Бесплодие – важная медико-биологическая и социальная проблема во всем мире. Так, в России, согласно результатам эпидемиологических исследований, показатель бесплодия превышает 17% и имеет вариации в зависимости от региона. По данным Росстата в РФ, начиная с 2015 г. имеет место снижение рождаемости и в 2018 г. этот показатель составил 10,7 рождения на 1000 человек населения, занимая 184-е место в мире [1]. Одной из причин данной тенденции может быть увеличение доли бесплодных пар.
Предполагается, что в мире до 25% пар испытывают трудности с деторождением, включая потери беременности. При этом если распространенность первичного бесплодия составляет около 1,9%, то вторичного – уже 10,5%. Таким образом, репродуктивный статус мужчины и женщины определяется не только способностью к зачатию (фертильностью), но и рождением здорового ребенка.
Доля мужского фактора в структуре причин бесплодия в целом на сегодняшний день составляет 40–50%. При этом в последние десятилетия наблюдается прогрессирующее ухудшение качества спермы [1].
Самопроизвольное прерывание беременности, как эпизодическое, так и привычное, составляет 15–20% среди осложнений беременности. Если ранние спорадические выкидыши (СВ) в основном связаны с хромосомными аномалиями эмбриона, то повторные потери имеют многофакторную этиологию и в 40% случаев неясный генез [2–4].
В качестве возможных причин привычного невынашивания беременности (НБ) особо выделяют табакокурение, злоупотребление алкоголем, наркотическую зависимость, метаболические и эндокринные нарушения, иммунные и инфекционные факторы. По данным Alegría-Torres J.A. и Dashwood R.Н. et al. низкая физическая активность в сочетании с ожирением может приводить к модификации гистонов и экспрессии микроРНК, как следствие – служить фактором риска СВ [5, 6]. Старший репродуктивный возраст и генетические аномалии занимают ведущие позиции в структуре причин СВ и НБ [3].
Позднее планирование материнства и отцовства является актуальной проблемой. За последние десятилетия рождение детей у пар старшей возрастной группы стало распространенным явлением. Нередко это связано с экономическими приоритетами, социальными проблемами или сложностями с созданием семьи.
Большая доказательная база указывает на то, что частота неблагоприятных репродуктивных исходов выше у женщин старшего возраста, поскольку повышается вероятность хромосомных аномалий плода. В возрасте от 20 до 30 лет риск самопроизвольного выкидыша составляет 9–17%, в 35 – 20%, в 40 – 40%, в 45 лет – 80%. При этом течение беременности не определяется способом зачатия – естественное или c использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2, 3, 7].
Последние годы отмечены изучением роли мужского фактора в НБ. Важно отметить, что нормальные показатели спермограммы (рутинного теста) не служат гарантом мужской плодовитости, а чаще отражают фертильный потенциал.
Структура генома сперматозоидов считается более точным биологическим маркером, поскольку для передачи здорового генетического материала необходима интактная ДНК. В связи с широким использованием ВРТ, применением методики интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ) утрачивается важная роль естественного отбора, что повышает риски оплодотворения ооцита сперматозоидом с измененным хроматином и может приводить к передаче генетических дефектов и спонтанным абортам [8–10].
S. Johnson et al. [11] в своем мета-анализе указали на тесную взаимосвязь возраста с ухудшением качества спермы в виде уменьшения объема эякулята, количества сперматозоидов, подвижности и снижения числа морфологически нормальных форм сперматозоидов. Также отмечено повышение фрагментации ДНК сперматозоидов (ФДС).
У мужчин старшего возраста увеличивается частота ошибок репликаций, снижаются репаративные процессы, лежащие в основе регуляции случайных поломок структуры хроматина гамет. Следствием служит возрастание числа мутаций de novo генома сперматозоидов, что повышает риски НБ [12–14].
Старший возраст мужчины ассоциируется с более длительным временем достижения самостоятельной беременности, ухудшением качества эмбрионов, снижением частоты оплодотворения, имплантации в программах ВРТ, рисками спонтанных абортов, развитием у рожденных детей нейрокогнитивных дефектов, аутизма, эпилепсии, шизофрении, некоторых форм рака (лейкемия, лимфома) [15, 16].
N. A. du Fosse et al. [17] опубликовали данные, показывающие взаимосвязь НБ с возрастом мужчин. Число самопроизвольных потерь беременности, где возраст партнера был 30–34, 35–39, 40–44 года, составило 1,04 (95% ДИ: 0,90–1,21), 1,15 (95% ДИ: 0,92–1,43), 1,23 (95% ДИ: 1,06–1,43) соответственно. Набольший показатель зафиксирован в группе мужчин старше 45 лет – 1,74 (95% ДИ: 1,26–2,41) [17].
