Sildenafil Citrate Dose Adjustment for Men with Erectile Dysfunction: Personalized Approach


I.A. Korneev

Department of Urology of Saint-Petersburg First State Medical University n. a. I.P. Pavlov of Minzdrav of Russia
The high prevalence of erectile dysfunction (ED) in men of all age groups with different psychogenic and organic disorders requires a personalized approach to the choice of treatment. Widely prescribed as first-line treatment for ED, sildenafil can be used in various dosages that are selected depending on comorbidities, tolerability and efficacy of the drug.
Currently there is a wealth of accumulated experience of sildenafil dose adjustment depending on the severity of ED, its etiology and duration, as well as matched to the individual characteristics of copulatory activity. Divisible tablets Tornetis® («Sandoz») give the opportunity to choose an effective and safe dose of sildenafil for of all patients with ED.

Эректильная дисфункция (ЭД) – это распространенная проблема, которая встречается среди 13–28% мужчин в возрасте 40–80 лет [1, 2], и может существенно снизить качество их жизни и осложнить партнерские отношения в браке [3].

В настоящее время препараты группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ5) рекомендуют как средство первой линии для мужчин с ЭД. Многочисленные исследования, проведенные после 1998 г., когда в арсенале специалистов появился первый представитель ИФДЭ5 силденафила цитрат, продемонстрировали безопасность и высокую, зависящую от дозы эффективность при ЭД психогенной и органической природы. В плацебо-контролируемом исследовании нормализацию эрекции и улучшение всех показателей индекса сексуальной функции отметили 56, 77 и 84% пациентов, принимавших в течение 6 мес соответственно 25, 50 и 100 мг силденафила [4]. Кроме того, оказалось, что на фоне такой терапии у мужчин и их партнерш повышаются самооценка и качество жизни [5]. Побочные эффекты действия силденафила, наиболее распространенными из которых стали головная боль, «приливы» и диспепсия, отмечали 1,1–12,8% мужчин, однако в большинстве случаев они были выражены слабо и не служили основанием для прекращения лечения [6], в том числе и в максимальной дозе 100 мг. В связи с этим, несмотря на более чем 15-летний опыт использования силденафила мужчинами с ЭД, до настоящего времени нет единого мнения о том, какую дозу этого препарата следует считать оптимальной при его первом назначении.

В инструкции по применению силденафила, основанной на результатах клинических испытаний, для коррекции ЭД рекомендована стартовая доза 50 мг, которая при необходимости и с учетом эффективности и переносимости, может быть впоследствии или увеличена до 100 мг, или снижена до 25 мг. Меньшая начальная доза 25 мг рекомендована пациентам с ЭД и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – менее 30 мл/мин), печеночной недостаточностью, а также при совместном применении силденафила с ингибиторами изофермента CYP3А4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол). Низкая доза препарата может быть также использована (после стабилизации гемодинамики) мужчинами, принимающими α-адреноблокаторы, так как это уменьшает риск развития постуральной гипотензии.

