Введение. Согласно последнему определению подкомитета по стандартизации Международного общества по проблеме неудержания мочи (International Continence Society – ICS), гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это клинический синдром, проявляющийся императивными позывами на мочеиспускание (ургентность с [или без] неудержанием мочи [НМ]) в сочетании с учащенным мочеиспусканием в отсутствие инфекции или каких-либо других патологических состояний [1–6]. Ключевым симптомом ГМП является императивный позыв (от англ. imperative –повелительный, настоятельный) или ургентность – это внезапное непреодолимое желание помочиться, приводящее к уменьшению интервалов между мочеиспусканиями. Часто ургентность сочетается с ургентным НМ, поллакиурией и ноктурией. Однако именно ключевое значение ургентности определяет особую важность в лечении ГМП [7].

Известно, что нижние отделы мочевых путей иннервируются вегетативной нервной системой (симпатическим и парасимпатическим отделами). Симпатическая иннервация осуществляется из подчревного нерва и вызывает сокращение внутреннего сфинктера уретры, расслабление детрузора; парасимпатическая иннервация – из тазового нерва и обусловливает сокращение детрузора, расслабление внутреннего сфинктера уретры. При накоплении в мочевом пузыре около 200 мл мочи происходит передача импульсов в спинной, а затем головной мозг, где формируется рефлекс акта мочеиспускания. При положительном решении совершить акт мочеиспускания из парасимпатических нервов высвобождается ацетилхолин, который связывается с мускариновыми рецепторами (М-рецепторами) детрузора, следствием чего является его сокращение и мочеиспускание.

Основная причина развития ГМП – это нарушение баланса нервных сигналов, поступающих из ЦНС и периферических нервных центров к мочевому пузырю и обратно. Передача импульсов происходит при частичном или неполном заполнении мочевого пузыря. В результате ургентные позывы на мочеиспускание возникают при накоплении незначительного объема мочи, что приводит к уменьшению функциональной емкости мочевого пузыря. Ургентный позыв на мочеиспускание в трети случаев может сопровождаться НМ.

Для фармакотерапии ГМП в основном применяются препараты, блокирующие связывание ацетилхолина с М-рецепторами, находящимися в стенке мочевого пузыря. Это препятствует возникновению непроизвольных сокращений детрузора, учащенного мочеиспускания, уменьшает число мочеиспусканий и выраженность ургентного НМ [4, 5]. Из всех подтипов М-рецепторов, найденных в мочевом пузыре, рецепторы подтипов М2 и М 3 имеют наибольшее значение. Так как помимо мочевого пузыря М2-рецепторы обнаруживаются в ЦНС, сердце, а М3-рецепторы – в слезной железе, слюнных железах, желудочно-кишечном тракте и гладкой мускулатуре сосудов, блокирование М-рецепторов во всех тканях может сопровождаться такими побочными эффектами, как сухость во рту, запоры, нарушения зрения т. п. Следовательно, использование антихолинергических препаратов ограничивается наличием ряда побочных эффектов.

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных лекарственных препаратов
(оксибутинина гидрохлорид, толтеродина тартат, троспиум хлорид, солифенацина сукцинат), проблема лечения ГМК остается открытой в связи с недостаточной эффективностью и побочными эффектами фармакотерапии.

Цель исследования – изучение клинической эффективности и безопасности М-холиноблокатора
солифенацина в лечении больных ГМП.

Материалы и методы. Нами проведено проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование пациенток с симптомами ГМП с возрастающей дозой солифенацина
сроком 3 и более мес (рис. 1).

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (1996) и GCP
(Good Clinical Practice). Его протокол и информационное согласие пациенток были рассмотрены и
одобрены этическим комитетом. Исследование продолжалось 18 нед и состояло из 5 визитов (рис. 1). Все пациентки были проинформированы о цели и характере исследования, а также подписали информационное согласие на участие в исследовании. На 1-м визите проводился скрининг пациенток. В исследовании приняли участие 24 женщины в возрасте от 47 до 69 лет (средний возраст составил 61±0,5 года).

Критерии включения пациенток в исследование: женщины в возрасте 18 лет и старше; подписанноеинформированное согласие; возможность правильно вести дневник мочеиспусканий; наличие ГМП (учащенное мочеиспускание, ургентные позывы с или без потери мочи) в течение 3 мес или более; наличие 3 ургентных позывов на мочеиспускание с потерей мочи или без нее в течение последних 3 дней.

