Mirabegron – a New Drug for Treatment of Overactive Bladder


G.R. Kasjan

Department of Urology, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow
Mirabegron is the first drug in a new class of oral therapy for overactive bladder (OAB). It is a beta-3 adrenergic agonist, a class of drugs for the first time used for the treatment of urination disorders. Recently, following many years of rigorous multicenter randomized trials mirabegron has been approved for use in Europe and North America. The clinical indication for mirabegron is overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency, and urinary frequency and other storage symptoms in both men and women.
Mirabegron is used in primary patients, or in patients who previously were unsuccessfully treated with anticholinergics. The drug has a good safety profile and causes no side effects typical of anticholinergics.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это синдром, включающий несколько симптомов: ургентность, или повелительные позывы к мочеиспусканию, иногда ургентное недержание мочи, а также учащенное мочеиспускание и мочеиспускание ночью [1]. Это многофакторное заболевание, которое сопровождается значительным снижением качества жизни больных и в то же время приводит к существенным социально-экономическим потерям, масштаб которых в нашей стране следует еще оценить. Вне зависимости от патофизиологии этого состояния целью лечения является устранение непроизвольных сокращений мочевого пузыря, обусловливающих возникновение императивных позывов к мочеиспусканию, а порой и вызывающих недержание мочи. К общепринятым методам лечения ГМП относятся поведенческая терапия и медикаментозная терапия препаратами, относящимися к группе холинолитиков.

Холинолитики, к сожалению, оказываются не всегда эффективными в лечении ГМП, и порой их прием сопровождается развитием специфических побочных эффектов, связанных с блокированием мускариновых холинорецепторов в других органах. Так, например, блокада рецепторов слюнных желез сопровождается сухостью во рту, воздействие на кишечник – запорами, а результатом блокирования холинорецепторов радужки глаза может стать повышение внутриглазного давления. Эти явления наряду с недостаточной эффективностью вынуждают больных отказываться от приема препаратов [2, 3].

Последние научные изыскания в изучении патофизиологии ГМП привели к созданию новых фармакологических субстанций, прошедших обширные клинические испытания. Наиболее перспективными по эффективности и профилю безопасности оказались препараты, активирующие β3-адренорецепторы мочевого пузыря, тем самым способствуя расслаблению мочевого пузыря [4, 5].

Молекула мирабегрона была разработана японскими учеными и изначально имела условное название YM178 [6, 7]. Клинические исследования, которые были организованы и проведены в Японии, доказали эффективность препарата и стали отправной точкой вывода лекарства на местный фармакологический рынок в 2011 г. Ровно через год после этого мирабегрон был разрешен к применению в США под названием «Мирбетрик». Годом позже препарат был представлен в Европе, но под другим названием – «Бетмига».

В европейских клинических исследованиях мирабегрона, в частности в исследовании Dragon [8], принимали участие множество российских клиник, что позволяет надеяться на появление лекарства на отечественном рынке в ближайшее время.

Механизмы релаксации детрузора и адренорецепторы

Расслабление детрузора, как и других гладкомышечных органов, обусловлено воздействием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Стимуляция норадреналином β-адренорецепторов приводит к увеличению количества цАМФ и релаксации [9]. В мочевом пузыре лабораторных животных присутствуют β-рецепторы 1-го, 2 и 3-го типов. В то же время β3-адренорецепторы составляют не менее 95% от всех рецепторов в мочевом пузыре и считаются ответственными за релаксацию детрузора [10, 11]. Адренорецепторы этого типа специфичны именно для мочевого пузыря и идентифицируются в уротелии, интерстициальных клетках детрузора и непосредственно в гладкомышечных волокнах мочевого пузыря [6].

В лабораторных исследованиях было показано, что мирабегрон обеспечивает дозозависимое расслабление мочевого в фазе накопления мочи. Из особенностей препарата отмечено, что он не вызывал нарушения опорожнения мочевого пузыря в отличие от холинолитиков, которые могут обусловливать увеличение объема остаточной мочи [12].

