Применение L- и ацетил-L-карнитинов в комбинации с кломифена цитратом и комплексом антиоксидантов для лечения идиопатического мужского бесплодия: проспективное рандомизированное исследование


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urol.2017.3.22-32

В.А. Божедомов, Н.А. Липатова, Г.Е. Божедомова, И.М. Рохликов, Е.В. Щербакова, Р.А. Комарина

1 ФГБУ «Поликлиника № 3» УДП РФ; 2 НУЗ «Дорожная больница им Н. А. Семашко»; 3 ГБОУ «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова»; 4 ГБУЗ «Городская поликлиника № 68» Департамента здравоохранения г. Москвы; Москва, Россия
Самая частая причина мужского бесплодия – идиопатическая олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермия. В таких случаях применяют антиэстрогены, антиоксиданты (витамины и микроэлементы) или карнитины, но данные об их эффективности противоречивы, работ, посвященных их совместному применению, нет.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность комплекса L- и ацетил-L-карнитинов, витаминов А, Е и С, селена, цинка и других антиоксидантов (препараты «СпермАктин»®+«Больше чем поливитамины»®) в комбинации с кломифена цитратом (КЦ) для лечения мужского идиопатического бесплодия в форме олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермии.
Материалы и методы. В исследование включены 173 мужчины из бесплодных пар в возрасте 25–45 лет, которые были разделены на две группы: основную (n=88) и контрольную (n=85). Обследование проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Пациенты основной группы получали L-карнитин фумарат (1 г), ацетил-L-карнитин (0,5 г) дважды в сутки, комплекс витаминов и микроэлементов и КЦ по 25 мг дважды в сутки перорально. Пациенты контрольной группы – в тех же дозировках КЦ и комплекс витаминов. Эякулят оценивали до и через 3–4 мес лечения. Через 6 мес после начала лечения путем телефонного или интернет-опроса собирали информацию о наступлении или отсутствии беременности за последние полгода.
Результаты. Установлено, что назначение L- и ацетил-L-карнитинов совместно с КЦ и комплексом антиоксидантов (витамины и минералы) при идиопатической олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермии оказывает дополнительное положительное влияние на концентрацию сперматозоидов, более выраженное у пациентов с множественными нарушениями параметров спермограммы – олигоастенотератозооспермией, но не улучшает морфологию, прогрессивную подвижность сперматозоидов и процент наступивших беременностей по сравнению с пациентами, получающими базовую терапию.
Ключевые слова: мужское бесплодие, антиоксиданты, антиэстрогены, кломифена цитрат, карнитины

Введение. Мужской фактор имеет место в половине случаев бесплодного брака [1, 2]. В настоящее время принято считать, что наиболее частой (35–40%) причиной мужского бесплодия является идиопатическая олиго-, астено- и/или тератозооспермия [1–6]. Нарушения в количественных и качественных показателях спермы наблюдаются в этом случае в отсутствии анамнестических факторов риска, отклонений в результатах эндокринных исследований и при нормальных данных медицинского осмотра.

Для улучшения качества спермы в таких случаях используются различные лекарственные препараты, наиболее часто – антиэстрогены, антиоксиданты (витамины и микроэлементы) и карнитины [3–10].

Мета-анализы выполненных исследований свидетельствуют о том, что антиэстрогены – тамоксифен и кломифена цитрат (КЦ) – обеспечивают значимое увеличение концентрации сперматозоидов, их подвижности и увеличение числа наступивших беременностей [11–13]. Тем не менее, согласно последним Рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), для эмпирического лечения идиопатического бесплодия антиэстрогены не рекомендованы [6]. Причиной, очевидно, служат отсутствие реакции на эти препараты со стороны многих бесплодных мужчин, неубедительные данные по родам и возможные тератогенные эффекты.

Несколько рандомизированных клинических испытаний показали потенциал антиоксидантных добавок для лечения мужской субфертильности, связанной с оксидативным стрессом (ОС) [14–16]. По результатам мета-анализа M. Showell и соавт. [15], антиоксиданты улучшают жизнеспособность, концентрацию и прогрессивную подвижность, связывание с яйцеклеткой, фрагментацию ДНК сперматозоидов; повышают процент беременностей при естественном зачатии и в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Тем не менее, характеризуя качество включенных в анализ исследований, авторы обзора отмечают, что уровень доказательности при этом «низкий» и «очень низкий». Невысокая стоимость и относительно низкий риск токсичности этих антиоксидантов привлекательны для пациентов и врачей, поэтому с 2013 г. они рекомендованы EAU для лечения мужского бесплодия, но, как подчеркивается в последних Рекомендациях EAU, не для лечения идиопатических форм [6]. Причина, очевидно, в том, что идиопатическое бесплодие далеко не всегда является следствием ОС: 30–80% случаев – по обобщенным данным M. Showell и соавт. [15], около 40% – по нашим данным [16]. В иных случаях применение антиоксидантов представляется малоперспективным.