Критерии исключения: беременные или женщины, планирующие беременность во время исследования,
кормящие, а также женщины детородного возраста, ведущие активную половую жизнь без надежных методов контрацепции; клинически значимая обструкция мочевыводящих путей; объем остаточной
мочи более 200 мл; смешанное неудержание мочи с преобладанием стрессового компонента; использование постоянного дренирования мочевого пузыря по уретре катетером или периодически применяемая самостоятельная его катетеризация; инфекции мочевыводящих путей, интерстициальный цистит, камни мочевого пузыря, предшествующая лучевая терапия органов малого таза, перенесенное или имеющееся в настоящее время злокачественное заболевание органов малого таза; гиперчувствительность к солифенацину, некомпенсированная закрытоугольная глаукома, миастения, выраженная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации до 30 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность, мегаколон, потребность в заместительной почечной терапии – гемодиализе, сопутствующая терапия ингибиторами CYP3A4; немедикаментозное лечение ГМП, включая тренировку мочевого пузыря; тренировка мышц тазового дна, в том числе в режиме обратной биологической связи; применение электростимуляции независимо от сроков проведения; применение препаратов, предназначенных для лечения неудержания мочи; диабетическая нейропатия.

Таблица 1. Шкала оценки степени тяжести симптомов ГМП – PPIUS.

Пациентки были рандомизированы в 2 группы, соответствующие всем критериям отбора, в соотношении 3:1. Пациентки 1-й группы получали солифенацин 5 мг в течение 8 нед. Пациенткам 2-й группы назначили плацебо. Спустя 8 нед слепого приема препарата пациенткам была предоставлена возможность увеличить дозу или продолжить принимать первоначальную дозу препарата. Необходимость повышения дозы препарата обсуждалась в ходе беседы с пациенткой с учетом оценки его эффективности и переносимости. Пациентки, пожелавшие увеличить дозу препарата, были подвергнуты второй рандомизации в соотношении 1:1. Это означало, что только половина пациенток, изъявивших желание увеличить дозу препарата, получили ее. Пациентки осуществляли визиты в начале исследования (исходный визит и через 1, 8, 12, 16 недель). На всех визитах пациенткам выдавали дневник регистрации мочеиспусканий. В течение исходной и 1-й недели исследования пациентки заполняли дневник мочеиспусканий в течение 7 дней. На последующих неделях (8-й, 12 и 16-й) дневник заполнялся в течение 3 дней, предшествовавших планируемому визиту. В дневниках фиксировали время мочеиспускания, эпизоды НМ, наличие ургентных позывов на мочеиспускание и степень их выраженности по шкале PPIUS (Patiance Perception of Intersity of Urgency Scale; табл. 1, 2).

Эффективность лечения оценивали через 0, 1, 8, 12 и 16 недель. Критериями оценки эффективности
лечения были средние значения изменений данных дневников мочеиспускания до и после лечения:
1. Тяжелые степени ургентности (PPIUS 3+4) за 24 ч;
2. Все степени тяжести ургентности (PPIUS 1–4) за 24 ч;
3. Количество эпизодов ургентности за 24 ч;
4. Эпизоды НМ и количество мочеиспусканий за 24 ч.

О времени наступления терапевтического эффекта судили по изменению количества мочеиспусканий,
эпизодов НМ, количества эпизодов ургентных позывов и степени их выраженности.

Кроме того, эффективность лечения оценивали с помощью шкалы оценки состояния мочевого пузы-
ря – Patient Perception of Bladder Condition (PBC): 1 балл – не причиняет вообще никаких проблем,
2 балла – причиняет незначительные проблемы, 3 балла – причиняет небольшие проблемы, 4 балла –
причиняет существенные проблемы, 5 баллов – причиняет серьезные проблемы, 6 баллов – причиняет
множество серьезных проблем.

Кроме того, использовали визуальную аналоговую шкалу оценки степени дискомфорта симптомов ургентности (Urgency Bother Visual Analogue Scale – UB-VAS) и визуальную аналоговую шкалу оценки
степени удовлетворенности препаратом (Treatment Satisfaction Visual Analog Scale – TS-VAS).

Для оценки степени дискомфорта из-за ГМП пациентки на вопрос: “Насколько Вас беспокоили позывы на мочеиспускание за последние 7 дней?”, должны были поставить вертикальную черту на отрезке от 0 “Совсем не беспокоили” до 100 “Беспокоили в высшей степени”. Для оценки степени удовлетворенности лечением пациентки на вопрос: “Удовлетворены ли Вы препаратом?”, должны были поставить вертикальную черту на отрезке от 0 “Нет, совсем не удовлетворена” до 100 “Да, полностью удовлетворена”.

Безопасность и переносимость препарата оценивали по частоте и тяжести проявления побочных эффектов. Физикальные данные пациенток и объем остаточной мочи определяли в начале и в конце
исследования.

Все данные, полученные из дневников мочеиспускания, подвергли статистической обработке, которая проводилась на персональном компьютере PC-Pentium-4 с использованием пакетов прикладных программ Statistic. 6 и Excel.

Результаты исследования. В итоге солифенацин получили 12 пациенток, плацебо – 6, так как еще до первой рандомизации из исследования выбыли 4, после первой рандомизации – 2 пациентки. После
8-недельного приема препарата 10 пациенток изъявили желание увеличить дозу препарата, однако
только 6 пациенткам после второй рандомизации была увеличена доза препарата (4 пациентки группы солифенацин 5/10 мг, 2 пациентки группы плацебо). Средняя длительность проявления симптомов ГМП у пациенток группы солифенацина 5/10 мг составила 4,17, а у пациенток группы плацебо – 3,17 года. Ранее лечение по поводу ГМП получали 3 пациентки группы солифенацина 5/10 мг и 2 – группы плацебо.

