Введение. Самым частым заболеванием мочевыводящей системы является острый пиелонефрит (ОП), составляющий 14% от всех болезней почек; в популяции женщины подвержены этому заболеванию больше, чем мужчины [1]. Актуальность ОП обусловлена еще и тем, что в запущенном состоянии он может быть причиной развития сепсиса и септических осложнений, в итоге способных приводить к летальному исходу [2].
Острый пиелонефрит – это неспецифический инфекционно-воспалительный процесс, который может затрагивать почечную лоханку, чашечки и непосредственно паренхиму, а именно ее интерстициальную ткань с вовлечением в процесс кровеносных сосудов и клубочков нефрона. Имеется много классификаций пиелонефрита, которые учитывают характер течения болезни, ее стадию, форму, а также наличие различных осложнений, но общепринятая в нашей стране, наиболее полно отражающая стадии и формы воспалительного процесса, – это классификация Н. А. Лопаткина. Согласно этой классификации пиелонефрит может быть одно- и двусторонним первичным, при котором нет сопутствующей патологии со стороны мочевыводящих путей, и вторичным, возникающим на фоне какой-либо патологии мочевой системы, острым и хроническим [3].
Острый пиелонефрит может быть серозным, гнойным и иметь характер некротического папиллита. В свою очередь гнойный пиелонефрит в зависимости от формы поражения почечной ткани подразделяется на апостематозный, карбункул почки, абсцесс почки. В течении хронического пиелонефрита по этой классификации выделяют фазу ремиссии, активную фазу и фазу латентного воспаления с исходом в сморщивание почки или пионефротическую трансформацию. Кроме этого в практике получило рас-пространение деление пиелонефрита на неосложненный и осложненный [4–6].
Многообразие объективных и субъективных проявлений болезни, связанных с воспалительным процессом в верхних мочевыводящих путях, отражающих как местные проявления, так и системную реакцию организма, делает решение вопросов дифференциальной диагностики, профилактики, лечения данной патологии сопряженным с существенными трудностями. Применяемые стандартные клинические и лабораторные диагностические методы часто не позволяют установить, прогнозировать течение, а порой даже и исключить данный диагноз [7].
То, какой характер будет иметь заболевание, зависит от таких факторов, как состояние макроорганизма, наличие другой патологии мочевыводящих путей, вид и характер возбудителя, адекватность антибиотикотерапии, в значительной степени от уровня иммунной резистентности организма. Первичный пиелонефрит часто бывает серозным, но при гематогенном распространении инфекции может приобретать и гнойный характер. Вторичный пиелонефрит в своем развитии может проходить стадии как серозного, так и гнойного воспаления [8–10].
Дифференциальная диагностика форм ОП – сложная задача, требующая знания всех особенностей патогенеза болезни. Кроме того, следует иметь в виду, что клиническая картина ОП в последние годы характеризуется склонностью к малосимптомному течению даже при выраженном воспалительно-деструктивном процессе в пораженном органе. Имея множество лабораторных и инструментальных дополнительных методов исследования, не всегда можно быстро и точно поставить правильный диагноз, а ведь от того, какая форма болезни будет диагностирована, зависит выбор метода лечения. Тем не менее особенности иммунных нарушений при различных формах ОП изучены недостаточно, при том что система иммунитета первой реагирует на любые изменения постоянства внутренней среды. Дальнейшее изучение данной проблемы позволит дать полноценную оценку изменений параметров иммунной реактивности, найти наиболее информативные показатели иммунного статуса для дифференциальной диагностики, контроля за ходом болезни и эффективностью комплексного лечения [11].