Попытки лечения мужского бесплодия карнитинами предпринимаются давно и в целом достаточно успешны [10, 17–24]. Мета-анализы рандомизированных исследований показывают положительное влияние карнитинов на концентрацию, подвижность, морфологию, акросомальную реакцию сперматозоидов и процент беременностей: отношение шансов (ОШ) спонтанной беременности на фоне лечения, по разным оценкам, варьируется от 3,2 [25] до 4,1 [26]. Увеличение прогрессивной подвижности коррелирует при этом с уровнем спермального карнитина [21]. В то же время в некоторых плацебо-контролируемых исследованиях не выявлено ни улучшения качества спермы, ни повышения процента беременностей при лечении карнитинами [27]. Кроме того, наблюдаемое на фоне приема карнитинов улучшение показателей спермограммы: прогрессивной подвижности и процента морфологически нормальных сперматозоидов, непродолжительное и проходит после 16 нед лечения [25].

Хотя роль антиэстрогенов, антиоксидантов (витаминов и микроэлементов) и карнитинов в лечении бесплодия в целом хорошо документирована, обзор публикаций показывает скудность исследований, в которых проводилось сравнение комплексной терапии с монотерапией данными препаратами. В двух работах показано, что комбинация КЦ с витамином Е (400 мг/сут) давала значимое увеличение концентрации и общей подвижности по сравнению с плацебо [28] и монотерапией КЦ [29], однако процент беременностей не учитывался.

Таким образом, показания и ожидаемая эффективность лечения мужского бесплодия антиэстрогенми, карнитинами и антиоксидантами как в режиме монотерапии, так и при комбинированном использовании остаются не вполне ясными.

Цель настоящего исследования: изучить эффективность и безопасность комплекса L- и ацетил-L-карнитинов, витаминов А, Е и С, селена, цинка и других антиоксидантов (препараты «СпермАктин»®+«Больше чем поливитамины»® ) в комбинации с КЦ для лечения мужского идиопатического бесплодия в форме олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермии. Основной рассматриваемый в данной статье вопрос: повышает ли включение карнитинов эффективность такого комплексного лечения?

Материалы и методы. Исходно в исследование были включены 173 мужчины из бесплодных пар в возрасте 25–45 лет. Обследование проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ [1, 2].

Критерии включения в исследование:

  • отсутствие беременности в браке более 12 мес при половой жизни без контрацепции;
  • наличие сперматозоидов в эякуляте;
  • идиопатическая олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермия;
  • отсутствие инфекций репродуктивного тракта (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis), диагностированных методом полимеразной цепной реакции;
  • отсутствие клинических и лабораторных признаков воспалительного процесса дополнительных половых желез;
  • отсутствие выраженных аутоиммунных реакций против сперматозоидов, когда антиспермальные антитела (АСАТ) покрывают не более десятой части подвижных гамет (MAR IgG<10%);
  • отсутствие пальпируемого варикоцеле;
  • отсутствие выраженной соматической патологии;
  • отсутствие психосексуальной и эякуляторной дисфункций.

Критерии исключения:

  • установленные генетические причины бесплодия (синдром Клайнфельтера, микроделеции AZF, CFTR);
  • азооспермия;
  • пиоспермия;
  • гиперпродукция ФСГ;
  • пальпируемое варикоцеле, подтвержденное результатами УЗИ;
  • наличие иммунного фактора бесплодия (MAR IgG ≥ 10%);
  • выраженная соматическая патология;
  • психосексуальная и эякуляторная дисфункция;
  • возраст супруги больше 35 лет;
  • очевидные женские причины бесплодия (аномалии органов женской половой системы, двусторонняя непроходимость маточных труб, ановуляция), о которых сообщили пациенты или их жены.

Пациенты случайным образом были разделены на две группы: основную (88 человек) и контрольную (85 человек).

Пациенты основной группы получали в течение не менее 6 мес L-карнитин фумарат (1 г), ацетил-L-карнитин (0,5 г) дважды в сутки (препарат Спермактин® по 1 саше 5 г два раза в день во время еды), комплекс витаминов и микроэлементов «Больше чем поливитамины»® (витамин А 9900 МЕ, витамин D 400 МЕ, витамин Е 25 мг, витамин С 100 мг, витамин В1 4 мг, В2 4 мг, В6 4 мг, В12 4 мг, фолиевая кислота 400 мкг, цинк в виде цитрата 30 мг, селен в виде селенометионина 25 мкг, L-глутатион 5 мг, другие микроэлементы, экстракты карликовой пальмы, женьшеня, пажитника и кайенского перца в дозах 250, 25, 25 и 25 мг соответственно) и КЦ по 25 мг дважды в сутки перорально.

Пациенты контрольной группы в течение такого же периода и в тех же дозировках получали КЦ и комплекс витаминов, минералов и экстрактов препарата «Больше чем поливитамины»®.