Рисунок 2. Данные разницы средних значений дневников мочеиспусканий в конце лечения относительно исходных показателей.

Рисунок 3. Динамика (в %) степени выраженности ургентности по шкале PPIUS 3+4 (a) и среднего количества мочеиспусканий (б) на разных сроках исследования.

Таблица 3. Исходные данные дневников мочеиспускания.

Исходные данные дневников мочеиспускания пациенток в обеих группах перед включением в исследование представлены в табл. 3.
→ Разница средних значений данных дневников мочеиспускания в конце исследования (16-я нед)
относительно исходных показателей в группе солифенацина 5/10 мг была более выраженной, чем в группе плацебо (рис. 2).
→ Через 16 нед улучшение состояния по оценкам степени дискомфорта из-за симптомов ГМП в группе
солифенацина 5/10 мг отметили 6 (60%) пациенток, в группе плацебо – 1 (25%); степени удовлетворенности препаратом – 7 (70%) и 1 (25%) пациентка соответственно; состояния мочевого пузыря – 4 (40%) и 1 (25%) женщина соответственно.
→ На рис. 3 представлены данные 3 дневных дневников мочеиспускания. Как видно из рисунка, в группе солифенацина 5/10 мг отмечено более выраженное улучшение показателей по сравнению
с группой плацебо.
→ Заполнение 7-дневного дневника мочеиспусканий позволило определить время наступления лечебного эффекта – на 3-й день приема препарата. О факте наступления эффекта судили по изменениям среднего количества эпизодов потери мочи и среднего количества эпизодов ургентности. На 1-й нед лечения изменения средних значений данных дневников мочеиспускания в группе солифенацина 5/10 мг были более выражены, чем в группе плацебо.

На фоне приема солифенацина 5 мг выявлены следующие побочные эффекты: сухость во рту – 4 пациентки, запоры – 2. Изжога отмечена у 2 пациенток, выбывших на 1-й неделе приема препарата,
головная боль – у 2 и боль в суставах – тоже у 2. У 1 пациентки, принимавшей солифенацин в дозе 5 мг, после увеличения дозы препарата до 10 мг запоры и сухость в носу стали более выраженными.

Обсуждение. На сегодняшний день общепризнанно, что ургентные позывы на мочеиспускание являются ключевым симптомом ГМП [1]. Это приводит к повышению частоты мочеиспусканий, уменьшению объема мочи, ноктурии и может сопровождаться НМ. Таким образом, лечение, направленное на коррекцию ургентных позывов на мочеиспускание, приводит к уменьшению всех остальных симптомов ГМП [6].

Проведенное нами исследование показало, что солифенацин значительно по сравнению с плацебо снижает количество ургентных позывов на мочеиспускание различной степени выраженности. Пациентки, принимавших солифенацин, отметили значительное улучшение состояния по оценкам степени дискомфорта из-за симптомов ГМП, удовлетворенности препаратом и состояния мочевого пузыря. У женщин отмечено также значимое уменьшение частоты мочеиспускания, эпизодов ургентного НМ и ургентных позывов [7].

После 8-недельного приема препарата желание увеличить дозу изъявили все пациентки группы плацебо и только 4 пациентки группы солифенацина. Эти данные согласуются с результатами ранее проведенного многоцентрового исследования STAR, в котором половина пациентов, получавших солифенацин 5 мг или толтеродин 4 мг, на 4-й нед исследования просили увеличить дозу препарата [8]. В нашем исследовании пациентки также были заранее проинформированы о возможности увеличения дозы препарата с 5 до 10 мг в сутки. В повседневной же практике пациенты не знают о возможности увеличения дозы до 10 мг в сутки, поэтому при неэффективности 5 мг солифенацина самостоятельно прекращают дальнейшее лечение. Постмаркетинговое наблюдение в Германии показало, что из 4450 пациентов с ГПМ, принимавших солифенацин в дозе 5 мг, 21% при неэффективности препарата отказался от дальнейшего лечения [9].

Заключение. Согласно полученным нами данным, о начале терапевтического эффекта солифенацина
можно было говорить уже с 3-го дня приема препарата, о чем свидетельствовали изменения степени
выраженности ургентных позывов на мочеиспускание и других симптомов ГМП.

Благодаря селективному воздействию на М-рецепторы мочевого пузыря прием солифенацина сопровождается развитием небольшого количества побочных эффектов. Достоинством препарата являются удобство применения (1 раз в сутки) и возможность варьирования различных доз в зависимости от степени тяжести заболевания. Имеется достаточно оснований полагать, что солифенацин, являясь перспективным препаратом лечения ГМП, с позиции доказательной медицины займет достойную нишу в арсенале лекарственных средств.