Инкрустирующий цистит (ИЦ) – это редкое хроническое воспалительное заболевание мочевого пузыря, которое характеризуется воспалением слизистой оболочки наряду с образованием характерных налетов (инкрустаций). Это напрямую связано с активностью уреазопродуцирующих бактерий в моче. Инкрустации представляют собой отложения фосфата аммония и фосфата магния на поверхности уротелия, но зачастую в слизистой оболочке также можно обнаружить отложения струвита [1].

Эпидемиология и патогенез

Ранее сообщалось, что существует более 40 типов бактерий, продуцирующих уреазу, которые могут вызывать ИЦ, однако наиболее распространена Corynebacterium urealyticum [2]. По данным Bimmet et al., C. urealyticum – это комменсальный микроорганизм, который обитает на коже, носителем которого являются 12% здоровых людей и 30% госпитализированных пациентов [3]. Частота распространения инкрустирующего цистита неизвестна. Имеется лишь его описание у пациентов, перенесших трансплантацию почки. Так, частота инкрустирующего пиелита (ИП) и инкрустирующего цистита (ИЦ) у реципиентов почечного трансплантата оценивается как 0,26–2,13% и 0,61% соответственно. Время между трансплантацией почки и возникновением инкрустаций в среднем составляет 24 мес. (5–84 мес.) [4].

Впервые инкрустирующий цистит описан французским микробиологом Francois в 1914 г., который сообщил об «изъязвляющем воспалительном процессе в мочевом пузыре с отложениями кальция на его стенке, вызывающем тяжелые функциональные последствия для пациента» [2]. При последующем наблюдении Hager связал это заболевание с микроорганизмами, расщепляющими мочевину. Было доказано, что инкрустирующий цистит вызывают многие виды бактерий, но Corynebacterium urealyticum (C. urealyticum) остается основным возбудителем этого заболевания [5]. C. urealyticum (ранее обозначалась как Corynebacterium CDC, группа D2) представляет собой грамположительную палочку, которая является строгим анаэробом, способным расщеплять мочевину. C. urealyticum обладает резистентностью ко многим антибиотикам [6].

ИЦ напоминает инкрустирующий пиелит, описанный в 1992 г. Morales et al., который характеризуется инкрустацией чашечно-лоханочной системы. Иногда патологический процесс может распространяться и на мочеточник. К факторам риска развития ИЦ можно отнести наличие в моче бактерий, обладающих уреазной активностью, предшествующие операции на мочевыводящих путях, иммуносупрессию, а также хроническую рецидивирующую инфекцию нижних мочевыводящих путей [7]. Так, в серии исследований Nebreda Mayoral et al. собрано и изучено 20 766 проб мочи на протяжении 5 лет. Результаты этого исследования показали, что C. urealyticum выделена в 0,32% случаев от общего количества всех образцов и в 3,8% – от общего количества пациентов с инфекцией мочевыводящих путей (ИМП). У 55% пациентов в анамнезе отмечены ранее выполненные вмешательства на органах мочевой системы, такие как установка уретрального катетера, цистографя или хирургическое вмешательство. Подвергались медикаментозной иммуносупрессии 27% из этих пациентов, 73% получали антибактериальную терапию в течение предыдущих 3 мес. препаратами групп цефалоспаринов, полусинтетических пенициллинов, аминогликозидов и фторхинолонов. Данная работа подтверждает влияние иммуносупрессии, вмешательств на органах мочевой системы, перечисленных выше, а также продолжительной антибиотикотерапии в анамнезе на развитие ИЦ [8].

Aguado et al. также подчеркнули возможную роль интенсивной и продолжительной антибактериальной терапии для некоторых пациентов, которая может влиять на патогенез возникновения ИЦ. Исследователи продемонстрировали результаты наблюдения 43 пациентов с выраженной бактериурией (Corynebacterium группы D2). Медикаментозная иммуносупрессия проводилась 54% пациентов, что является важной особенностью с учетом частоты встречаемости этого заболевания среди пациентов с трансплантированной почкой [9].