Исследование эякулята проводили в соответствии с требованиями ВОЗ [2]: определяли концентрацию, подвижность и долю нормальных форм, вычисляли количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте и интегральный индекс качества спермы (объем эякулята х концентрация сперматозоидов х доля прогрессивно подвижных форм х доля нормальных форм). Методом смешанной реакции агглютинации определяли процент подвижных сперматозоидов, покрытых АСАТ (SpermMar Kit, FertiPro, Бельгия).

Эякулят оценивали до и через 3–4 мес лечения. Повторное плановое обследование прошли 68 мужчин основной и 62 – контрольной групп, продолжающих лечение по причине отсутствия в этот период беременности. Через 6 мес после начала лечения у всех пациентов (n=173), исходно включенных в исследование, в том числе не явившихся на плановое обследование, путем опроса через Интернет или по телефону собирали информацию о наступлении или отсутствии беременности за последние полгода.

Пациенты отвечали на следующие вопросы:

  1. Ожидаемая беременность наступила?
  2. Когда наступила беременность?
  3. Беременность наступила на фоне лечения в естественном цикле, после искусственной инсеминации, в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)?
  4. Жена получала лечение у гинеколога по поводу бесплодия и других гинекологических заболеваний?
  5. Не было спонтанного прерывания беременности?

По результатам обработки полученной информации в основной группе осталось 53 мужчины, в контрольной – 52, получивших лечение в полном объеме и соответствовавших критериям включения/исключения. Остальных считали выбывшими по различным причинам: установление женского фактора бесплодия, участие в программе ЭКО и других вспомогательных репродуктивных технологий, инфекционно-воспалительные заболевания у женщин с необходимостью применять барьерную контрацепцию, развод и прекращение лечения, а также в случае, если пациенты были недоступны или не захотели отвечать на поставленные вопросы. Данные пары при оценке реальной фертильности не учитывались, но показатели спермограммы в процессе лечения в тех случаях, когда анализ эякулята был сделан, при статистическом анализе исключены не были.

Таким образом, изменения спермограммы на фоне лечения характеризовали по данным лабораторного обследования 75% мужчин, а восстановление реальной фертильности – по данным 61% мужчин, исходно включенных в исследование.

Обработку эмпирических данных проводили с использованием программы «STATISTICA» («StatSoft», США). Средние значения по группам представляли в виде M±SD, медианы, 25-го и 75-го процентилей, диапазона «невыпадающих значений». На графиках Box-and-whisker «выпадающими» оказались точки, которые находятся далеко от центра распределения и не являются характерными для него (возможно, это результат ошибок наблюдения или выбросами). Они определялись следующим образом: значения, больше чем верхняя граница «ящика»+коэффициент (верхняя граница «ящика»–нижняя граница «ящика»); значения, меньше чем нижняя граница «ящика»–коэффициент (верхняя граница «ящика»–нижняя граница «ящика») с коэффициентом х 1. «Экстремумы» определяли так же, но в формуле коэффициент умножается на 2.

Значимость различий между группами проверяли с помощью критериев Стьюдента (t), Манна–Уитни (m–w), знаков (z), χ2 и Вилкоксона (w); различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты. Исходно клинико-анамнестические характеристики пациентов основной и контрольной групп не различались. Возраст пациентов составлял 33,1±6,5 и 32,6±5,3 года соответственно (p>0,05). Не было различий в концентрации (p>0,05), прогрессивной подвижности (p>0,05), доли аномальных форм сперматозоидов (p>0,05), расчетной величине количества прогрессивно подвижных сперматозоидов с эякуляте (p>0,05; табл. 1). Проценты случаев олиго-, астено- и тератозооспермии в сравниваемых группах также не различались (рис. 1). Не было различий и в количестве пациентов, имевших все данные нарушения одновременно (олигоастенотератозооспермия): 24 из 68 и 22 из 62 (p>0,05 по χ2), средних значениях для этой группы (табл. 2).

Концентрация сперматозоидов. У пациентов основной группы, получавших комплексное лечение, включившее КЦ, витамины- и микроэлементы-антиоксиданты вместе с карнитинами, через 3 мес происходит увеличение концентрации сперматозоидов в среднем по группе на 15 млн/мл (188% исходного уровня; р<0,001); медиана, рассчитанная с исключением «выпадающих» значений, увеличилась при этом меньше – на 8 млн/мл (153%, р=0,00001; рис. 2, а). У пациентов контрольной группы, не получавших карнитины, среднее увеличение концентрации составило 9 млн/мл для средней (153% исходного; р<0,001) и 7,5 млн/мл для медианы (154%, р=0,0007; рис. 2, б). При этом и в основной, и в контрольной группах имелась достаточно большая доля мужчин (28 и 37% соответственно; р>0,05), у которых увеличение концентрации сперматозоидов при данном лечении вообще отсутствует, т.е. остается неизменной, или снижается (табл. 1).

Прогрессивная подвижность у пациентов обеих групп через 3 мес лечения практически не менялась (р>0,05; табл. 1 и рис. 2, г); доля прогрессивно подвижных сперматозоидов увеличивалась в обеих группах примерно в половине случаев (р>0,05; табл. 1).