Рецепторы, расположенные в гладкомышечных волокнах, скорее всего служат основной мишенью мирабегрона, хотя описано и прямое воздействие препарата на уротелий мочевого пузыря [10]. В дополнение к тому было показано, что β3-адреномиметики непосредственно устраняют активацию чувствительных нервов у животных с моделированной спинальной травмой [11]. Влияние селективных β3-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему оказалось незначительным, а порой и полностью отсутствовало [13].

Первые пилотные исследования по применению β-адреномиметиков были инициированы в 1980-х гг. для тербуталина [14] и кленбутерола [15]. Создание селективного β3-адреномиметика мирабегрона потребовало проведения в общей сложности 41 клинического исследования, в том числе 23 – на людях, и многих лет работы.

Что мы знаем о безопасности мирабегрона?

Вопросы фармакокинетики и безопасности нового лекарственного средства – наиболее важны как для врачебного сообщества, так и для больных. Мирабегрон представляет собой препарат для орального приема 1 раз в день. Максимальная концентрация мирабегрона в крови достигается через 3–4 ч с момента приема лекарства. Абсолютная биодоступность препарата составляет 29% для 25 мг и 35% для 50 мг. Биодоступность мирабегрона для женщин превышает таковую для мужчин на 40–50%. Эта особенность могла быть связана с меньшей массой тела у женщин при той же дозе препарата. Однако даже с учетом особенностей массы тела биодоступность для женщин на 20–30% превышала таковую у мужчин. Эти данные получены при изучении мирабегрона агентством по контролю за лекарствами и продуктами питания США (Food and Drug Administration – FDA) [16]. В том же отчете также отмечена некоторая зависимость активности препарата от приема пищи.

Абсорбция и выведение мирабегрона были подробно изучены и описаны Takusagawa и соавт. в эксперименте с четырьмя добровольцами [17]. Радиомеченный мирабегрон в дозе 160 мг быстро абсорбировался из кишечного тракта. Было отмечено два пика концентрации препарата: через 0,5–1,0 и через 2,0–4,0 ч после приема. Расчеты показали, что не менее 55% препарата абсорбировалось в кишечнике. Далее мирабегрон выводился через мочу и кал в практически неизмененном виде. Лишь небольшое количество препарата преобразовывалось в 10 метаболитов, которые были обнаружены в моче. Восемь из 10 метаболитов определялись и в плазме. С учетом особенностей формирования метаболитов мирабегрона вероятность межлекарственного взаимодействия невысока. Была продемонстрирована разница в фармакокинетике метаболитов, связанная с полиморфизмом цитохрома Р450, однако существенного клинического значения это не имело [17].

Препарат доступен в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, по 50 мг для приема 1 раз в день. Существует также и форма с дозой 25 мг, предназначенная для больных с печеночной или почечной недостаточностью. Доза мирабегрона для применения больными неосложненным анамнезом должна составлять 50 мг в сутки.

Применение мирабегрона в рамках международных клинических исследований

За последние 10 лет действие мирабегрона было исследовано более чем на 10 тыс. пациентов. Как уже отмечено, многие российские урологические и гинекологические клиники также принимали активное участие в этом. Каждое исследование – это свои цели и задачи, которые, порой дублируя друг друга, обеспечивают получение наиболее достоверной информации. Приводя здесь данные основных шести подобных научных трудов, считаем, что их подробное изложение позволит читателю самостоятельно составить собственное мнение о разных аспектах нового препарата и о методиках его изучения.

Концепция лечения ГМП мирабегроном была подтверждена в исследовании BLOSSOM, опубликованное C. Chapple и соавт. в 2008 г. [18]. В данном исследовании приняли участие клинические центры из 6 европейских стран и в общей сложности 260 пациентов. Больные ГМП были случайным образом распределены в 4 группы и принимали, соответственно, плацебо, мирабегрон 100 мг 2 раза в день, мирабегрон 150 мг 2 раза в день или толтеродин 4 мг 1 раз в день на протяжении 4 нед. Анализ полученных данных указал на значительные преимущества обеих доз мирабегрона по сравнению с плацебо и толтеродином в лечении поллакиурии, а также несомненное преимущество мирабегрона перед плацебо в лечении ургентных позывов, недержания мочи и ноктурии.