Переходя к патогенезу образования инкрустаций на слизистой мочевого пузыря следует начать с работы D. P. Griffith et al. [10], в которой во время выполнения экспериментального исследования in vitro обнаружено, что бактериальная уреаза подщелачивает мочу, тем самым вызывает ее перенасыщение струвитом и фосфатом кальция, как следствие – приводит к образованию кристаллов струвита и апатита. Необходимо отметить, что рост Proteus в моче без мочевины или в моче, содержащей ингибитор уреазы, не вызывал подщелачивания мочи и ее перенасыщения, следовательно, не происходило кристаллизации струвита и апатита. Рост Klebsiella, Escherichia coli или Pseudomonas также не был связан с подщелачиванием мочи, перенасыщением или кристаллизацией. Кристаллы струвита и апатита растворялись в моче, зараженной Proteus благодаря ингибированию уреазы. Аналогичные результаты во всех экспериментах получены и с использованием мочи человека и синтетической мочи, не содержавшей матрикса или пирофосфата. Авторы пришли к выводу: индуцированное перенасыщение мочи уреазой, по всей видимости, служит основной причиной образования инкрустаций. Схожие результаты в своей работе продемонстрировали Aguado et al. [9]. В исследовании Dorella Del Prete et al. [11] продемонстрировано повышение активности остеоидных белков после инфицирования C. urealyticum. Они предположили, что клетки мочевого пузыря могут дифференцироваться в направлении остеогенного происхождения, запуская синтез типичных белков костного остеоида. Были получены положительные результаты при проведении биопсии участков кальцификации в мочевом пузыре на наличие остеокальцина, остеонектина и остеопонтина (рис. 1) перед лечением ИЦ и отрицательные результаты после лечения соответственно. Авторы считают, что, подобно процессу кальцификации сосудов, высокая концентрация кальция и фосфата в совокупности с цитокинами и факторами роста, продуцируемые активированными клетками воспаления, вызывают трансдифференцировку резидентных клеток (популяция клеток, которые развиваются и остаются в соединительной ткани) в направлении остеогенного происхождения. Полученные отрицательные результаты биопсии ткани мочевого пузыря после лечения позволяют предположить, что активность C. urealyticum лишь запускает механизмы патогенеза, приводящие к инкрустированию стенки мочевого пузыря (рис. 1).

Диагностика

Основные клинические проявления ИЦ – это мутная молочного цвета моча с выраженным запахом аммиака, частые императивные (ургентные) и болезненные позывы к мочеиспусканию, гематурия, боль в надлобковой области, выведение с мочой струвитных камней. Очень часто пациенты страдают лишь выраженной лейкоцитурией, а бактериологическое исследование не выявляет роста уропатогенов. Это связано с тем, что C. urealyticum – это медленнорастущий уропатоген, которому требуется длительная инкубация – не менее 48–72 ч [4]. Таким образом, вышеуказанные симптомы, а также исходно отрицательный результат обычного посева мочи при наличии пиурии у пациента должны вызывать подозрение клиницистов на наличие C. urealyticum. Дальнейшее бактериологическое исследование мочи потребует использования обогащенной питательной среды или увеличения времени инкубации, особенно если по данным общего анализа мочи можно обнаружить кристаллы струвита или если моча имеет резко щелочную реакцию. В качестве метода визуализации инкрустаций «золотым» стандартом диагностики считается мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). Так, по данным МСКТ, определяются характерные для ИЦ кальцинаты на стенке мочевого пузыря, выстилающие практически всю внутреннюю поверхность полости пузыря. МСКТ мочевого пузыря с множественными инкрустациями представлена на рис. 2.

В качестве дополнительного метода диагностики можно выполнять секвенирование ДНК при помощи полимеразной цепной реакции [12]. Цистоскопическое исследование обычно выявляет воспаленную, гиперемированную слизистую мочевого пузыря с изъязвлениями, покрытыми рыхлыми «корками» от белого до желтовато-коричневого цвета. Эндоскопическая картина инкрустирующего цистита представлена на рис. 3. Отек слизистой мочевого пузыря может ухудшать визуализацию устьев мочеточников. Инкрустации, способные напоминать опухолевое поражение, могут различаться по размеру и степени прикрепления к уротелию, варьируясь от небольших поверхностных фрагментов до крупных кальцинированных инкрустаций с глубокой инвазией в слизистую оболочку мочевого пузыря. Они преимущественно обнаруживаются в области треугольника Льето, устьев мочеточников, шейки мочевого пузыря и в местах ранее поврежденного уротелия [13]. Говоря о таком диагностическом признаке, как наличие инкрустаций на стенке мочевого пузыря, следует помнить, что схожая картина может наблюдаться при шистосомозе, туберкулезе мочевого пузыря, уротелиальной карциноме с участками некроза и лейкоплакии мочевого пузыря, а также после внутрипузырных инстилляций циклофосфамида или митомицина и лучевой терапии.

