Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин. В США заболеваемость РПЖ находится на одном из первых мест в структуре онкологической заболеваемости и составляет 124 случая на 100 тыс. мужчин, смертность – 18 случаев на 100 тыс., что является вторым по частоте показателем летальных исходов от онкологических заболеваний и занимает 4-е место среди всех причин смерти мужчин [1, 2]. Рак предстательной железы – наиболее распространенная солидная опухоль в Европе с показателем заболеваемости 214 случаев на 1000 мужчин, который превосходит таковые для рака легкого и колоректального рака [3]. В 2013 г. РПЖ занял 3-е место в структуре онкологических заболеваний у мужчин России, зафиксировано 29 158 новых случаев заболевания, 9535 пациентов умерли от РПЖ. При этом отмечается прирост стандартизированных показателей заболеваемости и смертности за последние 10 лет со среднегодовыми темпами прироста 5,7 и 4,83% соответственно [4].

В связи с успехами ранней диагностики РПЖ за последние два десятилетия изменился и подход к его лечению. Общепризнанным стандартом лечения локализованного РПЖ в настоящее время является радикальная простатэктомия (РПЭ) [5–8]. Большое распространение РПЭ получила вследствие того, что она в наибольшей степени соответствует понятиям об «идеальной» операции применительно к лечению больных локализованными формами РПЖ: радикальность, абластичность, высокая вероятность сохранения дооперационного качества жизни, отсутствие или малая вероятность каких-либо осложнений [9].

Нельзя не отметить успехи при использовании различных методов лечения локализованного РПЖ, при этом специфическая 10-летняя выживаемость после РПЭ у больных локализованным РПЖ (группа низкого и среднего рисков прогрессирования заболевания) составляет 94–98% [10, 11]. Однако, по данным тех же авторов, безрецидивная 10-летняя выживаемость составляет уже 60–75%, что означает, что у трети больных с локализованным РПЖ в течение 10 лет после РПЭ возможен рецидив заболевания. После дистанционной лучевой терапии показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составляют 54–69% в зависимости от режима и дозы, однако статистика включает и когорту больных поздними стадиями заболевания, чем также можно объяснить меньший процент выживаемости пациентов [12].

Хирургическое лечение РПЖ в стадии T3 считалось нежелательным из-за высокого риска выявления позитивного хирургического края и метастазов в лимфатические узлы. Около 50–60% пациентов, которым была выполнена РПЭ на поздних стадиях, в последующем требовалось проведение дистанционной лучевой или гормонотерапии.

В то же время риск смерти от РПЖ высокого риска прогрессирования снижается вдвое после радикального лечения по сравнению с наблюдением или только гормонотерапии [7, 13, 14].

При этом результаты использования РПЭ на современном этапе нельзя считать оптимальными. Одним из наиболее «фатальных» осложнений после РПЭ является рецидив заболевания [15]. Комбинированный анализ проведенных клинических исследований позволил выявить, что рецидив РПЖ, определяемый по данным контрольных исследований уровня простатспецифического антигена (ПСА), составляет по прошествии 5 лет 20%, 10 лет – 30% [16]. Большинство местных рецидивов после РПЭ возникает исключительно на месте анастомоза, в 22% – на месте семенных пузырьков. Это следует принимать во внимание при рассмотрении вопроса адъювантной или спасительной лучевой терапии, гормоно-, химиотерапии или совмещения нескольких методик одномоментно [17]. У больных локализованным РПЖ в 15–40% случаев заболевание прогрессирует, несмотря на правильное локальное лечение [18, 19].

