Введение. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) – это синдром, который проявляется ургентными позывами на мочеиспускание, как правило, сопровождается учащенным мочеиспусканием в дневное время и ночью, а иногда и императивным недержанием мочи. Как известно, ГАМП является диагнозом исключения, что приводит к необходимости исключения других причин расстройств мочеиспускания, таких как, например, мочевая инфекция. Влияние ГАМП на общее состояние больного довольно подробно описано в литературе. Известно, что ГАМП существенно снижает качество жизни больных, сказываясь на общем самочувствии, приводя к нарушению сна или даже депрессии. Данные о распространенности этого состояния в целом сводятся к тому, что от 12 до 17% населения могут страдать от ургентных позывов на мочеиспускание [1]. Высокая распространенность и снижение качества жизни больных свидетельствуют об актуальности проблемы.

Широко известно, что терапией первой линии для больных, страдающих ГАМП, является поведенческая терапия с изменением питьевого режима и ограничением определенных продуктов питания, в частности содержащих кофеин. Несмотря на это, большинству пациентов для контроля над проявлениями ГАМП требуется медикаментозное лечение и препаратами выбора являются холинолитики.

В современной литературе опубликованы многочисленные рандомизированные клинические исследования и последующие мета-анализы, подтверждающие эффективность и безопасность этих препаратов. Однако сложной клинической дилеммой остается лечение тех больных, у которых симптомы ГАМП сохраняются, несмотря на прием медикаментов, или уменьшаются, но в недостаточной степени. Ряд исследователей считают, что в таких ситуациях возможно использование повышенных доз холинолитиков, что обеспечивает лучшую эффективность терапии и контроля над симптомами [2].

Однако очевидно, что следствием использования высоких доз холинолитиков может стать большее число побочных эффектов, таких как сухость во рту или запоры. В этой ситуации особенно актуальными становятся исследования, в которых непосредственно изучают лечебное действие на больных, получающих высокие дозы холинолитиков, по сравнению с теми, кто получает стандартные дозы препаратов. Кроме того, следует оценить эффективность препаратов в контексте возможного увеличения частоты побочных действий. Другим важным вопросом, требующим изучения, является выявление тех групп пациентов, которым назначение высоких доз холинолитиков может быть особенно целесообразно, например пациентам, страдающим нейрогенным ГАМП.

Сравнительные клинические исследования солифенацина

Солифенацин наряду с дарифенацином относится к группе холинолитиков нового поколения, высокоселективных к М3-мускариновым рецепторам. Действие солифенацина при лечении больных ГАМП хорошо изучено, в том числе в ходе четырех крупных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований [3].

Насколько же эффективность солифенацина отличается от таковой ранее используемых форм холинолитических препаратов? Ответ на этот вопрос получен в ходе исследования [4], где солифенацин сравнивали с толтеродином и где было показано превосходство солифенацина по всем показателям. Следует обратить внимание на то, что в вышесказанном исследовании использовались две разные дозы солифенацина – 5 и 10 мг, что вызвало критические замечания по выводам работы, так как высокие дозы солифенацина (10 мг) могли бы исказить полученные выводы. Был выполнен анализ результатов применения 5 мг солифенацина и 4 мг толтеродина, что по сути лучше отражает обычную клиническую практику, особенно на первом этапе лечения. Согласно полученным данным, солифенацин в дозе 5 мг также превосходил по эффективности 4 мг толтеродина при лечении больных, страдающих ГАМП. В другом исследовании было показано, что действие солифенацина можно оценить уже на 3-й день от начала приема препарата [5].

Отказ от приема препарата: основные причины

Несмотря на то что в клинических исследованиях, как правило, лишь незначительное число больных прерывают прием холинолитиков, в реальной жизни множество пациентов по тем или иным причинам отказываются от длительного приема препаратов.

И это связано не только с экономическими причинами. Так, например, в США, по данным фармацевтов, 35% больных ГАМП не явились за назначенными им холинолитиками, даже несмотря на то что стоимость препаратов была компенсирована страховыми компаниями [6]. И такие данные не единичны. То же исследование показало, что 44,5% больных не обновляют свои рецепты по холинолитикам после первого назначения. Также было выявлено, что до 49% больных, принимавших толтеродин, прекращали его прием в течение последующих 6 мес [7]. Несмотря на это, пациенты, получавшие холинолитики медленной формы высвобождения, значительно дольше принимали препарат.

Прерывание лечения может быть связано со многими причинами, такими как недостаточная эффективность лекарств, высокая стоимость препаратов, появление побочных действий, а также недостаточная информированность больных [8]. Очень важным обстоятельством в ежедневной клинической практике остается ожидание пациента от назначенного врачом лечения. Неоправданно высокие ожидания часто являются причиной последующего разочарования и отказа от продолжения приема препаратов. Максимальные ожидания пациент испытывает в момент начала приема нового препарата, и наиболее важным моментом может быть назначение наиболее эффективного лекарственного средства в максимальной эффективной дозировке. Другая тактика, также часто применяемая врачами, заключается в увеличении дозировки препарата при его недостаточной эффективности. И в том, и в другом случае только реалистичные ожидания пациентов от назначенного лечения приводят к успешному исходу и удовлетворенности больного.

