, при этом побочные эффекты были сходными с таковыми реальных препаратов. Например, плацебоантиконвульсанты давали побочные эффекты в виде анорексии, парестезии и инфекции верхних дыхательных путей, т.е. побочные эффекты, свойственные препаратам данной группы. Эти данные позволяют предположить, что источником информации, порождающей ноцебоэффект, является информированное согласие, которое предоставляются пациентам до приема препаратов.

Еще одной серьезной проблемой служат отказ пациентов от участия в клинических исследованиях и слабая приверженность лечебному процессу из-за появления побочных эффектов, которые зачастую являются ноцебоэффектами. В работе [16] проведена оценка влияния информированного согласия, содержавшего и не содержавшего информации о возможных гастроинтестинальных побочных эффектах, на частоту побочных эффектов и отказ пациентов от дальнейшего участия в исследованиях. Оценку проводили в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности аспирина, сульфинпиразона и обоих препаратов в лечении нестабильной стенокардии. Авторы обнаружили, что включение информации о гастроинтестинальных осложнениях в информированное согласие приводит к 6-кратному увеличению частоты побочных эффектов и отказу от лечения [16].

Склонность к ноцебо

Выявление предрасполагающих к ноцебо факторов играет важную роль в процессе отбора больных для клинических исследований. Знание клинициста о том, что больной предрасположен к ноцебоэффекту может повлиять на тактику лечения и построение взаимоотношений с больным, позволит прогнозировать и проводить профилактику ноцебо.

Какова роль половой принадлежности в развитии ноцебоответа? S. Kolsterhalfen и соавт. [17] оценили восприимчивость мужчин и женщин к индукции ожиданий и выработке условного рефлекса при формировании ноцебоответа. Было установлено, что женщины более восприимчивы к формированию ноцебоответа через выработку условного рефлекса, в то время как индукция ожидания была более эффективной в формировании ноцебоответа у мужчин.

Известно, что люди тревожномнительного склада характера, тщательно прислушивающиеся к своим телесным ощущениям, более других склонны к ипохондрии. В то же время лишь в немногих исследованиях представлена достоверная информация о связи определенных характерологических черт и возникновения ноцебоэффекта [18–20].

Помимо характерологических качеств, предрасполагающих к ноцебоэффекту, на сегодняшний день большое внимание уделяется поиску генетических маркеров ноцебо. В работе [21] изучали связь полиморфизма гена катехолометилтрансферазы (КОМТ) Val158Met(G472A) и частоту развития побочных эффектов у принимавших активный препарат и плацебо. Было обнаружено, что гомозиготные носители Val158 чаще сообщали о развитии лекарственноспецифических и общих побочных эффектов как в ходе активного лечения, так и при применении плацебо по сравнению с носителями других генотипов. Носители этого гена также давали наивысшие показатели по оценочным шкалам ипохондрии. Таким образом, можно предположить, что ген КОМТ Val158Met, в частности генотип Val158/Val158, служит генетическим маркером ноцебо. Необходимо отметить, что в целом проблема поиска факторов, предрасполагающих к ноцебоэффекту, остается насущной и нерешенной.

Ноцебоэффект в урологии

Многие болезненные состояния и побочные эффекты, с которыми пациенты обращаются к урологам, также могут быть вызваны инициированием ноцебоэффекта. Некоторые проспективные исследования посвящены влиянию информирования пациента о возможных побочных эффектах в урологии. Так, в одном исследовании больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавшие финастерид, были разделены на две группы. Одна группа получила информацию о возможном развитии эректильной дисфункции, снижении полового влечения, нарушении эякуляции. Другая проинформирована о побочных эффектах не была. В результате исследования было выявлено, что информированные больные отмечали побочные эффекты значительно чаще. В группе информированных больных частота развития эректильной дисфункции, снижения либидо, нарушения эякуляции составила 30,9, 23,6 и 16,3% соответственно. Для группы неинформированных эти показатели составили 9,6, 7,7 и 5,7% соответственно [22].

Известно, что эректильная дисфункция может быть вызвана некоторыми препаратами, применяемыми в кардиологии. В инструкции к применению многих лекарственных веществ этой группы есть указания на возможность развития подобных состояний. G. Cocco и коллеги в проспективном исследовании оценили влияние информирования больных на частоту развития эректильной дисфункции при лечении артериальной гипертензии метопрололом. Испытуемые были разделены на 3 группы. В первой группе больные были полностью информированы относительно принимаемого препарата и возможном развитии эректильной дисфункции. Испытуемые второй группы знали, что принимают метопролол, но о возможном развитии эректильной дисфункции информированы не были. Третья группа не получила информации ни о препарате, ни о возможном развитии эректильной дисфункции. В первой фазе исследования больные принимали метопролол в течение 60 дней. По ее итогам частота эректильной дисфункции составила 32, 13 и 8% в первой, второй и третьей группах соответственно. Во второй фазе участвовали больные эректильной дисфункцией, продолжавшие принимать метопролол в той же дозировке, но при этом разделенные на две группы по лечению эректильной дисфункции. Одна группа получала 20 мг тадалафила, другая – плацебо. Оказалось, что как тадалафил, так и плацебо были одинаково эффективными [23]. Похожее исследование провели A. Silvestri и соавт. и получили схожие результаты [24]. Эти исследования еще раз подчеркивают значение формирования ожиданий пациентов и информированного согласия в клинической практике и клинических исследованиях, а также роль высших психических функций в формировании ноцебофеномена.