Процент морфологически аномальных форм через 3 мес лечения в среднем не снижался в обеих группах (табл. 1, рис. 2, д, е); положительная динамика морфологии имела место чуть больше чем в половине случаев в обеих группах (р>0,05; табл. 1).

Несмотря на отсутствие положительных изменений подвижности и морфологии, за счет увеличения концентрации расчетное количество сперматозоидов с прогрессивной подвижностью во всем эякуляте увеличилось в обеих группах: в основной – на 14,9 млн (171% исходного; p<0,01), в контрольной – на 9,4 млн (153%; p<0,01); медианы изменились меньше: +4,5 млн (134% от исходного; р=0,009) в основной (рис. 2, к) и +3,8 млн (140%; р=0,01) в контрольной (рис. 2, л). Улучшение данного показателя имело место примерно в 60% случаев в обеих группах (р>0,05; табл. 1).

Подгруппы с сочетанными нарушениями – олигоастенотератозооспермией

У пациентов с олигоастенотератозооспермией (табл. 2) концентрация сперматозоидов увеличилась на фоне лечения: у 20 из 24 основной группы (83%; p<0,01) и у 14 из 22 контрольной (64%; р>0,05). Средняя арифметическая стала больше на 15,5 млн/мл в основной (344% исходной; p<0,01) и 6,6 млн/мл в контрольной (180%; p<0,05); медиана изменилась меньше на 10 млн/мл (322%; p=0,0008) в основной и 0,5 млн/мл в контрольной (107%; p>0,05).

В обеих подгруппах имело место сходное увеличение доли сперматозоидов с подвижностью категории А за счет уменьшения доли сперматозоидов категории В. В основной группе процент быстроподвижных сперматозоидов увеличился в среднем на 4% (150% исходного; p<0,05), медиана – на 6% (p=0,04); в контрольной – на 8% (223% исходного; p<0,05) и 2% (p=0,025) соответственно.

Процент патологических форм при олигоастенотератозооспермии на фоне лечения в обеих подгруппах менялся разнонаправленно и статистически не значимо (p>0,05; см. табл. 2, рис. 3).

Суммарно за счет увеличения концентрации в обеих подгруппах с олигоастенотератозооспермией наблюдалось увеличение количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте и расчетного числа прогрессивно подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов в эякуляте – индекс качества спермы (табл. 2; рис. 3). Увеличение числа прогрессивно подвижных сперматозоидов в основной составило в среднем 280% исходного (p<0,05), в контрольной – 292% (p<0,05); изменение величины медианы составило 286% для основной (с 2,13 до 6,09 млн/эякулят; p=0,012) и 146% для контрольной (с 3,7 до 5,4 млн/эякулят; p>0,05). Индекс качества спермы при сравнении средних в основной подгруппе вырос в 2,78 раза (p<0,05), медиана – в 2 раза (р=0,03). В контрольной группе среднее значение индекса качества увеличилось почти в 6 раз, но за счет значительной дисперсии изменения не были статистически значимыми (p>0,05). Положительная динамика данных расчетных показателей в основной подгруппе имела место в 71 и 63% случаев, в контрольной – только у половины обследованных.

Беременности. За 6-месячный период наблюдения беременность в естественном цикле наступила у 11 (20,8%) из 53 пар основной группы и у 10 (19,2%) из 52 – контрольной (р>0,05). В подгруппах с исходной олигоастенотератозооспермией беременности за тот же период были получены в 1 (4%) случае из 24 в основной группе и в 2 (9%) из 22 в контрольной (p>0,05).

Обсуждение. Эффективность эмпирического лечения по поводу идиопатического мужского бесплодия по-прежнему остается спорным вопросом [3–8].

Мы ставили задачу оценить целесообразность включения карнитинов в комплекс препаратов, часто применяемых для лечения идиопатического мужского бесплодия: КЦ как антиэстрогена и витаминов Е, С, А, селена, цинка и других микроэлеменов в качестве антиоксидантов. Назначение нескольких веществ, способных действовать синергически, кажется логичным.

Карнитины реализуют ряд эффектов, которые могут быть полезными для мужских гамет. Они участвуют в обеспечении сперматозоидов энергией, необходимой для дыхания и движения, за счет переноса acyl-группы и окислительного фосфорилирования жирных кислот в митохондриях [30, 31]. Кроме того, карнитины могут быть ответственными за снижение избыточного токсичного внутриклеточного ацетил-КоА, чтобы защитить сперматозоиды от ОС [17, 20]. Полагают, что большая часть активности карнитина реализуется в семенных канальцах, меньшая – в придатках [19, 23].

В доступной литературе информации о комплексном применении указанных препаратов и нутриентов для лечения мужского идиопатического бесплодия мы не нашли.

По полученным нами данным, добавление L- и ацетил-L-карнитинов в суточной дозе 2 и 1 г соответственно приводит к некоторому улучшению средних показателей спермограммы пациентов с олиго-, астено- и/или тератозооспермией: увеличивает добавленную концентрацию в 1,7 раза относительно базовой терапии (+88 и +52% соответственно), а у больных со смешанной патоспермией – более чем в 3 раза (оценка по медиане).