Основываясь на положительных результатах, Chapple инициировал европейское исследование DRAGON, посвященное поиску оптимальной дозы мирабегрона, в которое были включены 919 больных, распределенных в пять групп: плацебо, мирабегрон 25 мг, 50, 100 и 200 мг. Курс лечения составил 12 нед [19]. Установлено, что эффективность доз 50, 100 и 200 мг незначительно отличается друг от друга. Именно на основании этого стандартной дозой препарата была выбрана доза 50 мг как оптимальная и эффективная.

Сравнить мирабегрон с холинолитиком медленного высвобождения, имеющим минимальные побочные эффекты, – следующая задача, поставленная исследователями. В качестве сравнения в этом исследовании эффективности мирабегрона Khullar выбрал толтеродин с медленным высвобождением (исследование SCORPIO). Это одно из самых крупных исследований, в котором приняли участие 1978 больных ГМП из Европы и Австралии. Как и в предыдущих случаях, прием препарата продолжался 12 нед, а больные были распределены в 4 группы: плацебо (494 больных), мирабегрон 50 мг (493 больных), мирабегрон 100 мг (496 пациентов) или толтеродин медленного высвобождения 4 мг (495 больных). Несмотря на значительное улучшение состояния больных по всем симптомам ГМП, преимущества мирабегрона не достигали статистической значимости по сравнению с толтеродином медленного высвобождения [20].

Одно из важных выводов исследования SCORPIO следующее: мирабегрон оказался весьма эффективным в отношении больных, ранее получавших холинолитики и прекративших их прием по причине недостаточного действия или выраженных побочных реакций.

Регистрация препарата в различных странах происходит по-разному. Так, например, в США требуется провести локальное дублирующее исследование наряду с уже имеющимися мультицентровыми европейскими или японскими для обеспечения дополнительной безопасности. Это исследование было проведено и представляло собой двойной слепой сравнительный анализ эффективности мирабегрона 50 и 100 мг по сравнению с плацебо [21]. Были включены 1328 больных ГМП, распределенных в три соответствующие группы и принимавших препарат на протяжении 12 нед. Снижение количества эпизодов недержания мочи было отмечено во всех группах (-1,13, -1,47, и -1,63 для плацебо, мирабегрона 50 и 100 мг соответственно); поллакиурия уменьшилась существенно по сравнению с плацебо (-1,05, -1,66 и -1,75; p<0,05). Таким образом, препарат был разрешен к применению в США и Канаде, так же как и в Европе и Японии.

Оценить эффективность и безопасность мирабегрона при длительном приеме – цель исследования TAURUS, которое включило 2444 пациента из Северной Америки, Европы и других стран. Как и в исследовании SCORPIO, больные были распределены на 4 группы: плацебо, мирабегрон 50 мг, 100 мг и толтеродин медленного высвобождения 4 мг. Однако в этом случае прием препаратов продолжался 12 мес, что обусловило основную ценность полученных данных. Пациентов обследовали через 1, 3 и 12 мес после начала приема препаратов [8]. По прошествии года отмечено стойкое снижение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона.

Побочные эффекты – чего ожидать

Профиль безопасности мирабегрона был предметом подробного изучения практически во всех клинических исследованиях. Особенно важным в этом плане были первые исследования, такие как BLOSSOM. В этой работе частота возникновения побочных реакций для мирабегрона составила 39,2%, для плацебо – 36,4, а для толтеродина – 48,4% [21]. Наиболее частыми побочными эффектами оказались головная боль и расстройства кишечника, которые чаще регистрировали у пациентов, получавших толтеродин, – 6,9% против 9,4 и 13,8% против 23,4% соответственно. К специфичным для мирабегрона побочным эффектам относятся головокружения и ощущения учащенного пульса. Досрочное прекращение приема мирабегрона отмечено в 4,6% (100 мг) и 7,7% (150 мг), а для толтеродина – в 3,1%.

