English
Под дисфункцией тазового дна понимают комплекс нарушений функции связочного аппарата и мышц тазового дна, удерживающих органы малого таза в нормальном положении и обеспечивающих удержание мочи и кала [1–3]. Хотя эти нарушения не приводят к летальным исходам, они оказывают крайне негативное влияние на качество жизни пациенток [4–5].
Наиболее распространенными видами дисфункций тазового дна у женщин являются различные типы недержания мочи (НМ) и кала, хронический цистоуретрит, пролапс тазовых органов (ПТО) и сексуальные дисфункции. Примерно у четверти женщин отмечается одно из клинически значимых тазовых расстройств, а в большинстве случаев наблюдается их сочетание [6–8].
НМ в структуре дисфункций тазового дна у российских женщин составляет 33,6–36,8% [9]. У женщин репродуктивного возраста преобладает стрессовое НМ, у женщин старше 50 лет – смешанный тип НМ. Значимую роль в развитии НМ играет ПТО, возникающий вследствие нарушения функции мышц тазового дна [10].
ПТО в структуре гинекологической патологии в России составляет 28–38,9% [11, 12], в странах Европы – 30,8% [13], в странах Ближнего Востока – 19,9–49,6% [14], в странах Северной и Восточной Африки – 46–56% [15].
В последние годы во всем мире наблюдается рост заболеваемости ПТО [16, 17].
Однако, несмотря на растущую распространенность дисфункции тазового дна у женщин, единого мнения о ее этиологии и патогенезе на сегодняшний день не существует. При этом не вызывает сомнений, что это многофакторная патология, развитие которой детерминировано генетическими и средовыми факторами.
Факторы внешней среды, способствующие развитию дисфункции тазового дна у женщин, изучены достаточно хорошо. К таковым относят травматичные и длительные роды, эстроген-дефицитные состояния, заболевания, сопровождающиеся повышением внутрибрюшного давления (бронхит, бронхиальная астма, запоры и др.), нарушение процессов микроциркуляции крови и лимфы в малом тазу, ожирение, малоподвижный образ жизни [18–20].
Одной из основных причин считается старение организма [20]. Дисфункции тазового дна у женщин развивается преимущественно в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах жизни, и с увеличением возраста частота заболевания прогрессивно увеличивается [21, 22]. Распространенность дисфункции тазового дна среди женщин старше 80 лет в 5 раз превышает таковую среди пациенток в возрасте 20–39 лет [23].
Что же касается генетических факторов, то еще в начале ХХ в. было известно о существовании семейных случаев ПТО. Это обстоятельство послужило основанием для проведения крупномасштабных исследований, направленных на выяснение роли наследственных факторов в развитии дисфункции тазового дна у женщин с использованием классических методов генетического анализа: клинико-генеалогического, популяционно-статистического и близнецового. Обобщенные результаты этих исследований убедительно продемонстрировали, что в семьях пробандов (пациенток) дисфункция тазового дна встречается в 3–5 раз чаще, чем этого следовало бы ожидать, исходя из частоты этой патологии в популяции. Было показано, что для здоровых родственниц пробанда 1-й степени родства (матерей, сестер, дочерей) риск развития аналогичной патологии повышен в 5 раз по сравнению с общепопуляционным риском [24–31].
Формально-генетический анализ, выполненный на материале Шведского и Датского близнецовых регистров, показал, что соотносительный вклад наследственных и средовых факторов в предрасположенность к ПТО составляет 43 и 57% соответственно [32].
Установлено, что в общей структуре ПТО семейные формы (2 и более случаев среди родственниц 1-й степени родства) составляют 28% и что в таких семьях заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью [33, 34].
Таким образом, генетико-эпидемиологические исследования обосновали целесообразность поиска конкретных молекулярно-генетических факторов, формирующих структуру наследственной предрасположенности к дисфункции тазового дна у женщин.
Существует множество доказательств, что дисфункция тазового дна у женщин является результатом дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и что патологические изменения соединительной ткани больше, чем роды и акушерские травмы тазового дна, способствуют развитию этой патологии. Более того, высказывается мнение, будто без ДСТ значительные изменения тазового дна после родов не возникают. Главная же роль отводится генетическим факторам, обусловливающим патологию соединительной ткани. Беременности и роды считаются провоцирующими факторами [16, 35–38]. Подтверждением тому являются наблюдения, что у некоторых пациенток с синдромами Марфана, Элерса–Данлоса и несовершенного остеогенеза, относящимися к моногенным коллагенопатиям, ПТО может являться одним из проявлений синдрома [39–41]. Кроме того, ПТО часто сочетается с гипермобильностью суставов, варикозным расширением вен нижних конечностей, низкой минеральной плотностью костной ткани, геморроем, стриями и грыжами. Не исключено, что этиология этих форм патологии обусловлена частичной долей общих генетических факторов [34, 42–45].
