Quantitative mineralogical analyzes of kidney stones and diagnosing metabolic disorders in female patients with calcium oxalate urolithiasis


A.V. Kustov, M.A. Moryganov, A.I. Strel'nikov, N.I. Zhuravleva, A.O. Airapetyan

United Center of Physical and Chemical Solutions (Head - Dr.Chem.Sci., prof. VA Sharnin), Krestov Institute of Solution Chemistry RAS; Department of Surgery and Urology (Head - Dr.Med.Sci., Prof. A.I. Strelnikov), IvSMA of Minzdrav of Russia; Adult Urology Department, Ivanovo regional clinical hospital (Chief Physician - PhD I.E. Volkov), Ivanovo; Ltd. «Impact», Moscow
Objective. To conduct a complex examination of female patients with calcium oxalate urolithiasis to detect metabolic disorders, leading to stone formation.
Materials and methods. The study was carried out using complex physical and chemical methods, including quantitative X-ray phase analysis of urinary stones, pH measurement, volumetry, urine and blood spectrophotometry.
Results. Quantitative mineralogical composition of stones, daily urine pH profile, daily urinary excretion of ions of calcium, magnesium, oxalate, phosphate, citrate and uric acid were determined in 20 female patients with calcium oxalate stones.
Discussion. We have shown that most of the stones comprised calcium oxalate monohydrate or mixtures of calcium oxalate dihydrate and hydroxyapatite. Among the identified abnormalities, the most frequent were hypocitraturia and hypercalciuria - 90 and 45%, respectively. Our findings revealed that the daily secretion of citrate and oxalate in patients older than 50 years was significantly lower than in younger patients.
Summary and conclusion. In conclusion, daily urinary citrate excretion should be measured in female patients with calcium oxalate stones. This is necessary both to determine the causes of stone formation, and to monitor the effectiveness of citrate therapy.

Введение. Процессы патологической биоминерализации в организме человека играют определяющую роль в возникновении ряда заболеваний. Появление кальциевых отложений на стенках сосудов, образование пяточных шпор, желчных и особенно мочевых камней – наиболее характерные примеры таких процессов. Последнее все чаще и чаще обнаруживается у населения индустриально развитых стран. При этом оказывается, что более чем у 70 % пациентов, страдающих мочекаменной болезнью (МКБ), депозиты состоят из гидратов оксалата кальция (кальция оксалата моногидрат, CaC2O4×H2O, КОМ; кальция оксалата дигидрат CaC2O4×2H2O, КОД) и их смесей с фосфатами или мочевой кислотой [1–3].

Несмотря на значительные успехи в лечении МКБ, связанные с широким внедрением дистанционной ударно-волновой и контактной литотрипсии, диагностика метаболических нарушений и дальнейшее предотвращение рецидивов камнеобразования представляют сложную задачу. Хотя кальций-оксалатные камни обнаруживают достаточно низкую степень рецидивности – 30–50 % за 5-летний период [4]; постоянно увеличивающееся количество таких пациентов [3, 5] взывает к необходимости внесения концептуальных изменений в стратегию метафилактического лечения.

Более того, для большинства пациентов быстрое и малоинвазивное удаление конкрементов оказалось явно более предпочтительным, чем утомительная и длительная метафилактика камнеобразования, связанная с изменением их привычного образа жизни. Однако высокая рецидивность МКБ, вызванная вовремя некупированными метаболическими нарушениями, часто приводит к серьезным органическим поражениям органов мочевыделительной системы [6]. Считается, что почти у 20% подобных пациентов со временем развиваются нефросклероз и хроническая почечная недостаточность [1, 6]. Очевидно, что затраты на лечение таких осложнений несоизмеримо больше, чем на проведение пусть и утомительных, но крайне необходимых диагностических и метафилактических мероприятий [4, 6]. Несмотря на то что необходимость этого ни у кого не вызывает сомнений, детальный анализ причин камнеобразования и разработка на основе полученных данных стратегии метафилактического лечения в отечественных клиниках проводятся очень редко. С целью изучения метаболических нарушений, вызвавших образование камней на основе гидратов оксалата кальция, нами впервые проведены клинико-лабораторные исследования по количественному минералогическому анализу конкрементов, физико-химическим и биохимическим анализам мочи и крови группы пациенток с кальций-оксалатным уролитиазом.

Материалы и методы. Нами обследованы 20 пациенток с кальций-оксалатными камнями, локализованными в почках или почках и мочеточнике. Средний возраст составил 52±6 года (минимальный – 24 года, максимальный – 68 лет; 9 пациенток в возрасте до 50 лет). У большей части пациенток камнеобразование было первичным.

У всех пациенток определены количественный минералогический состав камня, индекс массы тела (ИМТ) и суточный диурез; исследованы рН-профиль мочи, суточная экскреция с мочой мочевой кислоты, ионов кальция, магния, фосфат-, оксалат- и цитрат-ионов. Количественный минералогический анализ камня проведен с помощью дифрактометра Bruker D 8 Advance (медное или молибденовое излучение с λ=0,154 и 0,071 нм соответственно). Анализ дифрактограмм осуществлен с помощью пакета программ Topas 4 c использованием базы данных PDF 2 или Кембриджской структурной базы данных.

Определение ионов кальция, магния, фосфат-ионов и мочевой кислоты проведено спектрофотометрически с использованием стандартных наборов «Hospitex Diagnostics» и «Fluitest MG XB» с точностью до ±10%. Оксалаты и цитраты определены также спектрофотометрически с использованием аттестованных в Минздраве РФ наборов (ООО «Импакт») с точностью до ±10%. Измерения рН мочи проведены непосредственно после мочеиспускания с помощью карманных рН-метров рН-009(I) (RoHS) с точностью до ±0,1, предварительно откалиброванных по стандартным буферным растворам.

Результаты и обсуждение. Анализ состава конкрементов показал, что наиболее распространенной минералогической фазой камней являлся КОМ и лишь в двух случаях доминировал КОД. Монокомпонентные камни отмечены у 6 пациенток (КОМ), у остальных 14 камни содержали 2, реже 3 минералогические фазы – КОМ, КОД и фосфаты (гидроксилапатит, брушит) или дигидрат мочевой кислоты.

Проведенные биохимические исследования показали, что наиболее часто встречающимся метаболическим нарушением была гипоцитратурия, диагностированная почти у 90% пациенток (при использовании референтного значения 2,5 ммоль/сут [6], приведенного в табл. 1) Если ориентироваться на значение 1,7 ммоль/сут, предложенное Паком [7], то частота гипоцитратурии становится меньше – 65 %.

Вторым по частоте нарушением оказалась гиперкальциурия, диагностированная у 45% пациенток. Еще 25% пациенток находились в группе риска, поскольку суточная экскреция кальция у них превышала 5 ммоль [6]. Гиперурикозурия отмечена у 11 пациенток, что составляет 55% от числа обследованных женщин. Важно отметить, что лишь в одном случае мочевая кислота в виде дигидратата была обнаружена в составе камня и лишь в трети случаев гиперурикозурия сопровождалась гиперурикемией. Для большинства пациенток избыточное содержание мочевой кислоты в моче лишь способствовало кристаллизации гидратов оксалата кальция. Гипероксалурия и гипомагнийурия выявлены у 25% обследованных.

У одной молодой пациентки аномально высокая суточная экскреция оксалатов (более 2 ммоль) сочеталась с высокой экскрецией кальция (7,9 ммоль/сут), низкой суточной экскрецией цитрата (1,3 ммоль) и одним из самых низких значений экскреции магния (1,4 ммоль/сут). Такое сочетание весьма неблагоприятно и требует проведения дополнительных исследований, в частности, для подтверждения или исключения генетически обусловленного расстройства – гипероксалурии типа I. Анализ камня методом электронной микроскопии мог бы оказать большую помощь в решении данной проблемы [5].

Гиперфосфатурия (референтные значения даны в табл. 1) отмечена в 20% наблюдений. При этом лишь у половины пациенток с гиперфосфатурией в камне был зафиксирован гидроксилапатит. В большинстве случаев наличие в кальций-оксалатных камнях гидроксилапатита или брушита не сопровождалось нарушениями метаболизма фосфора.

Данные рН-метрии показали, что у 55% больных суточные колебания мочи находились в пределах нормы. У 5 пациенток был зафиксирован мочекислый диатез (в течение суток рН ≤5,8 [6]), у 3 заподозрен почечно-канальцевый ацидоз (ПКА) типа 1 (в течение суток рН >5,8 [6]), у 1 – мочевая инфекция (в течение суток рН >7 [6]). Результаты анкетирования позволили выделить еще несколько факторов, способствовавших камнеобразованию. Оказалось, что у 50% пациенток ИМТ заметно превышал 25 кг/м2, что объективно увеличивает риск камнеобразования [3, 6]; у 40% зафиксирована недостаточная величина суточного диуреза – менее 2 л [6], у 10% больных отмечены частые случаи диареи. Следует отметить, что ни у одной из обследованных пациенток не было зафиксировано идиопатического камнеобразования.