По результатам наблюдений за 13 865 парами риски НБ были выше в группе, где возраст партнеров был 40 лет и старше [12]. Аналогичные данные были получены R. Slama et al. [13], показавшими, что в парах возраст мужчины старше 45 лет ассоциировался с большей частотой прерывания беременности [13].
Вопрос о влиянии тератозооспермии на нормальное течение беременности по-прежнему остается дискутабельным [18–21].
J. M. Hotaling et al. [20] выполнили мета-анализ данных, опубликованных за период с 1986 по 2009 г., по изучению взаимосвязи между показателем морфологии сперматозоидов и результатами программ ВРТ (ЭКО, ИКСИ). Всего авторами было отобрано 31 исследование. Включено 2853 программы ЭКО/ИКСИ с участием 673 мужчин, у которых определялась тератозооспермия, и 2183 мужчин с нормозооспермией. Авторами не было выявлено ассоциации между частотой наступления клинической беременности и гестационными потерями в процедурах ЭКО и ИКСИ при нормальных и измененных значениях морфологии. Был сделан вывод об отсутствии тесной корреляционной связи между эффективностью программ ВРТ и тератозооспермией [20].
По данным Li Y.H. et al., мужские хромосомные аномалии наблюдаются у 4% супружеских пар с привычным выкидышем и встречаются у 0,7% популяции в целом [3]. Хромосомные транслокации при нормальном мужском кариотипе 46XY могут быть одной из причин НБ. Распространенность робертсоновских транслокаций составляет около 0,1% в общей популяции и до 8% в парах с невынашиванием [2, 22].
Тяжелые нарушения сперматогенеза могут быть тесно связаны с анеуплоидными нарушениями в половых хромосомах. Так, по данным Bronson R., при нормозооспермии доля анеуплоидий в сперматозоидах в среднем составляет 0,6%, при олигозооспермии – 6%, при необструктивной азооспермии – до 14% [23].
С. И. Гамидов и соавт. [24] оценили роль хромосомных транслокаций при нормальном мужском кариотипе в развитии мужского бесплодия и НБ. Авторы выполнили ретроспективный анализ данных 17 пациентов с различными хромосомными транслокациями при кариотипе 46ХУ. У 9 (52,9%) пациентов констатировали азооспермию, у 8 (47,1%) – криптозооспермию. Четыре (23,5%) пациента имели в анамнезе репродуктивные потери со стороны супруги (в том числе после неоднократных попыток программ ВРТ). Таким образом, хромосомные транслокации нередко сопровождаются тяжелыми нарушениями сперматогенеза, что может стать причиной повторных спонтанных абортов и низкой эффективности протоколов ВРТ даже при изолированном мужском факторе бесплодия.
C. Esquerre-Lamare et al. [25] представили данные многоцентрового исследования по изучению роли анеуплоидий и фрагментации ДНК сперматозоидов при идиопатическом НБ. Авторами не было отмечено достоверных различий исследуемой и контрольной групп по параметру ФДС. В исследуемой группе анеуплоидию, гиперплоидию в сперматозоидах и дисомию 18-й хромосомы регистрировали достоверно чаще, чем в контрольной группе. Авторы указали на необходимость дальнейших исследований для определения ценности преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) у мужчин с анеуплоидией в сперматозоидах, чьи партнерши имели диагноз идиопатического НБ.
Одной из патогенетических причин повреждения ДНК сперматозоидов считается избыточный окислительный стресс. Важно отметить, что процессы оксидативного повреждения сопровождаются эпигенетической генотоксичностью. Изменение структуры генома сперматозоида оказывает влияние как на естественное зачатие, так и на зачатие в условиях in vitro, имеет большое значение на этапе оплодотворения и раннего эмбрионального развития [26, 27].
Многочисленные наблюдения показывают, что фертилизация ооцитов сперматозоидами с высокой фрагментацией ДНК потенциально может приводить к раннему прерыванию беременности и дефектам развития эмбриона. Это подтверждает гипотезу, что высокая ФДС является одним из ведущих факторов прерывания беременности и ассоциируются с НБ после программ ЭКО и ИКСИ [26–31].
D. B. McQueen et al. [32] опубликовали данные мета-анализа, в который были включены результаты 15 проспективных исследований ФДС у мужчин, чьи партнерши в анамнезе имели привычные потери беременности. Авторами было подтверждено наличие связи между высоким показателем разрывов ДНК сперматозоидов и НБ. В группе с аномальным уровнем ФДС достоверно чаще регистрировались повторные выкидыши при сравнении с контрольной группой, где медиана показателя ФДС составила 11,91% (95% ДИ: 4,97 – 18,86).
G. M. Bareh et al. [33] оценили фрагментацию ДНК у 26 мужчин с нормозооспермией, чьи партнерши в анамнезе имели диагноз НБ неясного генеза. Средний уровень ФДС у исследуемых составил 36,8±5%, что было достоверно выше, чем в контрольной группе, – 9,4±2,7% (p<0,001) [33]. В исследовании Carrell D.T. et al. индекс ФДС в случаях НБ также оказался достоверно выше (38%) по сравнению с контрольной группой (11,9%, p<0,001) [34]. D. Evenson et al. [35] также указали на риски самопроизвольных абортов на сроках до 12 нед. беременности при ФДС более 30% [35].