Особенности иммунных нарушений у пациентов с различными формами ОП
За последнее время начаты сравнительные исследования при отдельных формах ОП: обструктивного и необструктивного, серозного и гнойного. Были выявлены сходные изменения в стандартных лабораторных показателях, характеризующих воспалительный процесс, которые несколько более выражены при обструктивной и гнойной формах ОП. В периферической крови определялись повышенный уровень лейкоцитов, увеличение СОЭ, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, увеличение содержания С-реактивного белка (СРБ), повышение уровня креатинина. В моче же была выражена лейкоцитурия, эритроцитурия, повышено количество эпителиальных клеток, уровень белка и микроальбумина. После проведенного базового лечения абсолютное число стандартных показателей пришло в норму [6, 7, 12]. При остром необструктивном пиелонефрите (ОНП) в плазме периферической крови отмечено увеличение концентрации IL-6, TNFα, IL-8. Повышенными были и уровни IFNγ и IFNα, причем повышение относительно нормы было 4,5- и 2,4-кратным соответственно. Что касается противовоспа-лительных цитокинов, определено их разнонаправленное изменение – повышение содержания IL-10 и -4, при снижении – IL-1RА. Уровень IL-1β статистически значимо не менялся. Сравнивая с острым обструктивным пиелонефритом (ООП), можно сказать, что выявлены однонаправленные по характеру изменения с ОНП, однако что касается цитокинового спектра, то эти изменения были существенно более выраженными. Так, по сравнению с IL-1β повышался в 1,6 раза, TNFα – в 5,8, IL-8 – в 2,2, IL-6 – в 10,1 раза; IFNα и IFNγ –соответственно в 8,9 и 13,4; IL-10 и IL-4 – в 10,1 и 16 раз при снижении IL-1RА в 1,8 раза [13].
При ОНП в плазме крови было повышено содержание С3- и С5а-компонентов комплемента и снижение – ингибитора системы комплемента фактора Н. При ООП ре-гистрировали более значительные изменения в системе комплемента – все ее компоненты были повышены на 22,1–69,8% и разнонаправленное изменение ингибиторов – повышение С1-ингибитора и снижение фактора Н [14].
Для ОНП на момент начала заболевания было характерно снижение фагоцитарной активности гранулоцитов, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа и индекса активности фагоцитоза. Повышался и кислородзависимый метаболизм нейтрофилов: показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста и фагоцитарный резерв нейтрофилов были выше таковых у здоровых пациентов. Индекс стимуляции нейтрофилов же был ниже нормальных значений. У пациентов с ООП выявлены сходные с вышеописанными, но гораздо более выраженные отклонения показателей функции полиморфно-ядерных лейкоцитов.
Выявленные общие и специфические изменения иммунологических показателей на системном уровне, в плазме крови у больных обструктивным и необструктивным пиелонефритом, не только дополняют текущие представления об иммунопатогенезе этих заболеваний, но и служат фундаментом для разработки методов ранней диагностики этих форм пиелонефрита.
Изучая показатели на местном уровне, в моче у пациентов с ОНП было отмечено повышение концентрации всех цитокинов, кроме IL-4, который был в норме, и IL-1RA, который, напротив, снижался. Определено также повышение содержания компонентов системы комплемента С3 и С5 при нормальном уровне остальных ее параметров [15].
Внимания заслуживает факт более высокого подъема уровня IFNγ и более длительного сохранения в моче увеличенного соотношения IFNγ/IL-4 у больных ООП по сравнению с пациентами с ОНП. Это свидетельствует о большей активации при ООП IFNγ-продуцирующих NK-клеток, классифицированных H. Spits et al. [2013] как лимфоидные клетки врожденного иммунитета 1-го типа (ILC-1), обеспечивающие поляризацию дифференцировки наивных Т-клеток в сторону Т-хелперов 1-го типа (Th1). В дальнейшем ILC-1 и Th1 синергично поддерживают главным образом Т-клеточный ответ. Преобладание такого пути развития адаптивного иммунного ответа подтверждается меньшим уровнем sIgA в моче больных обструктивным пиелонефритом по сравнению со здоровыми пациентами и пациентами с необструктивным пиелонефритом [16].
Более выраженные иммунопатологические нарушения при ООП говорят о том, что нарушение оттока мочи – это важный фактор, запускающий или усугубляющий воспалительный процесс в чашечно-лоханочной системе и паренхиматозной ткани почки. Вместе с тем сохраняющиеся, несмотря на дренирование почки, иммунологические расстройства при выписке пациентов с ООП могут отражать не только персистирование возбудителей и связанное с ними воспаление, но и постхирургический стресс, вызванный операционной травмой, наркозом и кровопотерей. Выявленные отклонения иммунологических показателей в образцах мочи пациентов с острым обструктивным и необструктивным пиелонефритом, с одной стороны, можно трактовать как защитные, адаптационные реакции в ответ на инвазию инфекционных агентов, с другой – как фло-гогенные события, с которыми связано эндогенное повреждение и рубцевание тканей почки [17].
В большинстве исследований, описывающих иммунный статус при ОП, не указана форма пиелонефрита – серозная или гнойная. При изучении иммунологических параметров пациентов с острым серозным пиелонефритом (ОСП) в плазме крови выявлено повышение концентрации провоспалительных цитокинов: IFNα, ТNFα, IL-2, -8, IL-1RA, и разнонаправленное изменение содержания противовоспалительных цитокинов. У больных острым гнойным пиелонефритом (ОГП) имело место увеличение уровня провоспалительных цитокинов (IFNα, IL-2) и снижение противовоспалительных. Уровни IL-1RA, IFNα, ТNFα в плазме крове не менялись по сравнению с исходными параметрами [18].
В исследованиях А. В. Казмирчука и соавт. (2016) установлено, что продукция клетками крови IL-1, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), IL-18, -23, а также SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor) (in situ) наиболее выражена при ОСП, тогда как IL-4, TGF-β, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) – при гнойном рецидивирующем течении пиелонефрита. Повышение продукции TGF-β, стимулирующего фибропластические процессы in situ, и экспрессия молекул адгезии клеток (в том числе и эндотелия) при частых обострениях воспалительного процесса считаются негативными факторами, способствующими ухудшению функций мочевой системы, а своевременная и адекватная иммунокоррекция может стать важной частью повышения эффективности терапии ОП, а также обострения хронического пиелонефрита и профилактики прогрессирования хронической болезни почек [19, 20].
В системе комплемента у пациентов с ОСП также выявлены изменения: так в плазме крови определено повышение концентрации компонентов системы комплемента (С4, С5а, С5), но понижение С3 и С3а, ингибиторов системы комплемента (С1-ингибитора и фактора Н). Все классы иммуноглобулинов (A, M и G) были повышены, однако уровень ЦИК понижался. При ОГП определены схожие изменения по сравнению с таковыми при серозной форме пиелонефрита по направленности показателей иммуноглобулинов и системы комплемента, исключение составил нормальный уровень ЦИК и повышенный уровень фактора Н [21, 22].
При сравнении показателей функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в крови пациентов с гнойной и серозной формами пиелонефрита установлено стойкое повышение индекса активности фагоцитоза и фагоцитарного индекса при гнойной форме пиелонефрита. Однако большее различие выявлено в абсолютном отношении показателей тестов НСТ-сп. и НСТ-ст. при гнойном пиелонефрите по сравнению с серозным. Также при гнойной форме болезни были существенно снижены пока-затели функционального резерва нейтрофилов и индекса стимуляции нейтрофилов [22–24].
Изучение местного иммунитета в моче пациентов с серозной формой воспаления выявило повышение содержания всех цитокинов, за исключением IL-4, который имел нормальное значение [25]. Также определены повышенные концентрации С5- и С3-компонентов системы комплемента при нормальных остальных показателях данной системы [26, 27]. У пациентов с гнойной формой воспаления по сравнению с серозной формой пиелонефрита были повышены практически все иммунологические показатели, исключение составил показатель фактора Н [28, 29].
Учтя полученные данные, можно утверждать, что при серозной и гнойной формах ОП имеют место однотипные изменения иммунологических показателей, а именно: увеличение уровня провоспалительных цитокинов с уменьшением содержания противовоспалительных при гнойной форме, их диспропорцией при серозной форме пиело-нефрита, снижение активности фагоцитоза, уменьшение функционального резерва нейтрофилов, повышение метаболической активности полиморфно-ядерных лейкоци-тов, диспропорция компонентов системы комплемента, увеличение продукции иммуноглобулинов, снижение уровня ЦИК [30–32].
Общие и специфические изменения иммунологических показателей плазмы крови и мочи у больных обструктивным и необструктивным пиелонефритом, описанные в данной статье, не только дополняют текущие представления об иммунопатогенезе указанных заболеваний, но и служат фундаментом разработки методов ранней диагностики этих форм пиелонефрита. Кроме того, установленные дефекты фагоцитарной функции нейтрофилов в свете данных литературы о подавлении активности этих клеток во-будителями пиелонефрита создают задел для направленного поиска эффективных средств иммунокоррекции среди препаратов, воздействующих на фагоцитарное звено иммунитета как важного компонента комплексного лечения, реабилитации больных обструктивным и необструктивым пиелонефритом. Несостоятельность механизмов фа-гоцитоза объясняет инвазию и персистирование Escherichia coli или других возбудителей пиелонефрита. Нарушение функции нейтрофилов, по крайней мере отчасти, может быть связано с иммунодестабилизирующими свойствами уропатогенных штаммов E. coli [33–35]. Кроме того, в качестве объектов выбора в этом плане внимания заслуживают средства, способные регулировать продукцию провоспалительных цитокинов.
Функции иммунокомпетентных клеток осуществляются на фоне метаболических процессов и их сдвигов, вызываемых действием на организм различных агентов. Таким образом, наличие иммунного воспаления, в большей степени при обструктивном пиелонефрите, подтверждается повышенным уровнем TNFα (первичный медиатор воспа-ления, вовлеченный в патогенетические механизмы многих инфекционных и иммунообусловленных болезней, координирующий процессы воспаления, цитокиновые взаи-модействия IL-1β, -6, -8, -1β), повышенным уровнем IFNγ (медиатор активации Тh-1-клеток, активирующих макрофаги, которые экспрессируют ферменты, ответственные за формирование активных форм кислорода, NО-синтазы, образование NО), активацией системы комплемента с повышением уровня освобождающихся при активации фрагментов С3а и С5а – активных хемотаксических и сосудорасширяющих факторов, обладающих анафилактогенной активностью и участвующих в реакциях воспаления и гиперчувствительности, с компенсаторным повышением ингибитора С1-ингибитора и снижением фактора Н [36–37]. Кроме этого система комплемента взаимодействует с другими гуморальными системами, активируемыми при воспалительных процессах, и способствует вовлечению этих систем в реакцию иммунного воспаления [38, 39]. Наконец, отложение компонентов комплемента в составе иммунных комплексов на биологических мембранах инициирует развитие иммунопатологии в результате привлечения в очаг поражения макрофагов и других эффекторов иммунного воспаления [40, 41]. О наличии у пациентов с острым пиелонефритом, в большей степени обструктивным, эндотелиальной дисфункции, приводящей в конечном счете к нарушению гематоэнцефалического барьера и запуску иммунной аутоагрессии, свидетельствует повышение на системном и местном уровнях содержания провоспалительных цитокинов TNFα и IL-1β [40–42].
Таким образом, от показателей иммунного статуса зависит исход инфекционного воспаления при остром необструктивном и обструктивном пиелонефрите, который может закончиться выздоровлением, переходом в хроническую форму или развитием гнойных осложнений. Разработка на этой основе рациональной иммунокорригирующей терапии, основанной на фундаментальных данных об особенностях иммунного ответа против возбудителей пиелонефрита, может существенно улучшать исходы данного заболевания.