В исследовании описанном выше DRAGON частота побочных реакций для мирабегрона не превышала таковую для толтеродина, а частота возникновения сухости во рту была существенно ниже по сравнению с холинолитиками. С учетом возможных кардиотоксических эффектов адреномиметиков особое внимание было приковано к изменениям ЭКГ. Никаких существенных изменений ЭКГ у больных, принимавших мирабегрон, выявлено не было. Однако отмечено некоторое учащение сердечного ритма на фоне приема мирабегрона в дозе 100 и 200 мг (приблизительно на 4 удара в 1 мин). Частота прекращения приема препаратов из-за побочных действий не а таковую для плацебо.

В SCORPIO были получены аналогичные данные: отсутствие задержек мочи, существенно меньшее количество эпизодов сухости во рту и аналогичные данные по частоте запоров и других эффектов на желудочно-кишечный тракт.

Наиболее важная информация получена в однолетнем исследовании TAURUS. Наиболее частыми побочными эффектами служили гипертензия, сухость во рту, запоры и головная боль. Все эти состояния одинаково часто наблюдались у больных, принимавших как мирабегрон, так и холинолитики, за исключением сухости во рту, которая намного чаще встречалась среди больных, получавших холинолитики. Удлинения интервала QT на ЭКГ при длительном приеме мирабегрона отмечено не было (см. таблицу).

Несмотря на то что данные представленных выше исследований свидетельствуют о хорошем профиле безопасности мирабегрон, некоторые аспекты безопасности применения β-адреномиметиков не следует игнорировать. При использовании больших доз мирабегрона в рамках I фазы клинических исследований отмечено дозозависимое повышение артериального давления на 3–4 мм рт.ст. при достижении Tmax, хотя в III фазе исследований, когда применялись терапевтические дозы препарата, повышение давления не превышало 1 мм рт.ст. То же касается и изменения пульса, а также других потенциальных сердечно-сосудистых эффектов мирабегрона, которые следует учитывать при назначении препарата.

Заключение. Мирабегрон – первый препарат новой фармакологической группы (β3-адреномиметики) для лечения ГМП, активирует β-адренорецепторы, приводя к расслаблению детрузора, устраняя ургентные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание. Более того, согласно данным клинических исследований, мирабегрон эффективен для больных, у которых применение холинолитиков не сопровождается облегчением. Обладая уникальным механизмом действия, отличным от холинолитиков, мирабегрон практически лишен таких побочных эффектов, как сухость во рту, повышение внутриглазного давления и запоры. Препарат обладает удовлетворительным профилем безопасности, не вызывает задержек мочи или же существенного увеличения количества остаточной мочи.

Мирабегрон – первый зарегистрированный препарат альтернативной фармакологической группы, прошедший многочисленные клинические исследования и доказавший свою высокую эффективность для устранения ургентных позывов к мочеиспусканию и недержания мочи, связанного с повелительными позывами. Препарат может быть использован как первичными пациентами, которые страдают ургентными расстройствами мочеиспускания, так и больными, которые не могут по тем или иным причинам (низкая эффективность, противопоказания или выраженные побочные эффекты) принимать холинолитики.


Literature


1. Abrams P., Cardozo L., Fall M., Griffiths D., Rosier P., Ulmsten U., van Kerrebroeck P., Victor A., Wein A.; Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol. Urodyn. 2002;21:167–178.

2. Milsom I., Abrams P., Cardozo L., Roberts R., Thuroff J., Wein A. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 2001;87:760–766.

3. D'Souza A., Smith M., Miller L., Doyle J., Ariely, R. Persistence, adherence, and switch rates among extended-release and immediate-release overactive bladder medications in a regional managed care plan. J. Manag. Care Pharm. 2008;14:291–301.