Одновременно добавление L- и ацетил карнитина и L-карнитина фумарата к базовой терапии увеличивает среднее число прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте на 37% (+14,9 и + 9,4 млн в основной и контрольной группах соответственно). У пациентов с сочетанными нарушениями эякулята применение L- и ацетил карнитина и L-карнитина фумарата почти вдвое (286 и 146% исходного соответственно) увеличивает число прогрессивно подвижных сперматозоидов (медиана), а также более чем на 40% в относительных значениях (71 и 50%) долю пациентов с положительной динамикой данного показателя. Для случаев олигоастенотератозооспермии применение карнитинов уменьшает долю не реагирующих на терапию более чем в 2 раза: с 36 до 17%.

Однако установлено, что улучшение качества спермы на фоне лечения происходит во всех группах практически только за счет увеличения концентрации сперматозоидов. При этом и в основной, и в контрольной группах было немало мужчин (28 и 37% соответственно), у которых увеличение концентрации сперматозоидов при лечении отсутствовало.

Оценка прогрессивной подвижности и морфологии сперматозоидов не выявила какого-либо значимого положительного эффекта карнитинов при комплексном лечении пациентов с астено- и/или тератозоспермией. Тем не менее было отмечено, что в обеих подгруппах с олигоастенотератозооспермией наблюдалось увеличение доли сперматозоидов с быстрой прогрессивной подвижностью (категория А по ВОЗ, 1999) за счет уменьшения доли сперматозоидов категории В.

Оценка реальной фертильности не показала значимого увеличения вероятности наступления беременности при включении карнитинов в комплексную терапию мужского бесплодия вместе с антиэстрогенами, витаминами и минеральными антиоксидантами.

Полученные нами данные согласуются с результатами уже опубликованных исследований, в которых было показано увеличение концентрации сперматозоидов при назначении антиэстрогенов [7, 11–13]. По нашим данным, эффект более выражен в случае олигозооспермии, но при этом более 17% пациентов никак не реагируют на подобную терапию. При астено- и/или тератозооспермии в отсутствие олигозооспермии увеличение концентрации сперматозоидов на фоне лечения отсутствует уже у 36% пациентов. Кроме того, по нашим данным, морфология и подвижность при этом существенно не улучшаются. Об отсутствии эффекта терапии антиэстрогенами на морфологию сперматозоидов сообщали многие авторы [28, 29], а отсутствие улучшения подвижности, о чем писали некоторые исследователи [11–13], очевидно, связано с большой долей пациентов с выраженной тератозооспермией в нашей выборке. В последнее время стало ясно, что в большинстве случаев кажущаяся идиопатической тератозооспермия на самом деле служит следствием имеющихся генетических дефектов [32]. В связи с этим мы полностью согласны с мнением A. Jungwirth и соавт. [6], что антиэстрогены мало пригодны для эмпирической терапии и требуют уточнения показаний к их назначению: исходной оценки уровня гонадотропинов, тестостерона, эстрадиола, и их изменений в процессе лечения.

Избирательный подход требуется и при назначении антиоксидантов – далеко не всегда ОС служит причиной снижения качества сперматозоидов в отсутствие инфекционно-воспалительного процесса [16, 33, 34]. Различные фармакологические фирмы предлагают готовые комплексы нутриентов, способных, по мнению производителей, улучшать мужскую фертильность. Однако применение комплекса антиоксидантов способствовало улучшению подвижности сперматозоидов только в половине (3 из 6) подобных исследований [35–37], концентрация увеличилась только в 1 из 6 [38]. Плацебо-контролируемые исследования еще менее оптимистичны. В частности, сочетанное назначение витаминов С и Е при астенозооспермии не улучшало параметры спермы и 24-часовую выживаемость сперматозоидов [39]. Комплекс «FertilAid for men», содержащий набор витаминов и минералов-антиоксидантов, показал увеличение общего числа подвижных сперматозоидов, причем с минимальным уровнем доказательности (р=0,05), но улучшения в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов достигнуто не было [40]. Другой аналогичный комплекс «Menevit» повысил процент наступивших беременностей после ЭКО (ICSI), но только в случае ОС и фрагментации ДНК, причем качество эмбрионов при этом не улучшилось [41]. Более обнадеживающие результаты были недавно получены при использовании комплекса витаминов-антиоксидантов и высоких доз карнитинов (2 г L-карнитина и 1 г ацетил-L-карнитина в сутки): препарат «Proxeed Plus» улучшал прогрессивную подвижность в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Сербии, Нидерландах и США [42]. В другой работе авторы отметили, что наблюдаемое повышение прогрессивной подвижности коррелировало с уровнем спермальных карнитинов [21]. Однако, по другим данным, «Proxeed Plus» улучшал общее количество подвижных сперматозоидов только у пациентов с повышенным базовым уровнем активных форм кислорода [24]. Ранее об улучшении качества спермы при использовании L-карнитин+ацетил-L-карнитина совместно с НПВС цинноксикам, по данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, сообщали G. Cavallini и соавт. [23], но авторы подчеркнули, что лечение не дает результата при концентрации сперматозоидов менее 5 млн/мл и, наоборот, – при астено- и/или тератозооспермии в отсутствие олигозооспермии. Это полностью согласуется с нашими данными. Некоторые исследователи вообще не обнаружили какого-либо положительного влияния комплекса L- и ацетил-L-карнитинов на качество спермы в течение 24 нед в плацебо-контролируемых исследованиях [27]. Данные отечественных авторов также противоречивы: одни видели существенное улучшение подвижности и морфологии при использовании карнитинов [43], другие – нет [44]. По нашим ранее опубликованным данным, карнитины в комбинации с витамином Е способствовали улучшению подвижности в виде увеличения процента активно подвижных гамет (категория А) за счет уменьшения доли сперматозоидов с медленным поступательным движением (категория В) [10]. Эффект увеличения доли подвижных сперматозоидов категории А при комплексной терапии олигоастенотератозооспермии мы наблюдали и в настоящем исследовании, но на фоне применения комплекса КЦ и антиоксидантов добавление карнитинов не влияло на данный показатель. G. Balercia и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании применения карнитинов также не обнаружили значимого увеличения процента прогрессивно подвижных и нормальных форм, а только скорость их прямолинейного движения [22].