Диагностика локального рецидива РПЖ после РПЭ

ПСА. Ранее исторически под рецидивом понимали опухоль, пальпируемую через прямую кишку, а также отдаленные метастазы. В настоящее время признаком рецидивом принято считать рост уровня ПСА. Критерием биохимического рецидива после простатэктомии обычно считают уровень ПСА 0,2 нг/мл и более при двух последовательных измерениях [20–22]. У 15−30% больных, подвергнутых РПЭ, при наблюдении в течение 5 лет и более отмечается повышение уровня ПСА [23, 24], что расценивается как биохимический рецидив РПЖ. У 34% пациентов повышение ПСА транслируется в появлении клинически определяемых метастазов, которые в 43% случаев служат причиной смерти [23]. Независимыми факторами риска развития рецидива являлись дооперационный уровень ПСА выше 10 нг/мл, индекс Глисона более 7 и категория рN+ [18]. Вероятность местного рецидива после простатэктомии составляет 80% при позднем подъеме уровня ПСА (более 3 лет), времени удвоения уровня ПСА более 11 мес, индексе Глисона не менее 6 и стадии процесса ниже рТ3аN0 и pTxR1 [25, 26].

Также признается важность интерпретации надира ПСА. Так, T. Uchida и соавт. [27] сообщали о надире ПСА как о предикторе клинического рецидива. В исследовании, включившем 115 пациентов после HIFU-аблации, было обнаружено, что при надире 0–0,2 нг/мл частота клинического рецидива составляла 11% (4 из 36 пациентов) по сравнению с 46% (17/37) при надире 0,21–1,0 нг/мл и 48% (20/42) при надире более 1 нг/мл [27]. В другом исследовании среднее время достижения надира ПСА после HIFU-аблации составило 6,4±5,1 мес. Надир ПСА 0,2 нг/мл и менее достигнут 64% пациентов, 0,21–1,00 нг/мл – 22,3%, более 1 нг/мл – 13,6%. Частота рецидивов в этих группах при последующем наблюдении составила 4,5; 30,4 и 100% соответственно. Актуриальная 5-летняя безрецидивная выживаемость в этих группах составила 95, 55 и 0% соответственно [28].

При повышении уровня ПСА назначают физикальное обследование, УЗИ, КТ или МРТ малого таза, биопсию ложа опухоли и области анастомоза и сцинтиграфию костей. В отсутствие симптомов эти исследования редко обнаруживают опухоль, так как рост уровня ПСА обычно происходит за 6–48 мес до явного рецидива. Несмотря на то что определение уровня ПСА остается наиболее чувствительным методом в диагностике рецидивов, он не позволяет дифференцировать локализованную форму от метастатической [29]. В этом важную роль играют методы визуализации [30]. Так, КТ и сцинтиграфию костей используют для выявления отдаленных метастазов в лимфатических узлах и костях, а трансректальную ультразвуковую, эндоректальную МРТ и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) – для диагностики местного рецидива [31, 32].

Пальцевое ректальное исследование при нулевом или очень низком уровне ПСА обычно не приносит результатов и характеризуется низкой диагностической ценностью [32].

Трансректальное УЗИ. «Золотым» стандартом диагностики локального рецидива РПЖ была и по-прежнему остается биопсия подозрительного на неопластический процесс образования под контролем трансректального УЗИ [33]. Это исследование используют при подозрении на рецидив РПЖ после РПЭ как наиболее простой и доступный метод, хотя и рекомендуют дополнять это исследование МРТ органов малого таза [34]. Иногда эндоректальную ультрасонографию используют совместно с МРТ при местном рецидиве после РПЭ для биопсии подозрительных участков [35].

Сцинтиграфия. При подъеме уровня ПСА после РПЭ результат сцинтиграфии положителен лишь в отношении 4,1% больных. Вероятность положительного результата сцинтиграфии не превышает 5%, пока уровень ПСА не достигнет 20 нг/мл. Средний уровень ПСА, при котором на сцинтиграфии обнаруживают метастазы, должен превышать 60 нг/мл, а скорость прироста уровня ПСА – 22 нг/мл в год. Таким образом, при уровне ПСА менее 20 нг/мл или скорости прироста содержания ПСА менее 20 нг/мл в год сцинтиграфия не приносит дополнительной информации и может быть необязательной для выполнения [36, 37].