Международная база данных о генах болезней (HuGENavigator) содержит около 30 публикаций, касающихся поиска генетических факторов, ассоциированных с дисфункциями тазового дна у женщин. Большинство работ посвящено изучению генов, контролирующих процессы синтеза и деградации соединительной ткани, в частности генов коллагена (COL1A1, COL3A1), матриксных металлопротеиназ-1, -3, -9 (MMP1, MMP3, MMP9) и ламинина (LAMC1) [46].
Еще в 1966 г. была высказана гипотеза о роли нарушения метаболизма коллагена в развитии ПТО, основанная на данных о сниженном содержании общего коллагена на 25% в вагинальной эпителиальной ткани у женщин с ПТО по сравнению со здоровыми женщинами [47].
Как известно, коллаген представляет собой фибриллярный белок, составляющий основу соединительной ткани и обеспечивающий ее прочность. Молекула коллагена состоит из трех α-цепей, скрученных в одну регулярную спираль, стабилизированную водородными связями между боковыми группами составляющих ее аминокислот [48]. Аминокислотный состав коллагена характеризуется высоким содержанием остатков глицина (33%), пролина (10%) и оксипролина (10%).
Для поддержки тазовых органов наиболее важны коллагены I и III типов. В большей степени связывающий аппарат представлен коллагеном I типа, придающий связкам прочность за счет длины и толщины волокон, в меньшей степени – коллагеном III типа, увеличение количества которого ассоциировано со снижением механической прочности соединительной ткани [49].
С целью выяснения роли полиморфиза гена COL1A1 в развитии ПТО изучался его полиморфный вариант rs1800012, расположенный в сайте связывания транскрипционного фактора Sp1. Замена нуклеотида гуанина (G) на тимин (Т) в структуре гена COL1A1 приводит к нарушению нормального соотношения аминокислот в молекуле коллагена, вследствие чего ухудшаются его механические свойства. Известно, что полиморфный вариант rs1800012 гена COL1A1 ассоциируется со снижением минеральной плотности костной ткани и остеопорозом, особенно у женщин в постменопаузальном периоде жизни [50].
Однако исследования роли полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1 в развитии ПТО оказались весьма противоречивыми. Так, мета-анализ, выполненный в 2014 г. R.M. Ward и соавт., не подтвердил данные о связи полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 с ПТО. Авторы показали, что развитие ПТО ассоциируется не с этим полиморфным вариантом, а с носительством генотипа rs1800255-A/A гена COL3A1, повышающим вероятность развития ПТО в 4,79 раз. По мнению авторов, нуклеотидная замена 2092G>A (rs1800255) приводит к замене аланина на треонин (Ala698Thr), что может влиять на прочность коллагеновых волокон [51].
Другой мета-анализ, выполненный в 2015 г. Cartwright и соавт., не подтвердил ассоциацию rs1800255-A/A гена COL3A1 с развитием ПТО, но подтвердил наличие корреляции полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1 с риском развития ПТО [52].
В отечественных исследованиях связь ПТО с полиморфным вариантом генов COL3A1 (rs1800255) также не подтвердилась, однако в мета-анализе при добавлении автором собственных данных ассоциация ПТО с генотипом rs1800255-А/А гена COL3A1 была достоверно подтверждена [53].
Как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях показано, что при ПТО наблюдается повышенная активность матриксных металлопротеиназ (ММР) во влагалищных стенках и крестцово-маточных связках. Известно, что активность матриксных MMP регулируется ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP), которые могут блокировать разрушение экстрацеллюлярного матрикса [37, 54–56]. У пациенток с ПТО выявлено снижение уровня экспрессии генов TIMP-1 и TIMP-2 и одновременное повышение активности матриксных MMP [57,58]. Кроме того, выявлена ассоциация ПТО с инсерцией гуанина в положении -1607/-1608 промоторной области гена ММР1 (rs1799750) и инсерцией аденина в положении -1612/-1617 промоторной области гена MMP3 (rs3025058) [59].