4. Takeda M., Obara K., Mizusawa T., Tomita Y., Arai K., Tsutsui T., Hatano A., Takahashi K., Nomura S. Evidence for beta3-adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: analysis by molecular biological and pharmacological methods. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999;288:1367–1373.

5. Sacco E., Tienforti D., D'Addessi A., Pinto F., Racioppi M., Totaro A., D'Agostino D., Marangi F., Bassi P. Social, economic, and health utility considerations in the treatment of overactive bladder. J. Urol. 2010;2:11–24.

6. (2-hydroxy-2-phenylethyl) amino

7. Takeda H., Yamazaki Y., Akahane M., Igawa Y., Ajisawa Y., Nishizawa O. Role of the beta(3)-adrenoceptor in urine storage in the rat: comparison between the selective beta(3)-adrenoceptor agonist, CL316, 243, and various smooth muscle relaxants. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000;293:939–945.

8. Chapple C., Kaplan S., Mitcheson H., Klecka J., Cummings J., Drogendijk T., Dorrepaal C., Martin N. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur. Urol. 2012;11:e683–e683a.

9. Igawa Y., Aizawa N., Homma, Y. Beta3-adrenoceptor agonists: possible role in the treatment of overactive bladder. Korean J. Urol. 2010;51:811–818.

10. Kaidoh K., Igawa Y., Takeda H., Yamazaki Y., Akahane S., Miyata H., Ajisawa Y., Nishizawa O., Andersson K.E. Effects of selective β2 and β3-adrenoceptor agonists in detrusor hyperreflexia in conscious cerebral infarcted rats. J. Urol. 2002;168(3):1247–1252.

11. Kanai A., Wyndaele J., Andersson K., Fry C., Ikeda Y., Zabbarova I., De Wachter S. Research in bladder afferents determining the effects of b3-adrenergic receptor agonists and botulinumtoxin type-A. Neurourol. Urodyn. 2011;30:684–691.

12. Yamaguchi O., Chapple C. b3-Adrenoceptors in urinary bladder. Neurourol. Urodyn. 2007;26:752–756.

13. Lindholm P., Lose G. Terbutaline (Bricanyl) in the treatment of female urge incontinence. Urol. Int. 1986;41:158–160.

14. Gruneberger A. Treatment of motor urge incontinence with clenbuterol and flavoxate hydrochloride. Br. J. Obstetr. Gynaecol. 1984;91: 275–278.

15. FDA (2012) Summary of safety and efficacy as basis for Advisory Committee briefing document for mirabegron, http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisoryCommittee/UCM298284.pdf.

16. 14C

17. van Gelderen E., Li Q., Meijer J., Schaddelee M., Takusagawa S., Sugawarw T., et al. An explanatory comparison of the single dose pharmacokinetics of the beta3-adrenoceptor agonist mirabegron in healthy CYP2D6 poor and extensive metabolizers. Clin. Pharmacol. Ther. 2009;85(1):PIII-65

18. Chapple C., Yamaguchi O., Ridder A., Liehne J., Carl S., Mattiasson A., et al. Clinical proof of concept study (Blossom) shows novel b3 adrenoceptor agonist YM178 is effective and well tolerated in the treatment of symptoms of overactive bladder. Eur. Urol. Suppl. 2008;7:239 (abstract 674).

19. Chapple C., Wyndaele J., VanKerrebroeck P., Radziszewski P., Dvorak V., Boerrigter, P. Dose-ranging study of once-daily mirabegron (YM178), a novel selective 3-adrenoceptoragonist, in patients with overactive bladder (OAB). Eur. Urol. 2010;9:249.

20. Khullar V., Cambronero J., Angulo J., Wooning M., Blauwet M., Dorrepaal C., Martin N.E. Efficacy of mirabegron in patients with and without prior antimuscarinic therapy for overactive bladder (OAB): post-hoc analysis of a prospective, randomised European– Australian phase III trial. BMC Urol. 2013;13:45.

21. beta


About the Autors


Correspondence author: G.R. Kasjan – Ph.D., Associate Professor; e-mail: g.kasyan@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа