Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у мужчин являются весьма распространенной проблемой. Частота их весьма варьируется и с возрастом нарастает, превышая 50% у мужчин пожилого и старческого возраста [1]. Традиционно развитие СНМП ассоциировалось с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Однако данные исследований последних двух десятилетий показывают, что в патогенезе СНМП важную роль играет нарушение функции мочевого пузыря [2]. Крайне редко представляя собой угрозу для жизни, персистирующие СНМП снижают качество жизни, а также, по последним данным, сопровождаются развитием эректильной дисфункции, что усугубляет социальную дезадаптацию больных [3].

В настоящее время активно изучаются новые подходы к лечению заболеваний, которые сопровождаются развитием СНМП [4]. На прошедшем в начале 2015 г. 30-м юбилейном Конгрессе Европейской ассоциации урологов (ЕАУ) данной проблеме было уделено большое внимание. Целью настоящей работы является критический анализ последних данных по консервативной терапии СНМП, представленных в литературе и на указанном конгрессе.

В настоящее время для лечения СНМП используют несколько групп препаратов: α1-адреноблокаторы (α1-АБ), ингибиторы 5α-редуктазы (5-АРИ), м-холиноблокаторы (м-ХБ), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), а также фитопрепараты [5]. На 30-м Конгрессе ЕАУ был провозглашен персонализированный подход к лечению пациентов, которые предусматривает постепенный отход от стандартной монотерапии к индивидуальному подбору комбинированной терапии в зависимости от имеющихся у пациента симптомов [6]. Отдельное внимание было уделено половой функции пациентов со средними и тяжелыми проявлениями СНМП [7]. Отмечено, что за последние 20 лет значительно возросла частота сообщений о новых случаях эректильной дисфункции и СНМП, что связано с большей осведомленностью пациентов и врачей [4].

Альфа1-адреноблокаторы являются препаратом первой линии терапии СНМП при ДГПЖ. Причинами данного факта служат длительный опыт их использования, изученный профиль безопасности, быстрое начало действия и высокая эффективность. К достоинствам препаратов данной группы относятся наличие у них давно известного, хорошо изученного, понятного и быстрого механизма действия. Назначение АБ приводит к стойкому и воспроизводимому улучшению как субъективных (I-PSS (-3 балла), так и объективных (Qmax (+1–1,5мл/с, Vres) симптомов заболевания. В настоящее время практическое значение имеют два суперселективных α1-АБ: тамсулозин и силодозин. Подобный выбор обусловлен хорошим профилем безопасности обоих препаратов в связи с преимущественным связыванием с α1-адренорецепторами гладких мышц шейки мочевого пузыря и простаты. Среди работ по сравнению силодозина и тамсулозина стоит отметить исследование S. Pande и соавт. [8], согласно выводам которого препараты сопоставимы по эффективности,

но ретроградная эякуляция чаще развивалась в группе силодозина. По данным открытого 9-месячного исследования N. Osmani и соавт. [9], развитие сексуальной дисфункции при терапии силодозином послужило причиной отмены препарата лишь в 1,6% наблюдений. Тем не менее в двух исследованиях отмечено негативное влияние терапии силодозином на половую функцию сексуально активных мужчин – при обследовании было отмечено увеличение в размерах семенных пузырьков [9, 10].

Сразу три работы, доложенные на 30-м Конгрессе ЕАУ, были посвящены критериям неэффективности монотерапии α1-АБ. Группа авторов из Южной Кореи [11] использует в качестве интегрального показателя длину простатического отдела уретры, отмечая, что при длине простатического отдела уретры более 4,53 см и длине переходной зоны более 3,35 см первичная консервативная терапия оказалась неэффективной и пациенты были оперированы в течение года от начала терапии. Всего в рамках исследования были обследованы 688 пациентов старше 50 лет в 5 центрах в течение первых 9 месяцев 2014 г. и только 37 (5,4%) из них были выполнены операции. Чувствительность вышеуказанных прогностических критериев составила 83,3%, а специфичность длины переходной зоны была несколько выше – 77,9 против 61,6% для длины простатического отдела уретры.

