Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одной из наиболее распространенных инфекций, по частоте уступая только респираторным вирусным заболеваниям. Страдают ИМП преимущественно женщины. Опубликованы данные, согласно которым до 50–60% взрослых женщин в течение жизни отмечали по крайней мере один клинический эпизод ИМП [1]. Распространенность ИМП в России оценивается примерно в 1000 случаев на 100 тыс. населения в год [2]. Как правило, ИМП проявляются в виде острого цистита с жалобами на учащенное мочеиспускание, боли при мочеиспускании и примесь крови в моче. Значимость ИМП обусловлена не только их высокой частотой, но и склонностью к рецидивированию. Инфекции нижних мочевыводящих путей расцениваются как рецидивирующие при наличии 2 и более обострений цистита за последние 6 мес. или 3 и более – за 12 мес. [3]. Частоту рецидивирующих форм заболевания среди всех ИМП оценивают в 19% [4], при этом она зависит от пола и возраста больных. Так, в возрастном диапазоне от 20 до 40 лет частота рецидивирующей ИМП значительно выше у женщин (25–35%), чем у мужчин (0,7–0,8%) [5]. При этом рецидивы в течение года возникают у 25–50% женщин, у 27% женщин они развиваются в течение 6 мес., а у 50% пациентов – более 3 раз в год [6]. К факторам, способствующим рецидивированию ИМП, относят раннее начало половой жизни, частую смену партнеров, атрофические нарушения урогенитального тракта в пери- и постменопаузе, нарушения микроциркуляции в стенке мочевого пузыря, сопутствующие гинекологические и хронические соматические заболевания (сахарный диабет, гипотиреоз, почечная недостаточность), генетическую предрасположенность, факторы окружающей среды, воздействующие в течение длительного времени, любые причины, вызывающие стаз мочи, дисбиотические нарушения (дисбиоз кишечника, влагалища, нижних мочевыводящих путей), резистентность бактерий к антибактериальным препаратам, необоснованную и нерациональную антибиотикотерапию, нарушения местного иммунологического статуса [7–10].
Инфекционным агентом при остром цистите чаще всего является микрофлора, колонизирующая периуретральную область, женские гениталии, перианальную область. По результатам эпидемиологического исследования антимикробной резистентности при цистите (ARESC), проведенного в 2009 г. в 10 странах, включая Россию, среди возбудителей цистита первое место занимает уропатогенная E. coli. На ее долю приходится 76,7% среди всех возбудителей цистита, затем следуют Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumonia (3,5%) и Proteus mirabilis (3,4%). Доля остальных энтеробактерий (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Pantoea spp., Salmonella spp. и Morganella morganii) в сумме составляют только 2,9% [11]. Основными факторами вирулентности патогенных штаммов E. coli считают ее способность к адгезии к клеткам уротелия с помощью специальных органелл-ворсинок, гиалуронидазную активность, способствующую повреждению клеток уротелия, а также возможность активной пролиферации в моче [12].
При оценке антибиотикорезистентности возбудителей мочевой инфекции в исследовании ARESC E. coli показала наибольшую чувствительность к фосфомицину (98,1%), несколько меньшую – к мециллинаму (95,8%), нитрофурантоину (95,2%) и ципрофлоксацину (91,8%). Низкой оказалась чувствительность этого уропатогена к ампициллину (45,1%) и ко-тримоксазолу (70,5%). К амоксиклаву (амоксициллин/клавулановая кислота; 82,1%), цефуроксиму (82,5%) и налидиксовой кислоте (82,5%) уровень чувствительности был средним. В общем спектре чувствительность уропатогенов была следующей: фосфомицин (96,4%), мециллинам (95,9%), ципрофлоксацин (90,3%) и нитрофурантоин (87,0%). Во всех странах только к фосфомицину, мециллинаму и нитрофурантоину чувствительность E. сoli превысила 90%, причем показатели чувствительности к препаратам существенно варьировались в разных странах, за исключением трех указанных препаратов [11]. В России (ДАРМИС, 2010–2011) чувствительность штаммов E. coli, выделенных у пациентов с неосложненной ИМП, составила к фосфомицину 98,9%, нитрофурантоину 94,7%, фуразидину калия 96,8%, ципрофлоксацину 90,0%, левофлоксацину 90,5%, цефиксиму 93,2%, ко-тримоксазолу 77,4% [13].