Изменение дозы холинолитиков

Гибкий подход к дозированию препаратов позволяет добиваться оптимального баланса между максимальной эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов. Существует так называемая тактика увеличения дозировки по запросу пациента для лечения больных, для которых начальные дозы препаратов не эффективны. Такой тактический подход был неоднократно исследован [9] для солифенацина, а также для дарифенацина и оксибутинина. Анализ данных этих исследований показал, что, как правило, увеличение дозы холинолитиков требуют те пациенты, у которых расстройства мочеиспускания более выражены. Более того, увеличение дозы препарата намного лучше сказывается на состоянии больных с более выраженными симптомами [9]. В различных клинических исследованиях доказано, что до 50% больных ГАМП просят повысить дозу холинолитиков из-за недостаточного лечебного эффекта [4, 10].С учетом этого назначение препаратов с возможностью дальнейшего увеличения дозировки имеет несомненные преимущества.

Солифенацин является наиболее изученным препаратом с возможным гибким изменением дозировки по ходу лечения. Известно, что стандартная начальная доза препарата составляет 5 мг в день, но при необходимости она может быть увеличена вдвое. Эффективность и безопасность такой лечебной тактики были изучены в ходе нескольких рандомизированных клинических исследований, таких как STAR [4], SUNRISE [5], VENUS [15], VERSUS [12], VOLT [16], а также постмаркетингового исследования [17]. Полученные данные позволяют пролить свет на многие аспекты гибкого подхода к дозированию препарата, основываясь на результатах анализа данных более 3000 пациентов. Наиболее масштабные данные получены из европейского исследования STAR, в которое были вовлечены 1177 больных ГАМП [4]. Больные были рандомизированы в две группы, в одной из которых пациенты получали 5 мг солифенацина, в другой – 4 мг толтеродина. Спустя 4 нед лечения пациенты могли предъявить запрос для увеличения дозы препарата, основываясь на собственных ощущениях и удовлетворенности от лечения. Следует пояснить, что те больные, которые изначально получали толтеродин и обращались за удвоением дозы, получали дополнительную таблетку с плацебо, тем самым оставаясь на дозе 4 мг в день. Больные другой группы, требовавшие увеличения дозы препарата, получали 10 мг солифенацина в день. Авторы исследования таким образом оценивали плацебо-эффект, связанный с увеличением количества препарата. Как и следовало ожидать, солифенацин в повышенной дозировке по эффективности значительно превосходил толтеродин в стандартной дозировке через 12 нед от начала лечения. Было зафиксировано значительное снижение числа ургентных позывов на мочеиспускание, в том числе и сопровождающихся ургентным недержанием мочи, на 50%. Около 48% больных, получавших 5 мг солифенацина, и 51% больных, получавших 4 мг толтеродина, обратились к своим врачам за увеличением дозы препарата. Анализ данных пациентов показал, что до начала лечения они имели более выраженные симптомы ГАМП, а также многие из них ранее безуспешно лечились другими препаратами. Как оказалось, часть больных, включенных в исследование, продолжали принимать 5 мг солифенацина и были удовлетворены клиническим эффектом препарата. Остальные перешли на двойную дозу препарата, так как не были удовлетворены результатами лечения. Это позволило им значительно повысить эффективность медикаментозной терапии и сделать ее сопоставимой с результатами тех больных, у которых клинический эффект был достигнут низкими дозами солифенацина.

Применение солифенацина больными ГАМП в дозе 10 мг в день

Известно, что солифенацин представляет собой антимускариновый препарат с подтвержденной эффективностью и переносимостью в рекомендуемой начальной дозировке по 5 мг 1 раз в день при лечении ГАМП. Однако есть мнение, будто лечение пациентов можно начинать с использования больших доз препарата.

Целью исследования [11] было определить эффективность, безопасность и переносимость солифенацина в дозе 10 мг 1 раз в день. В ходе данного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для 12-недельной терапии (1 раз в день) солифенацином по 10 мг (n=340) или плацебо (n=332). Пациенты были проинструктированы о необходимости заполнять дневник мочеиспусканий в течение трех дней, предшествующих каждому посещению врача, предусмотренному протоколом исследования. Первичной переменной эффективности было изменение среднего количества мочеиспусканий за 24 ч относительно исходного уровня; вторичные переменные эффективности включали изменения по сравнению с исходным уровнем таких симптомов, как количество эпизодов императивного позыва на мочеиспускание за 24 ч, недержание, ночное мочеиспускание и ночная полиурия, а также средний объем мочеиспускания. Переносимость оценивали по нежелательным эффектам, основным показателям состояния организма (артериальное давление, частота сердечных сокращений и дыхательных движений), ЭКГ, результатам лабораторных анализов и физикального обследования.

В среднем снижение числа мочеиспусканий за 24 ч было более значительным в группе солифенацина, чем в группе плацебо (-3 против -1,5 соответственно; р<0,001). Среднее сокращение количества эпизодов неудержания мочи также было более значительным в группе солифенацина (-2 против -1,1 соответственно; р<0,001); то же относилось и к среднему количеству эпизодов императивного позыва на мочеиспускание (-4,1 против -2,1 соответственно; р<0,001). Среди пациентов, имевших на начальном этапе более одного эпизода неудержания мочи за 24 ч, число избавившихся от данного симптома к концу исследования было значительно большим среди получавших солифенацин, чем среди тех, кто принимал плацебо (119/225 [52,9%] против 80/237 [33,8%]; р<0,001). Средний объем мочеиспускания гораздо существенней увеличился в группе солифенацина по сравнению с группой плацебо (47,2 против 2,7 мл; p<0,001). Большинство нежелательных побочных эффектов было легкой и средней степени. Побочные эффекты, наиболее распространенные в группе терапии солифенацином, были аналогичными таковым, характерным для всех остальных препаратов этой группы: сухость во рту (26,8 против 3,9%; р<0,001); запор (17,1 против 3,3%; р<0,001) и нарушения зрения (3,5 против 1,2%; р<0,05).

Результаты исследования показали, что 12-недельная терапия солифенацином по 10 мг 1 раз в день способствовала значительному уменьшению выраженности симптомов ГАМП, включая частоту мочеиспусканий, эпизоды ургентности и императивного недержания мочи. Лечение солифенацином увеличило объем мочеиспусканий на 47,2%, а 53,0% пациентов, страдавших императивным недержанием мочи, избавились от данного симптома. Эффективность препарата в дозе 10 мг сопровождалась благоприятным профилем безопасности и переносимости.

Замена холинолитика при недостаточной эффективности

Несмотря на то что в многочисленных исследованиях было доказано, что клиническая эффективность различных холинолитиков мало отличается друг от друга, известно, что пациенты могут предпочитать одни препараты другим, основываясь на индивидуальной эффективности и переносимости лекарственного средства. Смена препарата в отсутствие эффекта от ранее использованного является общепринятой практикой. Изучению данного вопроса посвящен ряд исследований по использованию солифенацина больными, которые отказались от лечения, например, оксибутинином, в силу выраженных побочных эффектов [9]. Применение солифенацина для лечения пациентов с ГАМП, неудовлетворенных приемом 4 мг толтеродина, приводит к существенному снижению симптомов ургентности. При смене препарата качество жизни этих больных значительно улучшается [12]. Другие авторы показали эффективность дарифенацина в лечении пациентов, ранее безуспешно прошедших лечение оксибутинином [13]. Фезотеродин в аналогичной ситуации также показал эффективность для больных, ранее безуспешно принимавших толтеродин [14].

Безусловно все подобные исследования имеют свои ограничения, связанные с выбором пациентов и особенностями их распределения и выраженностью симптомов, но в целом следует признать, что замена одного холинолитика на другой в отсутствие эффективности от первого является разумной тактикой, которая может применяться в ежедневной клинической практике.

Заключение. Несмотря на успехи современной фармакологии, лечение больных ГАМП остается непростой задачей для практикующего врача. Холинолитики являются основным препаратом, который успешно применяется этой категорией больных. Несмотря на это, многие пациенты прерывают лечение в последующие месяцы из-за неоправданных ожиданий, связанных с приемом препарата.

Солифенацин показал свою высокую эффективность в лечении ГАМП в дозировке 5 мг в сутки. Однако больным, которые остаются неудовлетворенными результатами лечения, возможно повышение дозы препарата до 10 мг в сутки. Доказано, что это приводит к улучшению состояния больных, для которых стандартной дозы препарата недостаточно.

Недостаточная эффективность холинолитических препаратов или выраженные побочные действия часто сопровождаются отказом пациентов продолжать лечение. Опубликованные в настоящее время данные литературы позволяют рекомендовать солифенацин как препарат второй линии в таких ситуациях.

Назначение 10 мг солифенацина в качестве начальной дозы больным с императивным недержанием мочи приводит к избавлению большинства из них от данного симптома. Эффективность 10 мг препарата сочетается с благоприятным профилем безопасности и переносимости.

Таким образом, гибкий подход к использованию солифенацина позволяет добиваться лучших результатов в лечении больных ГАМП, в том числе и в тех случаях, когда начальное лечение оказывается недостаточно эффективным или прерывается вследствие выраженных побочных действий.