Определенный вклад в структуру предрасположенности к ПТО вносит ген LAMC1, кодирующий адгезивный гликопротеин ламинин, который является важным компонентом базальных мембран [60]. Существуют данные, что полиморфный вариант гена LAMC1 (rs 10911193-T) ассоциируется с развитием семейного ПТО [61], а полиморфные варианты гена LAMC1 (rs1413390, rs20563 и rs20558) – с спорадическим ПТО [62].
На формирование цепей коллагена также влияет протеогликан люмикан (ген LUM) и белок фибромодулин (ген FMOD). В эксперименте на животных выявлено, что делеции этих генов приводят к симптомам, напоминающим болезнь Элерса–Данло и другие наследственные заболевания соединительной ткани человека [63]. В биоптате парауретральной ткани всех женщин с ПТО, включенных в исследование, с помощью ПЦР было выявлено снижение экспрессии гена FMOD по сравнению с контролем [64].
При исследовании роли полиморфизма генов рецепторов эстрогенов (ESR1 и ESR2) и прогестерона (PGR) в развитии ПТО были выявлены ассоциации данной патологии с вариантами rs2228480 (ESR1), rs484389 (PGR) и гаплотипом гена ESR2 [65–67].
По данным отечественных исследований, полиморфизм гена рецептора ESR1 встречается у 75,0% пациенток с ПТО и малыми формами ДСТ, а также у 53% пациенток, не имеющих косвенных признаков ДСТ. В той же работе было показано, что при всех рецидивных формах ПТО присутствуют полиморфные генотипы СOL3A1 и ESR1 [68].
Как известно, одним из ключевых компонентов связочного аппарата тазовых органов является эластическое волокно, обусловливающее растяжимость и эластичность соединительной ткани [69]. Синтез и сборка эластических волокон имеют решающее значение для восстановления поддержки тазовых органов после вагинальных родов, а нарушение эластогенеза играет основную роль в развитии ПТО [70, 71]. У женщин, страдающих ПТО, отмечается снижение содержания эластина в стенках влагалища и связках, а также уменьшение ширины эластических волокон, что приводит к ослаблению аппарата, поддерживающего тазовые органы [72, 73].
Важную роль в синтезе и сборке эластических волокон играет белок фибулин-5 (FBLN5) и лизилоксидазоподобный белок 1 (LOXL1), а нарушения в генах, кодирующих эти белки, обусловливают развитие заболеваний, связанных с дефектом соединительной ткани [74]. За последнее десятилетие накопилось достаточное количество работ, доказавших важную роль фибулина-5 в развитии ПТО [55, 70, 75–78]. Так, в эксперименте на животных, заключающемся в растяжении влагалища, имитирующем роды у Fbln5-/-мышей, отмечено быстрое прогрессирование ПТО, которое впоследствии никогда уже не устранялось [69, 70]. Показано, что более чем у 90% нокаутных по данному гену мышей ПТО развивался на шестом месяце жизни даже в отсутствие вагинальных родов, причем иные проявления эластинопатии наблюдались еще на ранних этапах развития, при этом формирование ПТО сопровождалось повышенной активностью MMP9 в стенках влагалища [79].
LOXL1 еще известен как важный генетический фактор развития эксфолиативного синдрома и глаукомы [80].
У Loxl1-/-мышей наряду с ПТО в послеродовом периоде также отмечаются повышенная дряблость и избыточность кожи, эмфизема легких и сосудистые патологии. Данные нарушения сопровождаются накоплением тропоэластина, что свидетельствует о нарушении процесса эластогенеза [81]. Показано, что у нокаутных по Loxl1 мышей тяжелые формы ПТО развиваются уже после первого помета [82].
Интересные данные были получены при изучении роли мутаций в гене митофузина 2-го типа (Mfn2) в этиологии ПТО. Предполагается, что функция этого гена связана с клеточным старением, пролиферацией и апоптозом клеток путем воздействия на митохондриальный синтез. Была измерена экспрессия мРНК, белков митафузина-2 и проколлагенов I и III типов (1A1/1A2/3A1) в фибробластах маточно-крестцовых связок женщин постменопаузального возраста, страдавших ПТО (основная группа) и здоровых женщин (контрольная группа). Как оказалось, в основной группе уровень экспрессии гена Mfn2 был достоверно выше, а проколлагенов I и III типов ниже, чем в контрольной группе, причем это состояние четко коррелировало с длительностью постменопаузы. Полученные результаты автор объясняет апоптозом фибробластов, который связывает с высокой экспрессией митафузина-2 [83].