Имеющиеся данные говорят о том, что ноцебоэффект не только ухудшает результаты лечения в клинической практике, но и является серьезным негативным фактором, искажающим результаты клинических исследований.

Меры профилактики ноцебо

Закон и медицинская этика обязывают врача информировать больного о существующих методах лечения, недостатках и преимуществах тех или иных методов, о возможных побочных эффектах и осложнениях, чтобы больной мог принять осознанное решение в отношении своего лечения. Врач также обязан действовать в интересах своего пациента и не причинять ему вреда. Как показали многочисленные исследования, информирование больного о побочных эффектах и осложнениях лечения может приводить к развитию ноцебоэффекта, негативным образом сказаться на здоровье больного и результатах лечения, при этом сокрытие информации от пациента ущемляет его гражданские права.

Каким же образом в таком случае должен поступить врач? Существуют определенные стратегии общения с больным, позволяющие минимизировать риск развития ноцебоэффекта. Правдивая информация о побочных эффектах и осложнениях может быть представлена больному в разной форме.

О побочных эффектах в целом необходимо говорить как можно меньше. Говоря о побочных эффектах, следует акцентировать внимание больного на том, что последние встречаются редко, большинство больных хорошо переносят лечение.

Ограждение больного от информации, способной индуцировать ожидание неблагоприятного результата лечения, может быть способом профилактики ноцебоффекта. Сделать это можно, получив добровольное согласие больного на сокрытие от него информации о побочных эффектах. При этом недопустимо скрывать информацию о серьезных рисках, осложнениях, необратимых состояниях, которые могут существенно влиять на качество жизни больного, так как в таком случае больной не может принять осознанное решение относительно метода лечения. Здесь речь идет скорее о побочных эффектах психогенного характера, функциональных расстройствах, регрессирующих со временем самостоятельно, не способных приводить к необратимым органическим изменениям. Тем не менее такие побочные эффекты способны снижать качество оказываемой медицинской помощи, обусловливать субъективное негативное отношение больного к лечению, стать серьезным барьером в коммуникации между врачом и пациентом и поэтому требуют внимания.

У такого подхода к профилактике ноцебо есть и свои отрицательные стороны. Например, сокрытие информации о таких побочных эффектах, как сонливость и увеличение времени реакции, может быть опасным для людей, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты двигательных функций: водителей автотранспорта, пилотов и т.д.

Урологи знают, что некоторые побочные эффекты могут иметь особое значение для определенной категории больных, сокрытие сведений о таких побочных эффектах может влиять на выбор метода лечения. Так, информация о риске развития эректильной дисфункции может быть решающей в выборе способа лечения для людей, живущих активной половой жизнью. Зная о таком побочном эффекте, больной бы не выбрал этот препарат, а не озвучить подобные данные было бы неэтичным. Подобная проблема могла бы быть решена путем индивидуального опроса больных на предмет выявления симптомов, имеющих значение для данного конкретного больного, о которых он бы обязательно хотел знать.

Заключение. В современную эпоху практически каждый имеет персональный компьютер и доступ в Интернет, где можно прочитать обо всех существующих побочных эффектах любых препаратов. А потому все попытки врача оградить больного от информации, индуцирующей ноцебо, могут оказаться тщетными. В подобной ситуации решающую роль играют авторитет врача и доверие пациента. Умение врача преподнести себя, завоевать доверие больного – ключевое звено профилактики ноцебоэффекта. Так как вербальная индукция ожидания неблагоприятного исхода лечения является одним из наиболее распространенных этиологических факторов ноцебоэффекта, большее внимание необходимо уделять технике общения с больным. Необдуманная фраза, исходящая из уст медицинского работника, и непонятный для больного медицинский термин могут не только посеять сомнение в правильности проводимого лечения, подорвать авторитет специалиста, но и стать причиной развития ноцебоэффекта. Психологические, медикаментозные, организационные меры, направленные на повышение комфорта больного в процессе лечения, препятствуют накоплению негативного опыта от проводимого лечения, что в свою очередь служит залогом успешного лечения в будущем и профилактики ноцебоэффекта.