Введение. Доля рака мочевого пузыря (РМП) среди всех злокачественных новообразований в России в 2012 г. составила 2,7%. Показатель заболеваемости мужчин при этом был значительно выше и составил 4,6%, а женщин – 1,1% [1].

Онкологические заболевания приводят к водно-электролитному дисбалансу, возникающему в процессе роста и распространения опухолей, синдрому лизиса опухоли и как следствие – к нарушению почечной функции [2]. Кроме того, указанные нарушения возникают при хирургическом лечении злокачественного новообразования после операции. Нарушение водно-электролитного обмена также может быть проявлением паранеопластического синдрома, при котором происходит эктопическая продукция опухолью биологически активных веществ, обладающих свойствами гормонов, регулирующих водно-электролитный обмен [3].

Радикальная цистэктомия – «золотой» стандарт лечения мышечно-инвазивного РМП, после которой качество и продолжительность жизни больных РМП зависят от способа деривации мочи [4–7]. К наиболее распространенным методам деривации мочи после цистэктомии относятся ортотопическая илеоцистопластика по методу Studer и формирование кондуита по Bricker [8, 9].

Включение части кишечника в мочевыделительный тракт вызывает обструкцию, рефлюкс и хроническую бактериурию, что создает условия для повреждения почек [10].

У 21–36% пациентов после радикальной цистэктомии независимо от метода деривации мочи в отдаленном послеоперационном периоде ухудшается функция почек [11, 12].

Диагностика повреждения почек, как правило, основывается на результатах определения функционального биомаркера – креатинина, концентрация которого в сыворотке крови и клиренс отражают скорость клубочковой фильтрации [13]. Однако последний показатель ненадежен по ряду причин, одна из которых заключается в повышении уровня сывороточного креатинина и свидетельствует об уже развившемся повреждении почек [14].

Развитие хронической болезни почек (ХБП) в позднем послеоперационном периоде может приводить к снижению продолжительности и ухудшению качества жизни. Использование биомаркеров для раннего обнаружения структурного повреждения почек позволяет предсказывать риски прогрессирующего ухудшения их функции и определять прогноз течения заболевания [15].

Цель работы – улучшение результатов лечения больных РМП при радикальной цистэктомии путем применения маркеров повреждения почек и разработки специфической нефропротективной терапии.

Материалы и методы. С 2011 по 2013 г. в исследование были включены 37 прооперированных больных гистологически верифицированным переходно-клеточным РМП (основная группа). У пациентов данной группы был исходно высокий уровень биомаркеров повреждения почек, им проводилась нефропротективная терапия. Средний возраст больных составил 62,7±6,9 года. Илеоцистопластика по Studer выполнена 20 пациентам. Больных с Т2a-стадией РМП было 8 (40%), Т2b – 12 (60%). Радикальная цистэктомия с формированием гетеротопического мочевого кондуита из подвздошной кишки по Bricker выполнена 17 пациентам, из них 7 (41%) страдали Т2a-стадией заболевания, 10 (59%) – Т2b.

Нефропротективная терапия проведена N-ацетилцистеином (N-АЦ), который назначали в стандартной дозе: 1200 мг внутривенно струйно во время операции, далее по 600 мг внутривенно 2 раза в сутки в течение 72 ч, затем внутрь по 600 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. После выписки из стационара пациентам назначали повторный курс лечения N-АЦ 1 раз в 3 мес в дозе 1200 мг в сутки в течение 14 дней. Через 6 мес проведено контрольное обследование, включившее комплекс клинических и биохимических исследований крови и мочи.

Группу сравнения составил 31 больной с гистологически верифицированным переходно-клеточным РМП, прооперированный в 2008–2010 гг. с исходно высоким уровнем биомаркеров, которым нефропротективная терапия не проводилась. Группы были сопоставимыми по возрасту. Смертельных исходов среди прооперированных больных обеих групп не отмечено. Группу контроля составили 30 здоровых добровольцев.

В комплексное клиническое обследование больных до операции и через 7, 14 сут, 6 мес после нее было включено определение азотистых метаболитов (мочевины и креатинина), параметров водно-электролитного статуса (концентрации ионов натрия, калия, хлоридов и осмолярность) в сыворотке крови и моче; биомаркеров повреждения почек (нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL), β2-микроглобулина) в плазме крови; NGAL, β2-микроглобулина и микроальбумина в моче.

Для получения плазмы кровь забирали у пациентов утром натощак в охлажденные пробирки с ЭДТА, затем центрифугировали образцы при 0°С в течение 30 мин, переносили плазму в пластиковые микропробирки и хранили при -70 °С. Для заготовки сыворотки забор крови проводили утром натощак в сывороточные пробирки, после ее сворачивания центрифугировали с охлаждением в течение 30 мин. Суточную мочу собирали в сухую чистую емкость. Образцы сыворотки крови и мочи хранили в микропробирках при -70°С до момента исследования.

Осмолярность определяли на криоскопическом осмометре Osmomat 030 (Германия), концентрацию электролитов – на анализаторе EasyLyte (США), уровень креатинина и мочевины – на анализаторе Hitachi 902 (Япония) кинетическим методом с использованием тест-наборов фирмы «Roche Diagnostics» (Швейцария). Концентрацию биомаркеров определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа на микропланшетном фотометре Stat Fax-2100 (США). Расчет концентрации проведен по кусочно-линейной калибровке.

Обработка данных осуществлена с помощью программы SPSS 8.0. Данные исследования представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q1–Q3). Для сравнения количественных признаков трех групп использован тест Краскела–Уоллеса. При достоверности межгрупповых различий проведены попарные сравнения с использованием критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения (уровень значимости p<0,017). Корреляционный анализ проведен с помощью непараметрических критериев Спирмена и Кендалла [16].

Результаты и обсуждение. Проведенное ранее нами исследование в 2008–2010 гг. показало высокую статистическую значимость различий между до- и послеоперационными показателями функциональных маркеров – осмолярный клиренс и экскретируемая фракция мочевины, а также структурных биомаркеров раннего повреждения почек – NGAL, β2-микроглобулин в плазме крови и NGAL, β2-микроглобулин, микроальбумин в моче [17]. Вышеуказанные показатели наиболее информативные и клинически значимые при оценке состояния функции почек. Также была исследована взаимосвязь между содержанием в моче NGAL и развитием ХБП в отдаленном послеоперационном периоде. Определено, что исходный уровень данного биомаркера выше 7 нг/мл позволяет прогнозировать высокий риск развития прогрессирующего снижения почечной функции.

Традиционная тактика ведения больных РМП после радикального хирургического лечения в нашей клинике включает антибактериальную, инфузионную, анальгетическую терапию, профилактику тромбозов, стимуляцию моторики желудочно-кишечного тракта. Пациентам основной группы в комплекс лечения была дополнительно включена нефропротективная терапия N-АЦ.

Дооперационные значения осмолярного клиренса у больных обеих групп были сопоставимыми и статистически значимо ниже, чем в группе контроля (табл. 1). Через 7 суток после оперативного вмешательства отмечено статистически значимое повышение показателя в обеих группах, причем значение осмолярного клиренса в группе сравнения было достоверно выше. На 14-е сутки наблюдалось статистически значимое снижение, а через 6 мес – достоверное повышение осмолярного клиренса в обеих группах, причем разница между группами в отдаленном периоде достигла уровня статистической значимости.

Значения экскретируемой фракции мочевины до операции в обеих группах были также сопоставимыми и достоверно ниже уровня значений в группе контроля. На 7-е сутки отмечено статистически значимое повышение, а на 14-е сутки – снижение данного показателя в обеих группах. В отдаленном периоде наблюдалось понижение экскретируемой фракции мочевины в группе сравнения (р=0,88) и повышение – в основной (р=0,01), причем разница значений показателя между группами была статистически значимой (табл. 1).

Анализ вышеуказанных функциональных маркеров выявил нарушение концентрационной и азотовыделительной функций почек в обеих группах. Однако эти изменения в группе больных, получавших нефропротективную терапию, были значимо ниже, поэтому в отдаленные послеоперационные сроки функция почек была более сохранной.

Проведен анализ показателей биомаркеров системной реакции организма и повреждения почек в плазме крови (табл. 2). Уровень NGAL плазмы крови в обеих группах исходно был статистически значимо выше, чем в группе контроля, после операции на 7-е сутки отмечено его повышение в группе сравнения (р=0,31) и снижение – в основной (р=0,29). На 14-е сутки и через 6 мес наблюдалось достоверное уменьшение содержания данного белка в обеих группах, причем концентрация NGAL во все сроки после оперативного лечения была статистически значимо ниже в группе больных, получавших N-АЦ.

Содержание β2-микроглобулина до операции у больных РМП обеих групп было также достоверно выше, чем в группе контроля, на 7-е сутки наблюдалось незначительное повышение показателя в обеих группах. На 14-е сутки в группе сравнения имело место дальнейшее незначительное повышение (р=1,00), а в основной группе – понижение уровня данного белка (р=0,21). В отдаленном периоде в обеих группах было отмечено достоверное снижение содержания β2-микроглобулина, при этом на 14-е сутки и через 6 мес его концентрация в основной группе была статистически значимо ниже, чем в группе сравнения. По-видимому, более низкий уровень изучаемых белков в группе больных, получавших лечение, объясняется способностью N-АЦ уменьшать выраженность воспалительной реакции в организме и тем самым снижать секрецию плазменных NGAL и β2-микроглобулина клетками иммунной системы.

Изучение биомаркеров острого повреждения почек в моче выявило следующее (табл. 3). Исходный уровень мочевого NGAL в обеих группах был достоверно выше, чем в группе контроля, на 7-е сутки отмечено его незначительное повышение, на 14-е сутки – статистически значимое снижение показателя в обеих группах. Через 6 мес имело место достоверное повышение концентрации NGAL в моче больных группы сравнения и статистически значимое снижение – в основной. Необходимо отметить, что во все сроки наблюдения, кроме 14-х суток, после операции уровень мочевого NGAL в группе больных, получавших нефропротективную терапию, оставался достоверно ниже, чем у пациентов без лечения. Антиоксидант N-АЦ связывает свободные радикалы, вызывающие массу повреждений, в том числе повреждения канальцев почек. Также N-АЦ взаимодействует с эндотелием, действуя как расслабляющий фактор, тем самым повышая капиллярный кровоток. Кроме того, N-АЦ увеличивает уровень цГМФ, действует как вазодилататор и как ингибитор агрегации тромбоцитов. Все вышеуказанное обеспечивает нефропротективное действие N-АЦ в периоперационном периоде, которое подтверждается более низким уровнем мочевого и плазменного NGAL в группе больных, получавших лечение.

Уровень β2-микроглобулина до операции был сопоставимым в обеих группах и достоверно выше, чем в контрольной группе. На 7-е сутки наблюдалось незначительное повышение, а на 14-е – достоверное снижение уровня данного белка в обеих группах. В отдаленном периоде наблюдалось увеличение содержания мочевого β2-микроглобулина как в группе сравнения (р=0,01), так и в основной группе (р=0,10), причем в группе больных, получавших N-АЦ, через 6 мес концентрация данного белка в моче была статистически значимо ниже, чем в группе без лечения.

Дооперационная концентрация микроальбумина в моче пациентов обеих групп была достоверно выше, чем в группе контроля. После операции отмечалось снижение показателя, причем содержание микроальбумина на всех сроках наблюдения было статистически значимо ниже в группе пациентов, которым проведена нефропротективная терапия.

Важно отметить, что, несмотря на исходно высокий уровень NGAL в моче, отражающий выраженное почечное повреждение, в отдаленном послеоперационном периоде число больных со стойкими нарушениями азотовыделительной функции в группе, получавшей N-АЦ по предложенной схеме, уменьшилось на 41%, что свидетельствует об эффективности нефропротективной терапии.

Заключение. Применение N-ацетилцистеина в качестве нефропротектора позволило уменьшить степень повреждения структур нефрона, снизить риск развития послеоперационных осложнений, связанных с ухудшением функции почек в отдаленном периоде, уменьшить сдвиги в водно-электролитном и азотистом балансе, повысить качество жизни больных после радикального хирургического лечения РМП.