Несмотря на появившиеся данные о возможности использования в лечении ИМП фитопрепаратов [14], антибактериальная терапия остается ведущей в лечении ИМП [3, 10]. При выборе антибактериального препарата следует учитывать: 1) спектр и чувствительность уропатогенов, вызывающих ИМП; 2) эффективность в клинических исследованиях; 3) переносимость и побочные эффекты; 4) стоимость; 5) доступность [15]. Экономические затраты на лечение возрастают из-за исходно неправильного выбора антибактериального препарата.
В случае неосложненного острого цистита предпочтение следует отдавать коротким курсам антибактериальной терапии, которые имеют ряд преимуществ: наряду с высокой клинической эффективностью отмечается снижение селекции резистентных штаммов, низкая частота нежелательных реакций, высокая комплаентность больных и более низкая стоимость терапии.
В соответствии с этими принципами и особенностями чувствительности во многих странах Европы и в России терапией первой линии острого неосложненного цистита у женщин считается фосфомицин трометамол (однократно в дозе 3 г) [3].
Впервые фосфомицин был изолирован в 1966 г. из штамма Streptomyces fradiae, а позже из St. viridochromogenes, St. Wedmorensis, Pseudomona viridiflava и Penicillum strains.
В настоящее время фосфомицин получают исключительно путем химического синтеза, по своей химической природе он не похож на другие антибиотики и проявляет активность в отношении многих уропатогенов. Фосфомицин существует в двух пероральных формах – фосфомицина трометамин (синоним: трометамол), растворимая соль с улучшенной биоэквивалентностью, и фосфомицина кальций. Имеется также фосфомицина дисодиум, препарат для внутривенного введения. Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий: так, помимо E. coli препарат высокоактивен в отношении S. aureus, Enterococcus, а также P. aeruginosa и K. pneumoniae [16, 17]. В основе бактерицидного действия фосфомицина лежит ингибирование синтеза клеточной стенки путем инактивирования фермента пирувилтрансферазы [18]. Это первый этап синтеза пептидогликана – компонента клеточной стенки практически всех бактерий. Также фосфомицин ингибирует процесс адгезии in vitro как у грамотрицательных, так и у грамположительных бактерий [19]. Е. Albini et al. [20] опубликовали результаты исследования, отражающие влияние фосфомицина на адгезию E. coli и P. mirabilis к уроэпителиальным клеткам in vitro. После 1 ч экспозиции с фосфомицином бактериальная адгезия была почти полностью подавлена. Достоинством данного препарата является отсутствие перекрестной аллергии к антибиотикам других групп. Резистентность к фосфомицину встречается относительно редко и обусловлена наличием гена fosA у грамотрицательных бактерий и гена fosB у грамположительных кокков. Первый случай плазмидной устойчивости Serratia marcescens к фосфомицину описан в 1980 г., впоследствии этот феномен был обнаружен у других возбудителей ИМП – Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae и E. coli [16].
В целом частота выделения штаммов уропатогенной E. coli, устойчивой к фосфомицину, составляет 0,7–1,0% с колебаниями между различными регионами от 0 до 1,5% [21, 22].
Фосфомицина трометамол всасывается из просвета желудочно-кишечного тракта на 60%, не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Период полувыведения фосфомицина составляет 4 ч при пероральном приеме, 1,5–2 ч при внутривенном введении. Препарат создает терапевтические концентрации в различных органах, в том числе в почках, мочевом пузыре, предстательной железе. Терапевтические концентрации фосфомицина в моче сохраняются до 72 ч после однократного перорального приема стандартной дозы 3 г [23]. Фосфомицин не связывается с белками плазмы, поэтому в первые сутки его концентрация в моче в 440 раз превышает МПК E. coli. При нарушении функции почек или печени изменения дозы фосфомицина не требуется.
Нежелательные явления на фоне приема фосфомицина развиваются сравнительно редко и представлены тошнотой, рвотой, диареей, головной и абдоминальной болью, вагинитом. При наблюдении более чем за 800 больными умеренные нежелательные явления были отмечены только в 6,1% случаев [24]. Больные должны быть предупреждены, что после однократного приема препарата симптомы регрессируют медленно в течение 2–3 дней, и это не свидетельствует о его неэффективности. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты и метоклопрамида может приводить к снижению концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче. Опубликованы данные о безопасности фосфомицина при лечении ИМП у беременных [25].
С 1977 г. доказательная база фосфомицина включает более 70 клинических исследований. Данный препарат используется в основном для лечения острого цистита, поэтому большая часть работ посвящена именно этому аспекту. Так, сравнению эффективности 3 г фосфомицина с другими антибиотиками при неосложненном цистите были посвящены 6 рандомизированных контролируемых исследований [26, 27]. Клиническая эффективность фосфомицина была сопоставимой с 7-дневным курсом лечения нитрофурантоином, эрадикация возбудителя составила 78 и 86% в ранние сроки, а через 4–6 нед. после окончания терапии – 96 и 91% соответственно [27]. В опубликованных мета-анализах проведенных исследований отмечено, что фосфомицина трометамол (3 г однократно) является адекватным лекарственным средством для лечения неосложненного цистита с минимальным уровнем резистентности возбудителей мочевой инфекции [28, 29]. Резистентность к фосфомицину обусловлена сниженной доставкой препарата в бактерию [30], а также ферментативной модификацией препарата [31].
Уровень резистентности E. coli к фосфомицину в мире на протяжении многих лет не превышает 1–4%. При лечении острого неосложненного цистита, вызванного в 73% случаев E. coli, ее резистентность к ко-тримоксазолу, офлоксацину, цефиксиму, нитрофурантоину была равна соответственно 25,5, 17; 5,6 и 2,2%, а к к фосфомицину не превышала 1,2% [32]. В Канаде с 2010 по 2013 г. в ходе исследования CANWARD из мочи пациентов было выделено 868 штаммов E. coli. Согласно стандартам CLSI, концентрации фосфомицина, необходимые для ингибирования роста 50 и 90% микроорганизмов, составили ≤1 и 4 μg/ml; 99,4% уропатогенов были чувствительными к антибиотику [33]. В исследовании Л. Г. Спивака и соавт. [34] фосфомицина трометамол показал 100%-ную чувствительность к E. coli у всех 45 женщин с острой неосложненной ИМП, у которых в посевах была выявлена E. coli.
Резистентность, вызванная β-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), заслуживает отдельного упоминания. Изначально БЛРС встречались среди штаммов E. coli и K. pneumoniae, однако позже данные ферменты были выявлены во многих грамотрицательных штаммах. Ведущим механизмом резистентности к β-лактамным антибиотикам у микроорганизмов семейства энтеробактерий является выработка БЛРС, гены которых локализуются на плазмидах и способны передаваться при внутривидовой, межвидовой и даже межродовой передаче, при этом микроорганизмы отличаются ассоциированной резистентностью к другим антибиотикам: гентамицину – до 80%, ципрофлоксацину – 40–60% [35]. Так, при исследовании 573 штаммов энтеробактерий из 25 стационаров 18 городов России в 2011–2012 гг. продукция БЛРС была обнаружена у 82,1% E. coli [36].
В клинической практике фосфомицин появился в период, когда микроорганизмы еще не вырабатывали БЛРС или карбапенемазы. Спустя десятилетия появились штаммы с множественной резистентностью или даже полирезистентных микроорганизмов, что ограничивает возможности лечения ряда тяжелых пациентов. Многие микроорганизмы, резистентные к другим антибиотикам, в том числе продуцирующим БЛРС E. coli, сохраняют чувствительность к фосфомицину [37–39]. Бактерицидное действие препарата проявляется на более раннем этапе синтеза микробной клеточной стенки по сравнению с β-лактамными антибиотиками. В связи с этим сегодня не только широко применяется пероральная форма фосфомицина, но и существенно вырос интерес к его парентеральному введению. Фосфомицин создает высокую концентрацию в моче и тканях, проникает в биофильмы. In vitro препарат проявляет высокую активность в отношении БЛРС- и карбапенемазпродуцирующих Enterobacteriaceae; чувствительность к P. aeruginosa с множественной устойчивостью зависит от локальных условий.
В Великобритании с 2013 по 2015 г. 75 пациентам проведено лечение фосфомицином 151 эпизода ИМП и проанализирована чувствительность к препарату более 18 тыс. изолятов E. coli и Klebsiella spp. В большинстве случаев выделена E. coli (69%), 59% штаммов были продуцентами БЛРС. Уровень резистентности к фосфомицину E. coli составил 1%, а Klebsiella spp. – 19% (p<0,0001). Рекомендованная однократная доза фосфомицина была назначена 53 (71%) пациентам, в остальных случаях проведено два и более курсов лечения. Пять пациентов получали пролонгированное лечение фосфомицином (от 15 до 81 дозы), при этом серьезных нежелательных явлений отмечено не было [40].
Важным аспектом применения фосфомицина в урологической практике является антибактериальная профилактика перед эндоскопическими операциями, манипуляциями на нижних мочевыводящих путях, а также для профилактики инфекционных осложнений при некоторых урогинекологических операциях.
Высокую эффективность показало двукратное назначение фосфомицина трометамола при проведении эндоскопических оперативных вмешательств на нижних мочевыводящих путях (до операции и на следующий день после нее): у 92,3% оперированных больных отсутствовали инфекционно-воспалительные осложнения [41]. Результаты исследований З. К. Гаджиевой [42] свидетельствуют, что однократное профилактическое назначение пероральной формы фосфомицина также целесообразно пациентам перед проведением комплексного уродинамического исследования.
В мультицентровом европейском исследовании, в котором приняли участие 1109 пациентов, при выполнении трансректальной биопсии предстательной железы в 632 случаях для профилактики инфекционных осложнений назначено 2 дозы фосфомицина 3 г с интервалом 24 ч, в остальных случаях назначали ципрофлоксацин 1000 мг в сутки в течение 5 дней [43]. Эффективность фосфомицина оказалась выше, а частота нежелательных явлений ниже, чем в группе пациентов, получавших ципрофлоксацин. В ряде работ представлены данные об успешном применении фосфомицина больными хроническим простатитом [44–46].
Патентная защита оригинального фосфомицина трометамола истекла, и на российском рынке появилось несколько генерических фосфомицинов для перорального применения при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей. Генерик является лекарственным продуктом с доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным продуктом аналогичного состава и выпускаемым иным производителем без лицензии разработчика. Как правило, генерики имеют более низкую стоимость. При этом качество, а следовательно, безопасность и эффективность лечения в значительной степени зависят от компании-производителя. В первую очередь, согласно законодательству, генерик может содержать 95% активной субстанции. Производство генериков может идти с использованием другого технологического процесса, что может влиять как на количество, так и на состав примесей. В связи с этим предпочтение следует отдавать европейским генерикам фосфомицина. В частности, на отечественном рынке представлен Фосфомицин Эспарма, качество которого гарантировано известным немецким производителем, а биоэквивалентность оригинальному фософмицину была подтверждена Российскими клиническими исследованиями. Дополнительным преимуществом данного препарат является его приемлемая стоимость.
Таким образом, фосфомицин является препаратом выбора для лечения и профилактики неосложненной инфекции нижних мочевых путей, что подтверждается его включением в отечественные и зарубежные клинические рекомендации по лечению урологических инфекций.