Кроме того, было показано, что ослабление аппарата, поддерживающего тазовые органы, сопровождается усилением апоптоза в крестцово-маточных связках за счет оксидативного стресса [84]. В связи с этим в качестве генов-кандидатов, участвующих в развитии ПТО, были рассмотрены гены второй фазы системы детоксикации (NAT2, GSTT1, GSTM1, GSTP1). В результате было выявлено, что аллели rs1695-G (Ile105Val) гена GSTP1 (glutathione S-transferase pi 1) и rs1136410-С (Val762Ala) гена PARP1 (poly(ADP-ribose) polymerase 1), участвующего в репарации ДНК, оказывают протективный эффект [85].
В результате 2 полногеномных исследований установлено, что участки хромосом 4q21 (rs1455311), 8q24 (rs1036819), 9q22 (rs430794), 15q11 (rs8027714), 20p13 (rs1810636), 21q22 (rs2236479) и 9q21 ассоциируются с повышенным риском развития ПТО у родственниц 1-й степени родства (матерей, дочерей и сестер) пациенток, страдающих ПТО [86, 87].
Еще в одном полногеномном исследовании было установлено, что ПТО у афроамериканских женщин ассоциируется с полиморфным вариантом гена CPE (carboxypeptidase E, rs28573326), а у испанских женщин – с AL132709.5 (rs1950626). В совокупной выборке значимые эффекты обнаружены для DPP6 (dipeptidyl peptidase like 6, rs11243354) и окологенных вариантов генов PGBD5 (piggyBac transposable element derived 5, rs740494), SHC3 (SHC (Src homology 2 domain containing) transforming protein 3, rs2209875) [88].
В результате экзомного секвенирования биологических образцов, полученных от женщин с ПТО, выявлены две миссенс-мутации в гене сенсорной полинейропатии (WNK1): c.2668G>A (p.G890R) и c.6761C>T (p.P2254L). Валидация этих данных методом Сэнгера позволила выявить еще восемь дополнительных вариантов в гене WNK1, ассоциированных с ПТО [89]. Ген WNK1 (WNK lysine deficient protein kinase 1) кодирует белок, который является ключевым регулятором артериального давления, контролируя транспорт ионов натрия и хлорид-ионов. Мутации в этом гене связаны с псевдогипоальдостеронизмом II типа и наследственной сенсорной невропатией II типа. Следует отметить, что WNK киназы активируют канонический Wnt/ß-катенин сигнальный путь, роль которого в генезе ПТО была доказана ранее [90].
В двух полногеномных исследованиях были выявлены ассоциации шести однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) на участке хромосомы 9q21, ассоциированные с предрасположенностью к развитию тяжелых форм пролапса в семьях европеоидов [86, 87]. В работе отечественных авторов корреляция этих SNPs на участке хромосомы 9q21 с развитием тяжелых форм ПТО в семьях европеоидов верифицирована на независимой выборке. Кроме того, выявлена связь риска развития ПТО с группой генов, отвечающих за минеральную плотность костной ткани (WLS, SP7, MEPE, C6ORF10, CCDC170, SPTBN1). По мнению авторов, данную группу генов в дальнейшем целесообразно изучить в качестве «причинных» генов развития ПТО [53].
Подводя итог анализу мировой литературы, следует отметить, что классические генетико-эпидемиологические исследования предоставили доказательства, что дисфункция тазового дна у женщин является патологией с наследственной предрасположенностью, развитие которой определяется взаимодействием множественных аддитивных генетических факторов (мутаций и/или полиморфных аллелей) и факторов внешней среды.
Последующие исследования, направленные на тестирование генов-кандидатов, формирующих предрасположенность к дисфункции тазового дна у женщин, несомненно, представляют научную ценность, однако убедительны лишь некоторые научные факты. В частности, с развитием пролапса тазовых органов у женщин ассоциируется носительство полиморфного варианта rs1800012 гена COL1A1, генотипа rs1800255-A/A гена COL3A1 и полиморфного варианта гена rs2228480 ESR1, хотя и эти данные противоречивы и все еще нуждаются в верификации на независимых выборках. Задача прикладной генетики в отношении дисфункции тазового дна у женщин сегодня состоит в систематическом накоплении данных, их воспроизведении в разных популяциях и этнических группах, обобщении всей известной информации о патогенетической и функциональной значимости каждого варианта гена.