Постмаркетинговые исследования силденафила и опыт, накопленный врачами в условиях реальной клинической практики, способствовали развитию представлений о персонифицированном подходе к подбору его дозировки для мужчин с ЭД. Так, по мнению ряда специалистов, стартовая доза 25 мг силденафила может быть применена мужчинами с начальными и менее выраженными проявлениями ЭД. Очевидно, что ключевым звеном, обеспечивающим ригидную эрекцию, является полноценная работа вено-окклюзивного механизма, которая в свою очередь зависит от адекватного функционирования большого числа нейрогенных, сосудистых и тканевых факторов. На ранних этапах развития ЭД является следствием относительно небольшого количественного недостатка проэректильных реакций, который, очевидно, может быть полностью компенсирован, соответственно, небольшой дозой ИФДЭ5. О принадлежности больных к этой категории можно предположить на основании анализа жалоб, анамнеза, а также данных объективного и лабораторного обследования. При оценке копулятивных расстройств с помощью МИЭФ-анкетирования у них чаще можно обнаружить легкую степень ЭД; история их заболевания, как правило, непродолжительна, они редко имеют системные заболевания, метаболические нарушения и сочетанные факторы риска развития ЭД. При этом клинико-лабораторные данные обследования и показатели аппаратных методов исследования у них обычно находятся в границах нормальных или близких к нижним нормальным значениям, а партнерские отношения стабильны. Очевидно, что доля таких пациентов в структуре больных, получающих консультацию в связи с наличием ЭД, может значительно варьироваться в зависимости от характера медицинской практики врача. В плацебо-контролируемом исследовании [7] мужчинам предлагали начать лечение со стартовой дозы 25 мг силденафила и возможность ее увеличения до 50 и далее до 100 мг при недостаточности эффекта. В течение 6 мес 32 и 42% пациентов перешли на дозировки 50 и 100 мг соответственно, однако 26% пациентов были удовлетворены начальной дозой препарата. Авторы сделали вывод, согласно которому начальная доза в 50 мг, рекомендованная врачами в соответствии с инструкцией, может быть слишком высокой и не требоваться примерно четверти мужчин, однако, в связи с тем что больные не пытаются самостоятельно выявить свою индивидуальную минимально эффективную дозу препарата, они получают избыточное лечение. В подтверждение A. McCullogh и соавт. [8], проведя исследование со стартовой дозой 50 мг силденафила, отметили, что подавляющее большинство (75%) мужчин были ей удовлетворены, и лишь 2% потребовалось снижение до 25 мг препарата в связи с побочными эффектами.

Высокую дозу силденафила 100 мг в качестве стартовой многие специалисты считают оправданной и рекомендуют в случаях тяжелых поражений пенильных нервов и сосудов с целью быстрого получения максимального эффекта и в надежде на сохранение или даже восстановление сниженной функции гладких мышц кавернозных тел. Преимущества такого подхода обнаружены у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, а также у больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию [9–11]. За последние годы появились работы, в которых эндотелиальная дисфункция, нейропатия и гипоксия кавернозных тел, обусловленная недостаточностью артериального притока, описаны как ключевые звенья патогенеза ЭД. Эректильная дисфункция, как правило, прогрессирует пропорционально степени выраженности столь распространенных в настоящее время компонентов метаболического синдрома – артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии, а также хронического воспаления и дисбаланса стероидных гормонов. Вызванная повреждением артерий гипоксия кавернозных тел у мужчин, перенесших оперативные вмешательства на органах малого таза, является пусковым механизмом послеоперационной ЭД. Кроме того, сопутствующая дисфункция венозной окклюзии и послеоперационная нейропраксия еще более усиливают недостаточность оксигенации пенильных гладких мышц и способствуют замыканию патологических порочных кругов, обусловливающих дальнейшее усугубление ЭД. Очевидно, что по мере накопления клинической информации о состоянии больного, обратившегося по поводу ЭД, с учетом степени ее выраженности и давности, а также принимая во внимание наличие факторов риска и тяжесть сопутствующих заболеваний, врач может принять решение о назначении низкой или высокой дозы силденафила. Мета-анализ факторов, влияющих на эффективность использования силденафила при ЭД, показал, что ответ на лечение в меньшей степени зависит от возраста мужчин и этиологии дисфункции и в большей степени обусловлен длительностью периода нарушения эректильной функции [12].