Отсутствие ожидаемого нами существенного улучшения результатов комплексного лечения пациентов с идиопатическим мужским бесплодием при добавлении L- и ацетил-L-карнитинов, очевидно, объясняется тем, что витамины (А, Е, С) и минералы (цинк, селен, магний и др.), получаемые наряду с КЦ пациентами обеих групп, в полной мере обеспечили антиоксидантный эффект – в той степени, в какой он мог способствовать улучшению качества спермы. Карнитины при этом не могли привнести ничего принципиально нового и полезного в метаболизм гамет. Однако и сами антиоксиданты были в нашем случае не слишком эффективными, поскольку из выборки в самом начале исследования были исключены пациенты с высоким риском ОС: инфекционно-воспалительными процессами репродуктивного тракта, варикоцеле, АСАТ, установленными производственными вредностями. Это остро ставит вопрос о дифференциальной диагностике при лечении так называемых идиопатических форм мужского бесплодия и важности проведения специальных исследований для выбора лечения. К таким исследованиям спермы сегодня относятся определение активных форм кислорода в нативном эякуляте и внутриклеточного ОС по продукции свободных радикалов отмытыми сперматозоидами; определение антиоксидантной емкости семенной плазмы; оценка содержания в сперме карнитинов, альфа-гликозидазы, цитрата и цинка; оценка последствий ОС – фрагментации ДНК сперматозоидов и зависимость этих повреждений от правильности упаковки хроматина (соотношение гистоны/протамины), других характеристик эякулята [2–5, 45].

Выводы

  1. Назначение L- и ацетил-L-карнитинов (в дозе 2 и 1 г в сутки соответственно) совместно с КЦ и комплексом антиоксидантов (витамины и минералы) при идиопатической олиго-, и/или астено-, и/или тератозооспермии оказывает дополнительное положительное влияние на концентрацию сперматозоидов, более выраженное у пациентов с множественными нарушениями параметров спермограммы – олигоастенотератозооспермией, за счет чего добавленное количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте увеличивается почти вдвое (286 и 146% исходного для медианы основной и контрольной групп соответственно); доля не реагирующих на данную терапию уменьшается при этом более чем в 2 раза (с 36 до 17%).
  2. Назначение L- и ацетил-L-карнитинов не улучшает морфологию, прогрессивную подвижность сперматозоидов и процент наступивших беременностей по сравнению с пациентами, получающими базовую терапию.
  3. Необходимо продолжение исследований с целью уточнения показаний к назначению карнитинов при комплексном лечении мужского бесплодия.


Литература


1. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosisand Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press. 2000;91.

2. WHO laboratory manual for the examination of human sperm and semem-cervical mucus interaction. WHO, 4-th edn.: Cambridge universiti press, 1999. 128 p.

3. Bozhedomov V.A. The male factor in childless marriage – problem-solving strategies. Urologiia. 2016;1(Suppl. 1):28–34. Russian (Божедомов В.А. Мужской фактор бездетного брака – пути решения проблемы. Урология. 2016;1, приложение 1:28–34).

4. Andrology: Male Reproductive Health and Disfunction. 3rd. E. Nieschlag, H.M. Behre, S. Nieschlag (Ed.). 2010; 629.

5. Male infertility / S.J. Parekattil, A. Agarwal (Ed.), 2012, Springer; 518.

6. Guidelines on Male Infertility / A. Jungwirth (Chair), T. Diemer (Vice-chair), Z. Kopa, C. Krausz, H. Tournaye. European Association of Urology. 2017; 42.

7. Garg H., Kumar R. Empirical Drug Therapy for Idiopathic Male Infertility: What is the New Evidence? Urology. 2015;86(6):1065–1075.

8. Calogero A.E., Condorelli R.A., Russo G.I., Vignera S. Conservative Nonhormonal Options for the Treatment of Male Infertility: Antibiotics, Anti-Inflammatory Drugs, and Antioxidants. Biomed Res Int. 2017;2017: 4650182. Doi: 10.1155/2017/4650182. Epub 2017 Jan 9.

9. Sedigheh Ahmadi, Reihane Bashiri, Akram Ghadiri-Anari, Azadeh Nadjarzadeh. Antioxidant supplements and semen parameters: An evidence based review. Int J Reprod BioMed. 2016, 14 (12): 729–736.

10. Божедомов В.А., Николаева М.А., Теодорович О.В. Нормализация акросомальной реакции сперматозоидов в результате комплексной терапии карнитином, фруктозой и лимонной кислотой. Проблемы репродукции. 2003;9(6):49–52.

11. Vandekerckhove P., Lilford R., Vail A., Hughes E. WITHDRAWN: Clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/asthenospermia. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(4):CD000151. Review.

12. Fang F., Ni K., Shang J., Cai Y.T., Xiong C.L. The effect of antiestrogen administration on seminal parameters in men with idiopatic infertility: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Abstracts of the 9th Congress of the European Academy of Andrology, 21-23 September. Rotterdam, Netherlands, 2016: 54.

13. Chua M.E., Escusa K.G., Luna S., Tapia L.C., Dofitas B., Morales M. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology. 2013 Sep;1 (5): 749–757.

14. Ross C., Morriss A., Khairy M., Khalaf Y., Braude P., Coomarasamy A. et al. A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online. 2010;20, 711–723.

15. Showell M.G., Mackenzie-Proctor R., Brown J., Yazdani A., Stankiewicz M.T., Hart R.J. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (12):CD007411. Doi: 10.1002/14651858.CD007411.pub3. Review.

16. Bozhedomov V.A., Gromenko D.S., Ushakova I.V., Toroptseva M.V., Galimov Sh.N., Aleksandrova L.A., Teodorovich O.V., Sukhikh G.T. Oxidative stress of sperm in the pathogenesis of male infertility.Urologiia. 2009; 2: 51–56. Russian (Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В., Торопцева М.В., Галимов Ш.Н., Александрова Л.А., Теодорович О.В., Сухих Г.Т. Оксидативный стресс сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. Урология. 2009; 2: 51–56).

17. Vicari E., Calogero A.E. Effects of treatment with carnitines in infertile patients with prostato-vesiculo-epididymis. Hum. Reprod. 2001, 16 (11): 2338–2342.

18. Comhaire F.H., Mahmoud A. The role of food supplements in the treatment of the infertile man. Reprod Biomed Online. 2003;7:385–391.

19. Lenzi A., Sgro P., Salacone P., Paoli D., Gilio B., Lombardo F., et al. A placebo-controlled double-blind randomized trial of the use of combined l-carnitine and l-acetyl-carnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil Steril 2004;81:1578–1584.

20. Agarwal A., Said T.M. Carnitines and male infertility. Reprod Biomed Online. 2004;8(4):376–384.

21. Micic S., Lalic N., Bojanic N., Djorjevic D., Virmani A., Agarwal A. DBPC study in oligoasthenospermic men treated with metabolic and essential nutrients showed that progressive sperm motility was correlated to seminal carnitine levels. Abstracts of the 9th Congress of the European Academy of Andrology, 21–23 September. Rotterdam, Netherlands, 2016: 56.

22. Balercia G., Regoli F., Armeni T., Koverech A., Mantero F., Boscaro M. Placebo-controlled double-blind randomized trial on the use of L-carnitine, L-acetylcarnitine, or combined L-carnitine and L-acetylcarnitine in men with idiopathic asthenozoospermia. Fertil Steril 2005;84:662–671.

23. Cavallini G., Ferraretti A.P., Gianaroli L., Biagiotti G., Vitali G. Cinnoxicam and L-carnitine/acetyl-L-carnitine treatment for idiopathic and varicocele-associated oligoasthenospermia. J Androl 2004; 25: 761–770.

24. Vessey W., McDonald C., Virmani A., Almeida P., Jayasena C., Ramsay J. Levels of reactive oxygen species (ROS) in the seminal plasma predicts the effectiveness of L-carnetine to improve sperm function in men with infertility. Abstracts of the 32nd Annual Meeting of ESHRE, Helsinki, Finland, 3 July–6 July, 2016. Р. 131.

25. Shang X.J., Wang L.L., Mo D.S., Cai H.C., Zheng D.D., Zhou Y.Z.

26. Zhou X., Liu F., Zhai S. Effect of L-carnitine and/or L-acetyl-carnitine in nutrition treatment for male infertility: a systematic review. Asia Pac J Clin Nutr. 2007;16 Suppl 1:383–390.