В двух других работах в качестве дополнительного критерия неэффективности консервативной терапии аналогичного показателя использовали выраженность внутрипузырного роста (протрузии) ДГПЖ [12, 13]. Суммарно в обоих исследованиях уровень внутрипузырной протрузии, измеряемой при трансректальном УЗИ, был исследован у 400 мужчин, которым был назначен тамсулозин. Разделение на группы в обоих исследованиях было разным. По данным итальянской группы исследователей [12], эффективность монотерапии тамсулозином при уровне внутрипузырной части менее 5 мм была в 59 раз выше, чем у пациентов с внутрипузырной протрузией более 5 мм. В работе авторов из Марокко [13] было три группы больных, распределенных по данному показателю, – менее 5 мм, 6–10, более 10 мм. Вывод, сделанный авторами, свидетельствует о незначительной эффективности АБ при выраженности внутрипузырной протрузии более 10 мм.

Ингибиторы 5α-редуктазы являются вторым классом препаратов, используемых в терапии СНМП. К данной группе препаратов относятся финастерид и дутастерид [14]. Первый угнетает 5α-редуктазу только второго типа – подтип фермента, локализованный преимущественно в тканях предстательной железы, второй препарат блокирует оба подтипа фермента. Для препаратов данной группы характерно медленное (3–6 мес) начало действия, для оценки эффективности действия препаратов необходим длительный (годы) и систематический их прием. Клиническая эффективность препаратов данной группы реализуется в снижении риска прогрессирования ДГПЖ (уменьшение риска острой задержки мочеиспускания, снижение потребности в оперативном вмешательстве). Уменьшение выраженности симптомов СНМП происходит в меньшей степени, чем при приеме α1-АБ. Большой интерес вызвала работа M. Kenichi и соавт. [15], посвященная изучению влияния терапии дутастеридом на плотность костной ткани и гемопоэз у пациентов с ДГПЖ. По мнению авторов, препараты группы 5-АРИ, в частности дутастерид, увеличивая уровень свободного тестостерона, положительно влияют на костный обмен и кроветворную функцию костного мозга. Другой неоднозначной проблемой в терапии 5-АРИ является их применение перед планируемым оперативным вмешательством. Мета-анализ, недавно опубликованный китайскими авторами и включивший опыт предоперационной подготовки с использованием 5-АРИ 1489 пациентами, показал преимущество финастерида перед дутастеридом [16]. В исследовании G. Busetto и соавт. [17] отмечена целесообразность назначения дутастерида в течение 8 нед перед биполярной трансуретральной резекцией предстательной железы только пациентам с объемом железы более 50 см3 (259 пациентов). Эффект дутастерида заключался не только в уменьшении интраоперационной кровопотери, но и в снижении экспрессии сосудистого фактора роста VEGF и СD34 [17]. В недавно опубликованном большом обзоре, посвященном сравнению финастерида и дутастерида, указано, что, несмотря на то что дутастерид подавляет выработку дигидротестостерона в большей степени, чем финастерид: более 90 против 70%, отдельных клинических преимуществ это не дает [7].

Еще один из актуальных аспектов терапии 5-АРИ – новые правила мониторинга уровня ПСА. С учетом данных исследований с финастеридом (MTOPS, PCPT) и дутастеридом (COMBAT, REDUCE) целесообразно спустя 6 мес от начала терапии 5-АРИ проводить контрольное исследование содержания ПСА и в дальнейшем осуществлять динамическое наблюдение за пациентом; в случае роста уровня ПСА от нового уровня (показатель ПСА через 6 месяцев от момента начала терапии) следует выполнять биопсию простаты, даже если уровень ПСА не превышает возрастную норму [18].

М-холиноблокаторы – третий класс препаратов, используемых для лечения расстройств мочеиспускания у мужчин. Их эффективность обусловлена блокадой М-холинорецепторов. Наибольшее распространение получили селективные и суперселективные м-ХБ (толтеродин, солифенацин) вследствие лучшего профиля безопасности, меньшей выраженности ослабления сократительной активности детрузора, ассоциированной с риском развития задержки мочеиспускания. Показанием к использованию данной группы препаратов является задокументированная гиперактивность детрузора при уродинамическом обследовании. В реальной клинической практике основанием к назначению м-ХБ для лечения расстройств мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты является преобладание ирритативных жалоб над обструктивными в анкете I-PSS, небольшой объем простаты (менее 30 см3), отсутствие или небольшое (менее 150–200 см3) количество остаточной мочи и максимальная объемная скорость мочеиспускания выше 10 мл/с. Клинический эффект терапии М-ХБ выражается в быстром снижении ирритативных симптомов (на 15–20%) и улучшении качества жизни пациента, так как ирритативные симптомы (позывы, ночная поллакиурия) беспокоят пациентов гораздо больше, чем ослабление струи мочи. Тем не менее вероятность серьезных побочных эффектов – острая задержка мочеиспускания, тахикардия, запор, сухость во рту, повышенная тревожность и бессонница – ограничивают самостоятельное и длительное применение препаратов данного класса. Среди работ по данной теме стоит выделить публикацию V. Sakalis и соавт. [19] о влиянии терапии м-ХБ (солифенацин 5 мг) на уменьшение объема предстательной железы и ее васкуляризацию путем воздействия на М-холинорецепторы сосудов простаты. Авторы указывают на то, что эффект м-ХБ может быть опосредован воздействием не только на гиперактивный мочевой пузырь, но и на ткани предстательной железы, однако отмечают, что полученные данные требуют более длительного изучения. Другой небезынтересной работой является публикация K. Park и соавт. [20] об опыте использования низких доз м-ХБ пациентами с СНМП вследствие ДГПЖ. Авторы отмечают оптимальное соотношение польза/риск при назначении толтеродина в дозе 2 мг по сравнению с 4 мг и делают следующий вывод: для инициальной терапии М-ХБ целесообразно использовать минимальную дозировку; наличие подобной дозы у толтеродина 2 мг делает его более удобным м-ХБ. По данным литературы, частота острой задержки мочеиспускания на фоне терапии м-ХБ варьируется от 1% в рандомизированных клинических исследованиях до 2,5% в клинической практике [21]. Риск развития данного осложнения наиболее высок в первые 90 дней терапии [22]. Вследствие большей вероятности преобладания гипотонии детрузора в генезе СНМП у пациентов старше 80 лет назначение им препаратов группы М-ХБ также нежелательно в связи с высоким риском развития острой задержки мочеиспускания [23].

Мирабегрон – новый препарат для лечения гиперактивного мочевого пузыря, который расслабляет детрузор путем активации β3-адренорецепторов. Главным преимуществом препарата является отсутствие нежелательных явлений, характерных для м-ХБ. Клиническая эффективность препарата в терапии 200 пациентов с СНМП при ДГПЖ была изучена в 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании. Авторами не было отмечено негативного влияния на максимальную объемную скорость мочеиспускания и внутрипузырное давление [24]. Для окончательных суждений об эффективности препарата требуются более длительные исследования.

Десмопрессин является синтетическим аналогом антидиуретического гормона вазопрессина и используется для лечения ноктурии и ночного энуреза у детей и взрослых. Исследование эффективности препарата на 385 мужчинах с ночной поллакиурией от двух и более раз выявило, что клинический эффект в виде уменьшения количества ночных мочеиспусканий на 33%, т.е. в среднем на 1 раз от исходного, развивается в течение первой недели и сохраняется до конца приема препарата [25]. Терапия десмопрессином может быть более эффективной по сравнению с другими группами препаратов, выгодной для мужчин с преобладанием ночного мочеиспускания вследствие ДГПЖ. У пожилых людей препарат следует назначать с осторожностью вследствие риска развития задержки жидкости в организме, гипонатриемии и ухудшения сердечной деятельности.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, варденафил и тадалафил) продемонстрировали свою эффективность в лечении СНМП мужчин с наличием или без эректильной дисфункции [1]. Несмотря на то что первое исследование было проведено с силденафилом [26], наибольшее распространение в настоящее время получил тадалафил 5 мг ввиду своих фармакокинетических характеристик [27]. Препарат зарегистрирован в Европе и в США для терапии СНМП при ДГПЖ. По данным мета-анализа, на фоне терапии тадалафилом в дозе 5 мг показатель I-PSS увеличивается на 2,8 пункта, показатель МИЭФ – на 5,5 баллов в отсутствие влияния на уродинамические показатели – максимальную объемную скорость и уровень внутрипузырного давления [27]. Механизм действия иФДЭ-5 состоит в достижении релаксации шейки мочевого пузыря, предстательной железы и улучшения кровоснабжения органов малого таза путем блокирования фосфодиэстеразы 5-го типа, что приводит к активации каскада системы оксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [26]. Следует, однако, отметить, что в механизме действия препаратов данной группы при СНМП остается гораздо больше вопросов, чем ответов, и механизм гораздо менее ясен и понятен, чем у АБ, м-ХБ и 5-АРИ. Как уже отмечалось выше, не только тадалафил 5 мг используется для терапии СНМП: A. Sakr и соавт. [28] сообщили об успешном использовании силденафила 25 мг по данному показанию.

Фитотерапия является следующей опцией в терапии СНМП при ДГПЖ. Несмотря на большое количество исследований, ни одно из них не обладает достаточной силой с позиции доказательной медицины. Из работ, опубликованных по данной теме, стоит отметить работу Ю. Г. Аляева и соавт. [29] и сообщение А.З. Винарова на последнем конгрессе ЕАУ о 10-летнем опыте терапии экстрактом Serenoa repens при СНМП вследствие ДГПЖ. Авторами отмечено уменьшение показателя I-PSS на 4,8 балла и увеличение показателя Qmax на 1,2 мл/с. Преимуществом препаратов данной группы является их великолепный профиль безопасности. Традиционно фитотерапия рассматривается как возможная линия терапии при начальных проявлениях заболевания.

Комбинированная терапия СНМП вследствие ДГПЖ – неизменный хит всех конгрессов и публикаций по данной теме [30]. Преимуществом подобного подхода является как возможность терапевтического синергизма комбинируемых препаратов (АБ+иФДЭ-5, АБ+5АРИ), так и способность одних препаратов нивелировать нежелательные эффекты других (5-АРИ+иФДЭ-5). К недостаткам комбинированного подхода относятся более высокая стоимость лечения, риск комбинации нежелательных явлений, характерных для терапии каждым из препаратов, низкая комплаентность, нередко необходимость сочетанного приема с препаратами для лечения других заболеваний.

Комбинированная терапия АБ и 5-АРИ представляется на сегодняшний день методом выбора для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (уровень ПСА выше 1,5 нг/мл, объем предстательной железы более 40 см3) и предполагаемым сроком терапии более года. Было проведено два высококачественных исследования по оценке эффективности данного вида комбинированной терапии (MTOPS, COMBAT) [31, 32], продемонстрировавших более высокую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АБ или 5-АРИ в отношении как субъективных, так и объективных проявлений заболевания. Недавнее исследование CONDUCT показало, что у пациентов группы риска по прогрессированию заболевания ранняя инициация комбинированной терапии имеет преимущество перед монотерапией с точки зрения риска развития острой задержки мочеиспускания и риска хирургического лечения [33]. Среди работ, представленных на 30-м Конгрессе ЕАУ, стоит выделить публикацию C. De Nunzio и соавт. [34] об изменении толщины стенки мочевого пузыря при добавлении к терапии АБ дутастерида с 4,9 до 2,9 мм, на основании чего был сделан вывод о большей эффективности комбинированной терапии. Два весьма интересных аспекта комбинированной терапии АБ и 5-АРИ обсуждены в мета-анализе комбинированной терапии СНМП C. Fuellhase и соавт. [30]. Первое замечание состоит в том, что АБ спустя 6 мес комбинированной терапии можно отменить без риска ухудшения симптомов заболевания, таковы данные исследования SMART [35]. Впрочем, аналогичное исследование было проведено и в Канаде с финастеридом [36]. Второй аспект длительной комбинированной терапии состоит в данных исследований PCPT и REDUCE о том, что терапия 5-АРИ может снижать общую частоту рака простаты, однако в некоторых случаях может обусловливать гипердиагностику низкодифференцированного рака простаты [37]. Правила мониторинга ПСА у пациентов, постоянно принимавших 5-АРИ, были обсуждены выше, однако врачи и пациенты должны быть хорошо информированы о данных вышеуказанных клинических исследований и при выявлении роста ПСА на фоне терапии 5-АРИ своевременно определять показания к биопсии простаты.

Комбинированную терапию АБ и м-ХБ назначают мужчинам с СНМП, когда монотерапия одним классом препаратов не позволяет достигать значимого эффекта. Согласно данным нескольких рандомизированных клинических исследований (TIMES, ADAM, VICTOR, SATURNE), комбинированная терапия позволяет достигать лучшего контроля над СНМП, чем монотерапия и плацебо [38]. Отдельно стоит выделить исследование TIMES, в котором была группа, где изначально была назначена комбинированная терапия (толтеродин и тамсулозин), тогда как в остальных исследованиях м-ХБ добавлялся к АБ (так называемая add-on therapy). Последующее исследование (NEPTUNE) и его открытое продолжение NEPTUNE II также посвящены оценке эффективности комбинации с фиксированным высвобождением АБ и м-ХБ. В обеих работах также было показано преимущество комбинированной терапии [30].

Можно выделить две особенности данной комбинации. Во-первых, увеличение уровня остаточной мочи не принципиально значимо как в случае монотерапии М-ХБ, хотя во всех исследованиях количество остаточной мочи было менее 200 мл и максимальная объемная скорость мочеиспускания превышала 5 мл/с. Во-вторых, указанную комбинацию лучше назначать пациентам с небольшим (менее 30 см3) объемом простаты [38].

Комбинированная терапия иФДЭ-5 с АБ и 5-АРИ – довольно активно применяемая линия лечения СНМП при ДГПЖ. Интересно, что использование этих препаратов не зависит от наличия или отсутствия эректильной дисфункции [39]. На 30-м Конгрессе ЕАУ были представлены данные об эффективности комбинации тамсулозина и силденафила в дозе 25 мг в день в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием 150 мужчин [28]. Авторами были отмечены лучшие показатели в группе комбинированной терапии. Преимуществом комбинации по сравнению с монотерапией иФДЭ-5 является улучшение максимальной объемной скорости мочеиспускания и уменьшение оценки по шкале МИЭФ. Следует отметить, что аналогичные данные получены для комбинации тадалафил+тамсулозин [30]. Большинство авторов отмечают, что для четкого определения показаний к данной комбинации требуются дополнительные исследования [40, 41].

Другая комбинация иФДЭ-5 с 5-АРИ представляется крайне перспективной в связи с тем, что препятствием для использования 5-АРИ служит вероятность развития эректильной дисфункции, а совместное использование двух препаратов позволяет проводить длительную терапию без риска сексуальной дезадаптации пациента. В исследовании [41] изучалось совместное использование тадалафила и финастерида. Эффективность комбинированной терапии сравнивали с комбинацией плацебо+финастерид. В обоих группах было 350 пациентов, продолжительность исследования составила 26 нед. В результате исследования было выявлено преимущество комбинированной терапии в оценке показателя I-PSS, наиболее значимое отличие было получено при оценке сексуальной функции пациентов. Идеальным кандидатом для подобной терапии считается пациент с увеличенной (более 50 см3) предстательной железой с легкими проявлениями СНМП, для которого важно сохранение сексуальной функции.

Комбинация м-ХБ с 5-АРИ была изучена D. Chung и соавт. [42]. Пятидесяти одному пациенту, находящемуся на терапии дутастеридом 0,5 мг в течение более 6 мес, дополнительно был назначен толтеродин 4 мг. Критерии включения в исследования: показатель I-PSS более 12, индекс качества жизни более 3, преобладание ирритативной симптоматики (частота микций более 8 за сутки, частота позывов 3 и более раз в сутки). Средний объем простаты был 54,3 см3. В заключение авторы сделали вывод об эффективности и безопасности комбинированной терапии для данной когорты больных. Выбор между добавлением АБ и м-ХБ определяется соотношением ирритативных и обструктивных жалоб, а также уродинамических показателей у конкретного больного.

Персонализированный подход к терапии СНМП, провозглашенный на 30-м юбилейном Конгрессе ЕАУ, означает, что на основании результатов качественно проведенного обследования пациента, включающего полноценную оценку субъективных (I-PSS, QoL, IIEF), объективных (Qmax, объем остаточной мочи, объем простаты, выраженность внутрипузырной протрузии) и лабораторных показателей (ПСА, анализ мочи, посев мочи, секрет простаты), врач может подобрать индивидуальную терапию СНМП. Данное направление – одно из самых динамично развивающихся в урологии и в самом скором будущем следует ждать новых исследований в этой области (комбинация одного из новых комбинированных препаратов) с еще одним из препаратов (АБ/5-АРИ+иФДЭ-5, АБ/м-ХБ+5-АРИ).