Таким образом, окончательный диагноз должен учитывать результаты гистологической верификации. Следовательно, цистоскопия (с/без биопсии) – обязательный метод обследования при подозрении на наличие ИЦ [14].

Лечение

Лечение ИЦ комплексное и направлено на эрадикацию уропатогена, снижение pH мочи с помощью инстилляции мочевого пузыря специальными растворами, а также на эндоскопическое удаление инкрустаций из полости мочевого пузыря [15]. Рекомендуемые антибиотики – это гликопептиды, ванкомицин и тейкопланин [16]. В целом C. urealyticum обладает высокой устойчивостью к β-лактамам и аминогликозидам, а ее чувствительность к фторхинолонам, макролидам, кетоэфирам, рифампицину и тетрациклину нестабильна. Ванкомицин следует вводить внутривенно в дозировке 15–20 мг/кг каждые 8–12 ч. Возможность внутримышечного введения тейкопланина позволяет обеспечивать длительное лечение антибиотиками в домашних условиях и ограничивать сроки госпитализации [17].

Следует отметить, что для эрадикации C. urealyticum очень важно снизить pH мочи в мочевом пузыре. Наиболее распространенный раствор, который используется для внутрипузырного снижения pH мочи, – это раствор Suby G [18]. Этот раствор, изначально называвшийся раствором G, разработан в 1940-х гг. капитаном I. Howard Suby. Исходные варианты раствора были не столь эффективны из-за чрезмерного раздражения слизистой мочевого пузыря вплоть до кровоизлияния и некроза. Однако после добавления в состав цитратной смеси эффект раздражения значительно снизился. Было опробовано много вариантов цитратных смесей и наконец раствор под названием «G» был выбран как окончательный вариант.

Время экспозиции раствора Suby G в мочевом пузыре составляет 5 мин 1 раз в сутки, продолжительность применения варьируется от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от тяжести случая [14]. Состав раствора Suby G представлен в таблице. Инстилляция мочевого пузыря представлена на рис. 4.

Второй известный препарат для внутрипузырного хемолиза инфекционных камней называется ренацидин. Впервые ренацидин был представлен в 1957 г. P. William Mulvaney и был рекомендован для растворения камней из фосфата кальция, карбоната кальция и магния-аммония. В 1963 г. FDA запретило его использование в верхних мочевыводящих путях после шести летальных случаев [19], так как было доказано, что он усугубляет почечную недостаточность. В настоящее время эти растворы применяются в лечении инкрустирующего цистита, но, к сожалению, в России они пока не зарегистрированы. Из-за способности образовывать комплексы цитрата кальция раствор может снижать pH мочи и способствовать гибели бактерий, в связи с этим антимикробная терапия должна сочетаться с терапией по снижению pH мочи. Данная терапия должна продолжаться до полного восстановления слизистой оболочки очага поражения и отрицательного результата повторного посева мочи; как правило, курс составляет 4 нед. [12].

Для полной эрадикации инфекции необходимо полное удаление инкрустаций, что часто требует повторных урологических вмешательств. Удаление инкрустаций выполняется трансуретрально [19]. Варианты трансуретрального удаления инкрустаций мочевого пузыря с помощью биполярной и лазерной энергии представлены на рис. 5.

Прогноз

При неправильном или несвоевременно начатом лечении пациента инкрустирующий цистит может принять рецидивный характер. Это в свою очередь требует выполнения повторных трансуретральных резекций стенки мочевого пузыря, как следствие – приводит к снижению его емкости. В редких случаях от безысходности терминальные патологические изменения в мочевом пузыре, не поддающиеся комбинированному лечению, вынуждают врача к выполнению цистэктомии.

Применение L-метионина в дозе 500 мг каждые 12 ч в качестве перорального подкисляющего средства на длительный период (до 12 мес.) может снижать вероятность рецидива инкрустирующего цистита [14].

Инкрустирующий цистит – довольно редкое заболевание, которое не всегда удается вовремя распознавать. В настоящее время патогенез заболевания до конца не изучен. Возможно, воздействуя на ключевые процессы, приводящие к формированию конкрементов, его лечение станет более эффективным. Однако существующий на сегодняшний день алгоритм лечения достаточно эффективен для борьбы с заболеванием.