Преимуществом подхода, при котором лечение начинают с меньшей дозы препарата и при необходимости увеличивают ее с целью повышения эффективности, является возможность минимизировать риски развития нежелательных побочных явлений, однако не все исследователи обнаружили различия их частоты и степень выраженности у мужчин, принимающих 50 и 100 мг силденафила [13]. Кроме того, стало известно, что определенное число пациентов могут отказаться от лечения силденафилом в связи с тем, что первая принятая ими доза лекарственного препарата оказалась неэффективной [14]. С учетом этих данных многие специалисты практически всем не имеющим соответствующих противопоказаний мужчинам с ЭД стали рекомендовать использовать в качестве стартовой таблетку 100 мг силденафила [15] и не судить об эффективности терапии до тех пор, пока не будет сделано шесть попыток его применения [16]. Несмотря на то что большинство мужчин с ЭД получают удовлетворение от качества эрекции при лечении стартовой дозой силденафила 50 мг, исследования показали, что повышение дозировки препарата до 100 мг приводит к дальнейшему улучшению показателей копулятивной функции [17] и снижению связанного с ее неудовлетворительным состоянием беспокойства [18].

Период полувыведения силденафила составляет около 4 ч, однако многие мужчины и через 12 ч после приема препарата имеют удовлетворительные субъективные и объективные характеристики эрекции [19]. Это позволяет им относительно свободно распоряжаться временем от приема таблетки до проведения полового акта, а также дает возможность успешно проводить повторный половой акт, приняв одну дозу лекарства. Эти пациенты, как правило, моложе, и они чаще склонны использовать максимальную (100 мг) дозу препарата [20]. Одной из важнейших характеристик копулятивной функции мужчины является твердость эрекции [21]. Имеются данные, подтверждающие преимущество влияния дозы 100 мг силденафила на этот показатель по сравнению с традиционно рекомендованной стартовой дозой в 50 мг [22].

Экспертный совет ведущих российских специалистов по вопросам копулятивных расстройств под руководством главного уролога РФ проф. Д. Ю. Пушкаря рекомендовал практикующим специалистам подбирать дозировку силденафила с учетом индивидуальных особенностей пациентов, страдающих ЭД. При этом необходимо принимать во внимание характеристики копулятивной активности, факторы риска развития ЭД и клиническую картину заболевания, а также наличие и степень выраженности нежелательных побочных эффектов. Отмечено, что таблетки Торнетис® («Sandoz») 25, 50 и 100 мг, имеющие равномерное распределение силденафила цитрата и предполагающие возможность деления на две или четыре равные части, позволяют индивидуально подходить к подбору дозы, необходимой для коррекции ЭД.

Таким образом, персонифицированный подход может быть рекомендован всем больным, обратившимся за медицинской помощью в связи с ЭД различного генеза. Для реализации этого подхода удобно использовать делимые таблетки силденафила цитрата Торнетис® («Sandoz»).


Literature


1. Laumann E.O., Nicolosi A., Glasser D.B., Paik A., Gingell C., Moreira E., Wang T.; GSSAB Investigators’ Group. Sexual problems among women and men aged 40–80 years: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int. J. Impot. Res. 2005;17:39–57.

2. Пушкарь Д.Ю., Камалов А.А., Аль-Шукри С.Х. Еркович А.А., Коган М.И., Павлов В.Н., Журавлев В.Н., Берников А.Н. Анализ результатов эпидемиологического исследования распространенности эректильной дисфункции в Российской Федерации. Урология. 2012;6:5–9.

3. Althof S.E. Quality of life and erectile dysfunction. Urology. 2002;59:803–810.

4. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H., Rosen R.C., Steers W.D., Wicker P.A.; Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. 1998. J. Urol. 2002;167:1197–1203.

5. Cappelleri J., Duttagupta S., Sherman N., Siegel R., Crowley A., Tseng L., et al. Self-esteem, confidence, and relationships in men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate. J. Gen. Intern. Med. 2004;19(1):209–210.

6. Hatzimouratidis K., Eardley I., Giuliano F., Hatzichristou D., Moncada I., Salonia A., Vardi Y., Wespes E. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. Stockholm, 2014.

7. Meuleman E., Cuzin B., Opsomer R.J., Hartmann U., Bailey M.J., Maytom M.C., Smith M.D., Osterloh I.H. A dose-escalation study to assess the efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. BJU Int. 2001;87(1):75–81.