A. Zini et al. [36] опубликовали данные мета-анализа результатов 11 исследований (808 циклов ЭКО и 741 – ИКСИ), отразившие связь разрывов ДНК гамет с рисками НБ после программ ВРТ (ЭКО и ИКСИ). Авторы сделали вывод, согласно которому высокий индекс ФДС ассоциируется с рисками спонтанных абортов вне зависимости от выбранного метода: ЭКО или ИКСИ (2,48, 95% ДИ: 1,52–4,04, p<0,0001).
Проведя обзор литературы (16 статей, 2969 супружеских пар), T. G. Jenkins et al. [21] указали на двукратное увеличение рисков ранних потерь беременности после процедур ЭКО и ИКСИ при высокой ФДС. Это подтвердил мета-анализ 14 исследований [37].
A. Casanovas et al. [38] оценили влияние одно- и двуцепочечной ФДС на развитие эмбрионов человека при мониторировании через определенные интервалы времени. В исследование проспективно было включено 196 эмбрионов от 43 бесплодных пар. При сравнении эмбрионов, полученных из образцов эякулята с низкой одноцепочечной и высокой двуцепочечной фрагментациями ДНК, отмечены статистически значимая задержка экструзии второго полярного тельца, формирования морулы и образования бластоцисты, а также нарушение имплантации при высокой двуцепочечной ФДС. При этом авторы отметили, что формирование эмбриона и частота имплантации практически не зависели от высоких значений одноцепочечных разрывов нитей. Результаты данного исследования указывают на то, что двуцепочечная фрагментация сперматозоидов может быть главным видом повреждения ДНК, которое влияет на развитие эмбриона в ходе циклов ИКСИ. Авторы заключили, что двуцепочечные повреждения ДНК вызывают задержку развития эмбриона и нарушение имплантации, тогда как одноцепочечные разрывы не оказывают значимого влияния на развитие эмбриона и имплантацию [38].
Повышать ФДС помимо неблагоприятных факторов (курение, алкоголь, ожирение) может длительная половая абстиненция, что нередко встречается среди мужчин с эректильной дисфункцией. По данным A. Casanovas et al. уменьшение длительности полового воздержания с 3–7 до 1 дня статистически значимо снижает уровень ФДС (p<0,05) [38]. По мнению авторов исследования, сокращение срока нахождения сперматозоидов в придатке яичка и семявыносящих путях нивелирует потенциальное негативное воздействие избыточного окислительного стресса.
Конгестивные процессы органов малого таза на фоне половой дизритмии отрицательно влияют на функции добавочных половых желез: ухудшается качество спермоплазмы, создаются условия для иммунной реактивности в отношении сперматозоидов, возникает лейкоцитоз. Лейкоциты даже в отсутствие инфекционного агента могут стать источником свободно-радикального окисления, что может активировать ФДС.
В исследовании С. Ю. Боровца и соавт. [40], включившем 35 пациентов с хроническим абактериальным простатитом и потерями беременности у партнерш в анамнезе, у 51% наблюдаемых были зафиксированы повышенные значения ФДС (выше 15%). Проведенная коррекция с использованием биорегуляторного пептида (Простатилен® АЦ) позволила достоверно снизить фрагментацию. Препарат Простатилен® АЦ (суппозитории ректальные) разработан на основе ранее зарегистрированного препарата Простатилен® (суппозитории ректальные) и отличается наличием в композиции хелатного комплекса, содержащего 100 мг L-аргинина и 23 мг цинка. Важно отметить прямое и опосредованное биологическое действие препарата на функцию простатвезикулярного комплекса, антиоксидантный эффект и отсутствие гаметотоксичности в отличие от антибиотиков, нередко назначаемых при абактериальном воспалении. Нормальные значения ФДС сохранялись в течение 2 мес. после лечения, и повышение было отмечено только к концу 3-го месяца. Авторы отметили перспективы данного вида терапии при подготовке мужчин к планированию беременности после предшествовавших репродуктивных потерь [40].
Таким образом, коррекция сексуальной дисфункции, восстановление интимной гармонии половых партнеров, восстановление функции добавочных половых желез считаются важными компонентами при лечения бесплодного брака, сопровождающегося СВ, или привычными потерями беременности. Нельзя недооценивать роль мужского фактора в репродуктивных потерях. Успех исхода наступившей беременности во многом определяется качеством генетического материала, который несут сперматозоиды. Представленная в настоящей статье информация показывает сложность проблемы НБ и диктует необходимость дальнейших исследований с целью повышения показателя живорождения.