27. Sigman M., Glass S., Campagnone J., Pryor J.L. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2006;85:1409–1414.

28. Ghanem H., Shamloul R. An evidence based perspective to the medical treatment of male infertility: a short review. Urol Int. 2009, 82: 125–129.

29. ElSheikh M.G., Hosny M.B., Elshenoufy A., Elghamrawi H., Fayad A., Abdelrahman S. Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patients with idiopathic oligoasthenozoospermia: A prospective, randomized trial. Andrology, 2015, 3, 864–867.

30. Jeulin C., Lewin L.M. Role of free L-carnitine and acetyl-L-carnitine in post-gonadal maturation of mammalian spermatozoa. Hum Reprod Update 1996;2:87–102.

31. Ng C.M., Blackman M.R., Wang C., Swerdloff R.S. The role of carnitine in the male reproductive system. Ann N Y Acad Sci. 2004 Nov;1033:177–188.

32. Krausz C., Escamilla A.R., Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproduction. 2015;150(5):159–174.

33. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility–a clinical perspective. Hum. Reprod. Update. 2008;14(3):243–258.

34. Aitken, R.J., Smith, T.B., Jobling, M.S., Baker, M.A., De Iuliis, G.N. Oxidative stress and male reproductive health. Asian J. Androl. 2014. 16: 31–38.

35. Scott R., MacPherson A., Yates R.W. The effect of oral selenium supplementation on human sperm motility. Br J Urol. 1998; 82: 76–80.

36. Keskes-Ammar L., Feki-Chakroun N., Rebai T., Sahnoun Z., Ghozzi H., Hammami S. et al. Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertile men. Arch Androl. 2003;49:83–94.

37. Omu A.E., Al-Azemi M.K., Kehinde E.O., Anim J.T., Oriowo M.A., Mathew T.C. Indication of the mechanisms involved in improved sperm parameter by zinc therapy. Med Princ Pract. 2008;17:108–116.

38. Galatioto G.P., Gravina G.L., Angelozzi G., Sacchetti A., Innominato P.F., Pace G. et al. May antioxidant therapy improve sperm parameter of men with persistent oligospermia after retrograde embolization for varicocele? World J Urol. 2008;26: 97–102.

39. Rolf C., Cooper T., Yeung C., Nieschlag E. Antioxidant treatment of patients with asthenozoospermia or moderate oligoasthenozoospermia with high-dose vitamin C and vitamin E: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Hum Reprod. 1999;14:1028–1033.

40. Clifton G.D., Ellington J.E. Prospective Study of FertilAid Vitamin in Men with Low Sperm Quality. Poster Presented at: American Society of Andrology. Philadelphia, USA, 34th Annual Meeting; 4–7 April, 2009.

41. Tremellen K., Miari G., Froiland D., Thompson J. A randomized control trial examining the effect an antioxidant (Menevit) on pregnancy outcome during IVF-ICSI treatment. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007;47:216–221.

42. Micic S., Latic N., Bojanic, Djordjevic D., Virmani A., Agarwal A. Assessment of sperm motility in oligoasthenospermic men, treated with metabolic and essential nutrients, in randomizd, double blind, placebo study. Abstracts of the 32nd Annual Meeting of ESHRE, Helsinki, Finland, 3 July–6 July, 2016. Р. 151.

43. Mikhailichenko V.V., Novikov A.I., Fesenko V.N., Fesenko S.V., Kazimzade E.D., Rodygin L.M. The results of using the acetyl-L-carnitine and L-carnitine complex in the treatment of male infertility. Andrologiya i genital’naya khirurgiya. 2014;2:70–73. Russian (Михайличенко В.В., Новиков А.И., Фесенко В.Н., Фесенко С.В., Казимзаде Э.Д., Родыгин Л.М. Результаты применения комплекса ацетил-L-карнитина и L-карнитина в лечении бесплодия у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2014;2:70–73).

44. Galimov Sh.N., Gromenko D.S., Galimova E.F., Gromenko Yu.Yu. Iskhakov I.R. Effects of L-carnitine on ejaculate parameters in males from infertile couples. Urologiia. 2012;1:21–25. Russian (Галимов Ш.Н., Громенко Д.С., Галимова Э.Ф., Громенко Ю.Ю. Исхаков И.Р. Влияние L-карнитина на показатели эякулята у мужчин из бесплодных пар. Урология. 2012;1:21–25).

45. Agarwal A., Majzoub A., Esteves S.C., Ko E., Ramasamy R., Zini A. Clinical utility of sperm DNA fragmentation testing: practice recommendations based on clinical scenarios. Transl Androl Urol. 2016;5(6):935–950.


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: В. А. Божедомов – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НЦ акушерства,
гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» МЗ РФ; научный руководитель по андрологии и репродукции ФГБУ «Поликлиника № 3» УДП РФ и Центра мужского здоровья и репродукции НУЗ «Дорожная больница им. Н. А. Семашко»
ОАО «РЖД», профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова Минздрава России Москва, Россия; e-mail: vbojedomov@mail.ru


Бионика Медиа