Интересные с практической точки зрения результаты получены при разделении пациенток на две группы – до 50 и после 50 лет (9 и 11 пациенток соответственно). Несмотря на малый объем выборки, полученные результаты хорошо согласуются с имеющимися данными литературы [9]. Как видно из табл. 2, суточная экскреция ионов кальция и фосфат-ионов в среднем была несколько выше у пациенток старшей группы, в то время как экскреция мочевой кислоты – выше у пациенток моложе 50 лет, однако различия оказались статистически не значимы (p>0,05). В свою очередь суточная экскреция оксалатов и цитратов была достоверно ниже у пациенток старшей группы. Последнее коррелирует с данными множества работ (см. [9] и ссылки там), подтверждающими постепенное гормонально обусловленное снижение секреции цитратов в период менопаузы.

В табл. 1, а также на рис. 1, 2 в качестве примера приведены результаты обследования трех пациенток. Количественный минералогический анализ состава камней показал, что основным компонентом во всех случаях являлся КОМ, при этом камень у пациентки I содержал 20% КОД, у пациентки II – более 30% фосфатов. Индекс массы тела был превышен лишь у пациентки III, из анамнеза которой известно, что еще одним фактором риска для нее является диабет.

Как видно из табл. 1 и рис. 2, у пациентки I имело место сразу несколько нарушений, вызванных, по-видимому, тем, что она находилась во II триместре беременности. Индекс перенасыщения мочи был многократно превышен. В связи с этим после удаления камня пациентке были назначены базовая метафилактика [10], гипооксалатная диета и урологический сбор по схеме с контрольным УЗИ почек через 6 мес.

У пациентки II констатировали малую величину диуреза, риск гиперкальциурии, гиперурикозурию и, по-видимому, высокий риск ПКА, поскольку в камне находилось большое количество неинфицированных фосфатов и главное – рН мочи в течение суток не опускался ниже 6. Рекомендовано пройти нагрузочный тест с хлоридом аммония, соблюдение требований базовой метафилактики и гипоуратной диеты [10].

У пациентки III имел место рецидив камнеобразования. Первый случай отмечен 3 года назад, при этом камень почти полностью состоял из мочевой кислоты и ее моногидрата, образующегося в кислой моче [6], и трикальцийфосфата. Как видно из рис. 2, моча у пациентки закислена, а ее малые суточные колебания указывали на высокий риск мочекислого диатеза [6]. Основные причины камнеобразования в данном случае – это гипоцитратурия и значительная гиперкальциурия, причем, как показывают литературные данные [9], первое часто служит следствием второго. Для определения типа гиперкальциурии пациентке назначен и проведен нагрузочный тест с глюконатом кальция [11]. В утренней моче до и через 4 ч после нагрузки определено соотношение креатинин/кальций, которое составило 1,01 и 0,95 соответственно. Поскольку уровень сывороточного кальция у пациентки был в норме, полученные результаты свидетельствуют о почечной гиперкальциурии [11]. Пациентке рекомендована специальная метафилактика [10]: терапия цитратными смесями в течение не менее 3 мес до достижения рН мочи 6,4–6,8, тиазидные диуретики для снижения суточной экскреции кальция, соблюдение бессолевой диеты и требований базовой метафилактики [10].

Заключение. Проведенные исследования показывают, что в исследованной группе пациенток с кальций-оксалатным уролитиазом:

  • главной минералогической фазой камней является моногидрат оксалата кальция, что согласуется с данными литературы [1–6, 11];
  • наиболее распространенными метаболическими нарушениями являются гипоцитратурия и гиперкальциурия, при этом у пациенток старше 50 лет суточная секреция цитратов и оксалатов достоверно ниже;
  • не обнаружено ни одного случая идиопатического камнеобразования, скорее, наоборот, имело место несколько метаболических нарушений;
  • следует определять суточную экскрецию цитратов, что необходимо как для постановки правильного диагноза, так и для оценки эффективности назначаемой цитратной терапии.

Работа поддержана РФФИ (проект 15-44-03016- рег.)


About the Autors


Corresponding author: A.V. Kustov – Dr.Chem.Sci., Leading Researcher at the Institute of Solution Chemistry RAS; e-mail: kustov@isuct.ru


Бионика Медиа