Один из новых методов обнаружения рецидивов — сцинтиграфия с антителами к простатическому мембранному антигену (простасцинт). Его диагностическая точность достигает 81%. Независимо от уровня ПСА метод позволяет выявлять рецидив у 60–80% пациентов, что может помочь при выборе тактики лечения. Сцинтиграфия с этими антителами была положительной у 72 из 255 больных с уровнем ПСА 0,1–4 нг/мл после РПЭ, причем накопление изотопа наблюдают при любом уровне ПСА [36].

Функциональные технологии МРТ (диффузионная МРТ, МР-спектроскопия, динамическая МРТ с повышением контраста). Одним из наиболее перспективных методов диагностики является МРТ, которая все чаще применяется в диагностике местных рецидивов после РПЭ [38–40]. Мультипараметрическая МРТслужит эффективным методом обнаружения местного рецидива РПЖ в ложе удаленной железы у пациентов после РПЭ [41, 42]. Дополнительные возможности в повышении специфичности МРТ-диагностики РПЖ открывает динамическая МРТ с введением магнитно-резонансных контрастных веществ или динамическая МРТ с контрастным усилением [33, 43, 44]. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением (эндорекальная катушка) считается высокоинформативным методом диагностики локального рецидива после РПЭ, специфичность которого достигает 64%, чувствительность – 96% [45, 46].

Позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) рекомендуют для ранней диагностики рецидивов различных опухолей. Так, у больных с низкими значениями ПСА (<2,0 нг/мл) результаты ПЭТ/КТ с 11С-холином позволили диагностировать рецидив заболевания (как локорегионарный, так и генерализованный) в 30% случаев, что стало определяющим в выборе дальнейшего лечения. Новые радиофармацевтические агенты, такие как 68Ga-PSMA или 18F-FACBC и другие, могли бы повысить диагностическую точность ПЭТ/КТ [32]. Вероятность диагностики рецидива РПЖ, по данным ПЭТ/КТ, выше у больных исходно неблагоприятной стадией опухоли (>T3, N1), с ростом ПСА и быстрой его кинетикой, что следует учитывать при отборе пациентов на исследование [20, 47]. По данным М. Picchio и соавт. [48], 80% результатов по данным ПЭТ/КТ с холином будут негативными при уровне ПСА<1 нг/мл, поэтому авторы не рекомендуют проводить ПЭТ/КТ-сканирование при биохимическом рецидиве после РПЭ при уровне ПСА ниже 1 нг/мл.

На сегодняшний день «золотого» стандарта диагностики рецидива РПЖ нет, а перечисленные методы имеют ограниченные возможности в определении анатомической локализации рецидива РПЖ, особенно у пациентов с низкими значениями ПСА [29], хотя самым объективным методом выявления локального рецидива после РПЖ остается морфологическое исследование образцов, полученных в ходе трансректальной биопсии зоны везикоуретрального анастомоза [25, 45]. В то же время биопсию в простатической ямке обычно не рекомендуют, особенно во время ранней фазы рецидива с низкими значениями ПСА (<0,5 нг/мл), из-за низкой вероятности обнаружения рецидива [49, 50]. Биопсия зоны анастомоза позволяет обнаружить рецидив только у 54% больных. Лишь при наличии пальпируемого или гипоэхогенного образования вероятность положительного результата приближается к 80%. Существует четкая зависимость между этим показателем и уровнем ПСА: при содержании ПСА менее 0,5 нг/мл результат положителен для 28% больных, при уровне ПСА более 2 нг/мл – для 70%. С учетом этих данных биопсию из зоны анастомоза обычно не берут, а ориентируются на уровень ПСА и скорость его удвоения. Кроме того, выживаемость при доказанных рецидивах примерно такая же, как при регистрации изолированного повышения ПСА.

Лечение локализованного рецидива рака простаты после РПЭ

Сроки и тактика лечения при подъеме уровня ПСА после простатэктомии вызывают бурные дискуссии. В случае рецидива после операции возможны наблюдение, облучение ложа опухоли, HIFU-терапия рецидива, гормонотерапия рака простаты, а также различные сочетания гормональной, лучевой и химиотерапии [16].

Динамическое наблюдение при рецидиве рака простаты с последующей гормонотерапией. Наблюдение обычно проводят при индексе Глисона менее 7, позднем (через 2 года после операции) повышении уровня ПСА и времени его удвоения более 10 мес. В таких случаях медиана времени до возникновения метастазов составляет 8 лет, медиана времени от возникновения метастазов до наступления летального исхода – еще 5 лет.

При высоком дооперационном уровне ПСА (более 20 нг/м, индексе Глисона более 7, нерадикальной операции и местнораспространенных опухолях рТ3b, рТxN1) целесообразна ранняя гормонотерапия. Однако ее влияния на выживаемость до сих пор не установлено. При ранней гормонотерапии метастазы возникают реже, чем при отсроченной, выживаемость в обоих случаях примерно одинаковая. Необходимость гормонотерапии подтверждает исследование МRС, в котором рецидив был отмечен у всех больных, получивших лучевую терапию по поводу роста уровня ПСА после простатэктомии при опухолях рТ3b, рТхN1 и индексе Глисона 8.

Монотерапию антиандрогенными препаратами больные переносят лучше, чем комбинированную (реже возникают приливы, снижение потенции, утрата полового влечения), однако антиандрогены вызывают гинекомастию и боль в сосках. У больных без отдаленных метастазов бикалутамид (по 150 мг/сут) достоверно снижает риск прогрессирования заболевания. Таким образом, антиандрогены могут быть альтернативой кастрации при повышении уровня ПСА после радикального лечения (особенно у относительно молодых больных без сопутствующих заболеваний).

Дистанционная лучевая терапия. При местном рецидиве и уровне ПСА менее 1,5 нг/мл показана лучевая терапия до СОД 64–66 Гр [20, 22]. Если больной ослаблен или возражает против облучения, при местном рецидиве возможно динамическое наблюдение.

Основываясь на рекомендации ASTRO, доза облучения на ложе предстательной железы у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ при уровне ПСА<1,5 нг/мл должна быть не менее 64 Гр [51]. Полученные данные подкреплены результатами других исследований [52–54], показавших существенные различия показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных, получавших «спасительную» лучевую терапию при выявлении только биохимического или местного рецидива в виде пальпируемых узловых образований после РПЭ.

В исследовании G. P. Stephenson и соавт. [53] проведена оценка прогностических моделей с целью прогнозирования результатов лучевой терапии. Исследуемая группа включила 1603 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, получавших лечение в 17 североамериканских центрах. Авторы установили статистически значимую взаимосвязь между уровнем ПСА во время проведения облучения и эффективностью проводимой терапии: 6-летняя выживаемость без биохимического рецидива составила 48% в подгруппе больных с уровнем ПСА<0,5 нг/мл и 40, 28 и 18% – в подгруппах с содержанием ПСА 0,51–1,0; 1,01–1,5 и >1,5 нг/мл соответственно.

S. Egewa и соавт. [55] представили показатели 5-летней биохимической безрецидивной и общей выживаемости, которые составили 69 и 96% в группе с отсутствием патологии при пальцевом ректальном исследовании и 45 и 78% – в подгруппе с пальпируемыми образованиями соответственно. Тем не менее в связи с отсутствием результатов крупных рандомизированных исследований, а также длительного периода наблюдения влияние данного факта на показатели отдаленной выживаемости больных остается неясным [55].

Описаны случаи спасительной лучевой терапии с использованием интенсивности модулированной лучевой терапии (IMRT) с одновременным интегрированным повышением (SIB) поглощения в местном рецидиве рака простаты после РПЭ с биологической эффективностью и без серьезной острой токсичности [47].

HIFU-терапия. Публикации по HIFU-терапии местного рецидива РПЖ после РПЭ малочисленны. Число таких наблюдений также ограничено. Показание к HIFU-терапии в случае рецидива в зоне пузырно-уретрального анастомоза: наличие визуализируемого участка, чья злокачественность доказана морфологически, а также исключено отдаленное метастазирование [56].

Самым крупным по числу больных является исследование M. Tasso и соавт. [57], которые с 2002 по 2008 г. выполнили HIFU-терапию 27 больным с местным рецидивом после РПЭ. Средний уровень ПСА до HIFU-терапии составил 2,17 (0,5–8) нг/мл, минимальный срок наблюдения – 20 (20–80) мес. Среднее значение надира ПСА было равно 0,2 нг/мл. В 81% случаев контрольные биопсии были отрицательными. Безрецидивная выживаемость составила 51%. При этом не сообщается о каких-либо интра- и послеоперационных осложнениях.

В пилотном исследовании A. D. Asimakopoulos и соавт. [58] участвовали 19 больных с пальпируемым, визуализируемым при трансректальном УЗИ, гистологически верифицированным местным рецидивом РПЖ после РПЭ.

В отношении всех больных наличие метастазов было исключено с помощью остеосцинтиграфии, КТ или ПЭТ/КТ. Использовался аппарат Ablatherm, процедура в среднем занимала 32 мин. Средний уровень ПСА до HIFU-терапии составил 3,81 нг/мл. Время дренирования уретральным катетером в среднем составило 7 дней. Отмечено 2 случая острой задержки мочеиспускания после удаления катетера. В данных случаях проблема была разрешена более длительным дренированием мочевого пузыря (14 и 15 дней). У 16 (84%) больных до HIFU-терапии сохранялась полная континенция. Из них у 4 пациентов в первые 6 мес отмечено стрессовое недержание мочи. У 2 больных недержание разрешилось после комплекса укрепляющих упражнений, 2 пациента перенесли дополнительные малоинвазивные манипуляции для коррекции недержания. У больных с недержанием до HIFU-терапии явления инконтиненции не усилились. Прочих осложнений не наблюдалось. У 17 (89,5%) пациентов надир ПСА был ниже или равнялся 0,1 нг/мл. Четырехлетний безрецидивный показатель составил 47,4%. Авторы считают, что HIFU-терапия местного рецидива при соответствующем отборе пациентов является эффективным мини-инвазивным методом лечения с приемлемой частотой осложнений [58].

M. Hayashi и соавт. [59] представили результаты лечения 4 больных. При уровне ПСА перед HIFU-терапией 0,137 (0,102–0,290) нг/мл надир ПСА после лечения составил 0,055 (0,008–0,097) нг/мл. Двум пациентам HIFU-терапия выполнена дважды. Сроки наблюдения варьировались от 7 до 18 мес. Осложнений выявлено не было. При этом у 3 больных уровень ПСА к концу периода наблюдения был ниже 0,2 нг/мл.

A. Murota-Kawano и соавт. [60] также сообщили об опыте HIFU-терапии 4 больных после РПЭ, у трех из которых заболевание соответствовало стадии pT3. При этом трое из них перед этим перенесли также спасительную дистанционную лучевую терапию. Средний уровень ПСА перед HIFU был равен 4,3 (1,38–10,4) нг/мл. Срок наблюдения составил 6–31 мес. Осложнений, связанных с манипуляцией, не наблюдалось. Уровень ПСА к концу периода наблюдения составил 17, 0,02, 0,21 и <0,01 нг/мл для каждого пациента соответственно. У 3 больных с уровнем ПСА ниже 1 нг/мл отсутствие онкологического процесса было также доказано биопсией из зоны уретровезикального анастомоза [60].

Лечение локального рецидива после РПЭ высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком относится к категории высокоэффективных методов. Так, 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с локальным рецидивом РПЖ после HIFU-терапии в группе низкого онкологического риска составила 91%, умеренного – 84%, высокого – 71% [45].

Оперативное лечение. Даже с местным рецидивом РПЖ при отсутствии отдаленных метастазов и наличии вторичного поражения опухолью мочевого пузыря, вызывающего обструкцию мочеточников, гематурию и другие осложнения, негативно сказывающиеся на качестве жизни больных, эффективно выполнение радикальной цистэктомии с последующим выбором того или иного вида деривации мочи [61, 62].

В работе [63] приводятся данные по результатам проведения робот-ассистированной спасительной радикальной простатэктомии (СРПЭ) 34 пациентам с рецидивом РПЖ. У 5 (15%) пациентов отмечена биохимическая персистенция, у 7 (21%) мужчин биохимический рецидив в среднем наступил через 16 мес наблюдения. У 2 (6%) больных через 14 мес после операции выявлены метастазы в костях, и 1 (3%) пациент умер через 14 мес после СРПЭ. У 1 пациента интраоперационно была повреждена прямая кишка, что в дальнейшем потребовало наложения колостомы. Только 12 (39%) больных после операции хорошо удерживали мочу (0–1 прокладка), 8 (26%) человек использовали 2–3 прокладки в день. У 17 больных до операции сохранялась потенция. После робот-ассистированной СРПЭ число больных с эректильной функцией сократилось до 7.

У троих больных развилась рубцовая деформация в зоне анастомоза, корригированная эндоскопическим путем.

Криотерапия при рецидиве после РПЭ. Cпасительная криотерапия остается разумным выбором для лечения местного рецидива РПЖ при соответствующем отборе пациентов [64]. Описано 15 случаев выполнения криотерапии после РПЭ, при этом у 6 (40%) пациентов через 20 мес отмечено снижение уровня ПСА (группа успешной терапии).

В 9 (60%) наблюдениях констатировали прогрессирование заболевания (группа неудачного лечения), которое в этом исследовании было определено как повышение уровня ПСА более чем 0,1 нг/мл [65].

Брахитерапия. Имеется опыт использования брахитерапии в качестве основной процедуры спасательного средства для лечения местного рецидива после РПЭ со средней дозой, которая составила 115 Гр [34]. Подтверждена целесообразность и безопасность спасительной брахитерапии в качестве возможного альтернативного варианта дистанционной лучевой терапии для лечения местного рецидива РПЖ у отдельных больных [66].

Наиболее важные методы исследования при подозрении на локальный рецидив РПЖ – определение уровня ПСА и эндоректальная МРТ с контрастированием, которая помогает обнаружить местный рецидив при низком уровне ПСА (1–2 нг/мл). Позитронно-эмиссионная томография пока не получила широкого распространения, во многом и из-за низкой доступности для пациентов, однако, вероятно, является весьма перспективным методом и будет в дальнейшем активно внедряться в практическую медицину. После РПЭ, если уровень ПСА не превышает 20 нг/мл и скорость его прироста менее 20 нг/мл в год, КТ брюшной полости и малого таза малоинформативна. Сцинтиграфия с мечеными антителами к простатическому мембранному антигену позволяет обнаружить рецидив у 60–80% больных независимо от уровня ПСА.

При местном рецидиве после РПЭ наиболее научно обоснованным методом лечения является дистанционная лучевая терапия, эффективность которой достигает 45–69% (5-летняя выживаемость без биохимического рецидива) [25]. Лучевая терапия при местном рецидиве проводится в дозе не менее 64 Гр, желательно начинать ее при уровне ПСА менее 1,5 нг/мл. В остальных случаях предпочтительно наблюдение с последующей гормонотерапией. Также при местном рецидиве после РПЭ возможно выполнение оперативного лечения, HIFU-терапии, крио- и брахитерпии, а также использование иных малоинвазивных методик. Сравнивать эти методики пока рано, так как период наблюдения после «спасительных» аблативных методов лечения в мире небольшой.