English
Фенотипирование ангиотензинпревращающего фермента предстательной железы при раке простаты и доброкачественной гиперплазии
DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2020.5.20-27
В.Н. Мамедов, С.М. Данилов, Л.М. Самоходская, Д.А. Охоботов, Д.М. Камалов, Н.А. Мельников, В.К. Карпов, А.В. Кадрев, А.А. Камалов
1 Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова, кафедра урологии и андрологии (зав. каф. – акад. РАН, проф., д.м.н. А. А. Камалов), Москва, Россия; 2 МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова (дир. – акад. РАН, проф., д.м.н. А. А. Камалов), Москва, Россия; 3 ГБУЗ «ГКБ № 31» ДЗМ (глав. врач – к.м.н. Н. М. Ефремова), Москва, Россия
Цель: оценить возможность использования АПФ простаты в качестве нового маркера рака предстательной железы.
Материалы и методы. Фенотипирование АПФ, выработанного клетками простаты, оценивалось пациентами с РПЖ, ДГПЖ и здоровыми молодыми мужчинами, погибшими от несчастного случая (группа сравнения). Фенотипирование АПФ включает оценку активности АПФ с двумя субстратами (HHL и ZPHL), соотношение скоростей гидролиза этих субстратов (отношение ZPHL/HHL), количественную оценку иммунореактивного белка АПФ, отношение иммунореактивного белка к активности АПФ, а также конформацию АПФ с помощью панели моноклональных антител (мАТ) к различным эпитопам АПФ.
Результаты. Активность АПФ в образцах ткани РПЖ выраженно снижалась, и возрастало отношение иммунореактивного АПФ к его активности. Отношение скоростей гидролиза двух субстратов (соотношение ZPHL/HHL) возрастало по отношению к группе сравнения в случаях РПЖ; такого не наблюдалось в подавляющем большинстве случаев ДГПЖ. Было выявлено несколько образцов ткани с гистологическим диагнозом ДГПЖ, но c изменениями фенотипа АПФ, характерными для РПЖ.
Обсуждение. Так как снижение активности АПФ обнаружено у всех пациентов с РПЖ, предполагаем, что это может служить надежным и ранним маркером злокачественных изменений в простате. Изменения фенотипа АПФ, характерные для РПЖ, но обнаруженные у пациентов с ДГПЖ, могут свидетельствовать о более ранних злокачественных изменениях в клетках простаты, невидимых при рутинной биопсии предстательной железы.
Заключение. Определение активности АПФ и его конформации в биоптатах простаты имеет потенциал раннего диагностического маркера РПЖ или дифференциально-диагностического критерия РПЖ. При РПЖ активность АПФ предстательной железы достоверно снижается, а отношение ZPHL/HHL выраженно повышается по отношению к группе сравнения. Таких изменений не наблюдалось в группе ДГПЖ. При гиперпластических заболеваниях простаты (ДГПЖ, РПЖ) происходит изменение сиалирования АПФ, что отражается в увеличении связывания АПФ с мАТ 3F10 по отношению к группе сравнения. Пациенты со свойствами АПФ простаты, характерными для РПЖ, и отрицательным результатом биопсии требуют пристального наблюдения, так как могут в дальнейшем иметь повышенный риск развития РПЖ. Однако ввиду малой выборки пациентов диагностический потенциал параметров АПФ простаты в отношении РПЖ и ДГПЖ требует подтверждения на большем числе пациентов в рамках дальнейших исследований для определения истинной предсказательной силы методик.
Литература
1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87–108. 2. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality) / ed. A.D. Kaprin, V.V. Starinsky A.O. Shakhzadova. M.: Herzen Moscow state research Institute, 2020. 239 p. Russian (Злокачественные новообразования в россии в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2020. 239 с.). 3. Ahmed H.U. Prostate cancer: Melbourne consensus-noble but misguided. Nat Rev Urol. 2014;11(5):250–251. 4. Park S.C., Shin Y.S., Zhang L.T., Kim D.S., Kim S.Z., Park N.C., Ahn T.Y., Kim J.J., Lee S.W., So I., Park J.K. Prospective investigation of change in the prostate-specific antigens after various urologic procedures. Clin Interv Aging. 2015;10:1213–1218. 5. Filella X., Foj L. Emerging biomarkers in the detection and prognosis of prostate cancer. Clin Chem Lab Med. 2015;53(7):963–973. 6. Akin O., Sala E., Moskowitz C. S., Kuroiwa K., Ishill N. M., Pucar D., Scardino P.T., Hricak H. Transition zone prostate cancers: features, detection, localization, and staging at endorectal MR imaging. Radiology. 2006;239(3):784–792. 7. Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Sci Transl Med. 2017;9:410. 8. Krassnigg F., Niederhauser H., Fink E., Frick J., Schill W. B. Angiotensin converting enzyme in human seminal plasma is synthesized by the testis, epididymis and prostate. Int J Androl. 1989;12(1):22–28. 9. van Sande M., Inokuchi J., Nagamatsu A., Scharpe S., Neels H., Van Camp K.Tripeptidyl carboxypeptidase activity of angiotensin-converting enzyme in human tissues of the urogenital tract. Urol Int. 1985;40(2):100–102. 10. Kryukova O.V., Tikhomirova V.E., Golukhova E.Z., Evdokimov V.V., Kalantarov G.F., Trakht I.N., Schwartz D.E., Dull R.O., Gusakov A.V., Uporov I.V., Kost O.A., Danilov S.M. Tissue Specificity of Human Angiotensin I-Converting Enzyme. PLoS One. 2015;10(11):e0143455. 11. Danilov S.M., Tikhomirova V.E., Kryukova O.V., Balatsky A.V., Bulaeva N.I.,Golukhova E.Z., Bokeria L.A., Samokhodskaya L.M., Kost O.A. Conformational fingerprint of blood and tissue ACEs: Personalized approach. PLoS One. 2018;13(12):e0209861. 12. Nikolaeva M.A., Balyasnikova I.V., Alexinskaya M.A., Metzger R., Franke F.E.,Albrecht R.F., 2nd, Kulakov V.I., Sukhikh G.T., Danilov S.M. Testicular isoform of angiotensin I-converting enzyme (ACE, CD143) on the surface of human spermatozoa: revelation and quantification using monoclonal antibodies. Am J Reprod Immunol. 2006;55(1):54–68. 13. Lovgren J., Valtonen-Andre C., Marsal K., Lilja H., Lundwall A. Measurement of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein 2 in different body fluids. J Androl. 1999;20(3):348–355. 14. Mottet N., Bellmunt J., Bolla M., Briers E., Cumberbatch M. G., De Santis M.,Fossati N., Gross T., Henry A. M., Joniau S., Lam T. B., Mason M. D., Matveev V. B., Moldovan P. C., van den Bergh R. C. N., Van den Broeck T., van der Poel H. G., van der Kwast T. H., Rouviere O., Schoots I. G., Wiegel T.,Cornford P. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017;71(4):618–629. 15. Javed S., Chadwick E., Edwards A. A., Beveridge S., Laing R., Bott S., Eden C.,Langley S. Does prostate HistoScanning play a role in detecting prostate cancer in routine clinical practice? Results from three independent studies. BJU Int. 2014;114(4):541–548. 16. Danilov S., Jaspard E., Churakova T., Towbin H., Savoie F., Wei L., Alhenc-Gelas F. Structure-function analysis of angiotensin I-converting enzyme using monoclonal antibodies. Selective inhibition of the amino-terminal active site. J Biol Chem. 1994;269(43):26806–26814. 17. Danilov S., Savoie F., Lenoir B., Jeunemaitre X., Azizi M., Tarnow L., Alhenc-Gelas F. Development of enzyme-linked immunoassays for human angiotensin I converting enzyme suitable for large-scale studies. J Hypertens. 1996;14(6):719–727. 18. Yokoyama M., Hiwada K., Kokubu T., Takaha M., Takeuchi M. Angiotensin-converting enzyme in human prostate. Clin Chim Acta. 1980;100(3):253–258. 19. Georgiadis D., Beau F., Czarny B., Cotton J., Yiotakis A., Dive V. Roles of the two active sites of somatic angiotensin-converting enzyme in the cleavage of angiotensin I and bradykinin: insights from selective inhibitors. Circ Res. 2003;93(2):148–154. 20. Skirgello O.E., Binevski P.V., Pozdnev V.F., Kost O.A. Kinetic probes for inter-domain co-operation in human somatic angiotensin-converting enzyme. Biochem J. 2005;391(3):641–647. 21. Danilov S.M., Balyasnikova I.V., Albrecht R.F., 2nd, Kost O.A. Simultaneous determination of ACE activity with 2 substrates provides information on the status of somatic ACE and allows detection of inhibitors in human blood. J Cardiovasc Pharmacol. 2008;52(1):90–103. 22. Wei L., Alhenc-Gelas F., Corvol P., Clauser E. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme are both catalytically active. J Biol Chem. 1991;266(14):9002–9008. 23. Petrov M.N., Shilo V.Y., Tarasov A.V., Schwartz D.E., Garcia J.G., Kost O.A.,Danilov S.M. Conformational changes of blood ACE in chronic uremia. PLoS One. 2012;7(11):e49290. 24. Nassis L., Frauman A.G., Ohishi M., Zhuo J., Casley D.J., Johnston C.I., Fabiani M.E. Localization of angiotensin-converting enzyme in the human prostate: pathological expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2001;195(5):571–579. 25. Dhir R., Vietmeier B., Arlotti J., Acquafondata M., Landsittel D., Masterson R.,etzenberg R.H. Early identification of individuals with prostate cancer in negative biopsies. J Urol. 2004;171(4):1419–1423. 26. Naperova I.A., Balyasnikova I.V., Schwartz D.E., Watermeyer J., Sturrock E.D.,Kost O.A., Danilov S.M. Mapping of conformational mAb epitopes to the C domain of human angiotensin I-converting enzyme. J Proteome Res. 2008;7(8):3396–3411. 27. Bull C., Stoel M.A., den Brok M.H., Adema G.J. Sialic acids sweeten a tumor’s life. Cancer Res. 2014;74(12):3199–3204. 28. Schauer R., Kamerling J. P. Exploration of the Sialic Acid World. Adv Carbohydr Chem Biochem. 2018;75:1–213. 29. Cohen M., Varki A. The sialome far more than the sum of its parts. OMICS. 2010;14(4):455–464.
Об авторах / Для корреспонденции
А в т о р д л я с в я з и: В. Н. Мамедов – врач-уролог, аспирант, кафедра урологии и андрологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия; e-mail: mvadim_91@yahoo.com