8. McCullough A.R., Carson C.C., Hatzichristou D. A prospective study of the beneficial effects of dose optimization and customized instructions on patient satisfaction with sildenafil citrate (Viagra) for erectile dysfunction. Urology. 2006;68(3):38–46.

9. Stuckey B.G., Jadzinsky M.N., Murphy L.J., Montorsi F., Kadioglu A., Fraige F., Manzano P., Deerochanawong C. Sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in men with type 1 diabetes: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2003;26(2):279–284.

10. Aversa A., Vitale C., Volterrani M., Fabbri A., Spera G., Fini M., Rosano G.M. Chronic administration of Sildenafil improves markers of endothelial function in men with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2008;25(1):37–44.

11. Schwartz E.J., Wong P., Graydon R.J. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J. Urol. 2004;171:771–774.

12. Kriston L., Harms A., Berner M.M. A meta-regression analysis of treatment effect modifiers in trials with flexible-dose oral sildenafil for erectile dysfunction in broad-spectrum populations. Int. J. Imp. Res. 2006;18:559–565.

13. Levinson I.P., Creanga D.L. Appropriate startingbdose of VIAGRA® (sildenafil citrate) for the treatment of erectile dysfunction: pooled analysis of flexible-dose, placebo-controlled, double-blind studies and openlabel extension. J. Sex. Med. 2005;2(1):36.

14. McCullough A.R., Barada J.H., Fawzy A., Guay A.T., Hatzichristou D. Achieving treatment optimization with sildenafil citrate (Viagras) in patients with erectile dysfunction. Urology. 2002;60(2B):28–38.

15. Stroberg P., Kaminetsky J.C., Park N.C., Goldfischer E.R., Creanga D.L., Stecher V.J. Hardness, function, emotional well-being, satisfaction and the overall sexual experience in men using 100-mg fixed-dose or flexible-dose sildenafil citrate. Int. J. Imp. Res. 2010;22:284–289.

16. McCullough A.R., Barada J.H., Fawzy A., Guay A.T., Hatzichristou D. Achieving treatment optimization with sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Urology. 2002;60:28–38.

17. Buvat J., Hatzichristou D., Maggi M., Farmer I., Martínez-Jabaloyas J.M., Miller P.J., Schnetzler G. Efficacy, tolerability and satisfaction with sildenafil citrate 100-mg titration compared with continued 50-mg dose treatment in men with erectile dysfunction. BJU Int. 2008;102(11):1645–1650.

18. Loran O.B., Ströberg P., Lee S.W., Park N.C., Kim S.W., Tseng L.J., Collins S., Stecher V.J. Sildenafil citrate 100 mg starting dose in men with erectile dysfunction in an international, double-blind, placebo-controlled study: effect on the sexual experience and reducing feelings of anxiety about the next intercourse attempt. J. Sex. Med. 2009;6(10):2826–2835.

19. Gingell C., Sultana S., Hodgson G., Wulff M., Gepi-Attee S. Duration of action of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction. J. Sex. Med. 2004;1:179–184.

20. Levinson I.P. Erectile function is associated with sexual and relationship satisfaction: a pooled analysis of 26 randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J. Sex. Med. 2005;2(1):59.

21. Montorsi F., Padma-Nathan H., Glina S. Erectile function and assessments of erection hardness correlate positively with measures of emotional well-being, sexual satisfaction, and treatment satisfaction in men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate (Viagra). Urology. 2006;68(3A):26–37.

22. Levinson I.P., Creanga D.L. Appropriate starting dose of VIAGRAs (sildenafil citrate) for the treatment of erectile dysfunction: pooled analysis of flexible-dose, placebo-controlled, double-blind studies and open-label extension. J. Sex. Med. 2005;2(1):36.


About the Autors


Corresponding author: I. A. Korneev– e-mail: iakorneyev@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа