Введение. Долгое время считалось, что привычное невынашивание беременности (ПНБ) – исключительно женская проблема. Полагали, что роль мужчины сводится к зачатию и ход беременности никаким образом не зависит от состояния здоровья мужчины. В супружеской паре женщина могла годами безуспешно лечиться от ПНБ, но проблема не решалась. Гинекологи уже испробовали все, что есть у них в арсенале, и не знали, что еще можно сделать для ликвидации проблемы ПНБ. И тут оказалось, что не все зависит от женщины!

Половина генетического материала эмбриона – от мужчины. В последнее время появляется все больше и больше данных о влиянии качества сперматозоидов не только на сам процесс оплодотворения, но и на развитие эмбрионов, особенно на ранних сроках.

В настоящее время около 15–20% всех наступивших беременностей заканчивается неудачно – беременность либо не развивается, либо прерывается (выкидыш) [1, 2]. К данной категории можно отнести также и внематочную беременность. Все эти состояния входят в понятие «репродуктивные потери беременности». Значительную долю среди них занимают неудачные попытки применения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) – неразвивающиеся беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и/или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).

Принято считать, что в абсолютно здоровой супружеской паре может встречаться не более 3 случаев невынашивания беременности на сроках до 20 нед беременности и это не требует какого-либо лечения. Однако при превышении этого порога состояние уже называют ПНБ, или привычным выкидышем. Существует мнение, что этот диагноз должен ставиться уже после 2 произошедших выкидышей, поскольку вероятность последующего невынашивания беременности после 2 и 3 выкидышей схожа [2]. Частота ПНБ в популяции составляет 2% от числа беременностей. Риск повторного невынашивания после 2 выкидышей составляет 24%, после 3 – 30%, после 4 – 40% [3, 4].

Основными причинами ПНБ на сегодняшний день считаются такие изменения в женском здоровье, как инфекции мочеполовой системы, нарушения гемостаза (предрасположенность к тромбофиллиям, нарушения фолатного цикла и пр.), антифосфолипидный синдром, совпадения в системе HLA (II класса), хромосомные анеуплоидии [4, 5].

Мужской фактор бесплодного брака и ПНБ

В то же время остается невыясненной роль мужского фактора в ПНБ. До сих пор считалось, что мужчинам необходимо только провести лечение инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Следовало добиться эрадикации возбудителей инфекций, в том числе передающихся половым путем (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы и т.д.).

Однако в последнее время были выяснены новые обстоятельства. Как известно, с возрастом у женщин снижаются овариальный резерв и целостность ооцитов. У мужчин существует способность поддерживать определенный уровень фертильности в течение всей жизни, при этом эта функция снижается очень постепенно. Наблюдается снижение уровня половых гормонов, ухудшение сексуальной функции, ухудшение показателей сперматогенеза и как следствие – снижение фертильности. Кроме того, увеличивается частота неблагоприятных исходов беременности, мутаций сперматозоидов de novo (растут на 4% в год) и чаще встречаются хромосомные анеуплоидии. Все это приводит к репродуктивным потерям беременности или врожденным дефектам и заболеваниям у потомства [6].

Возрастные изменения качества сперматозоидов

С возрастом изменения обычных параметров спермы проявляются в сокращении объема спермы, уменьшении общего количества сперматозоидов, ухудшении подвижности и морфологии сперматозоидов. При этом концентрация сперматозоидов достоверно не меняется. Многие изменения до настоящего времени остаются предметом дискуссии. Этиология таких изменений связана с накоплением с возрастом сопутствующих заболеваний, таких как сосудистая недостаточность (диабет, артериальная гипертензия), хронические инфекции (простатит и др.), ожирение, гормональная недостаточность. Однако до конца этиология все еще четко не определена [6].

L. Vagnini и соавт. [17] оценивали влияние возраста на качество спермы. Оказалось, что с возрастом уменьшается количество и качество сперматозоидов, увеличивается количество сперматозоидов с большими ядерными вакуолями (более 50% объема ядра), значительно возрастает степень фрагментации ДНК сперматозоидов (TUNEL, p<0,05). Авторы делают следующий вывод: возраст не только матери, но и отца влияет на репродуктивные способности пары [7].

Репродуктивные потери – роль повреждения (фрагментации) ДНК сперматозоидов

Фрагментация ДНК сперматозоидов – нарушение целостности ДНК сперматозоидов, связанное с упаковкой патологического хроматина или дефицита протамина, оказывающее негативное влияние на репродуктивные исходы при естественном зачатии или в программах ВРТ. У бесплодных мужчин доля сперматозоидов с нарушением целостности ДНК составляет более 30%, при этом у здоровых фертильных мужчин она не превышает 15%. При фрагментации ДНК спермы более 30% вероятность наступления беременности крайне низка [8].

Каково же клиническое значение оценки состояния хроматина и повреждения ДНК сперматозоидов? В исследовании канадских авторов 2014 г. продемонстрировано, что такие изменения приводят к уменьшению мужского фертильного потенциала, низкой частоте наступления беременности, а также репродуктивным потерям. Это обусловливает не только снижение эффективности программ ВРТ, но и невынашивание или неразвивающиеся беременности. Кроме того, увеличивается вероятность возникновения хромосомных нарушений у детей, врожденных дефектов и наблюдается уменьшение срока жизни потомства [9, 10].

Сравнительный анализ трех методов оценки повреждения ДНК сперматозоидов представлен в исследовании [11]. Двести тридцать восемь мужчин были обследованы в Центре репродукции при помощи методов COMET, TUNEL и флоуцитометрической оценки хроматина. Методы TUNEL и COMET оказались более точными, чем флоуцитометрическая оценка хроматина, предикторами успешности ВРТ. При этом было показано, что подготовленная сперма по сравнению с нативной может иметь ятрогенное увеличение степени повреждения ДНК сперматозоидов во время обработки в программах ВРТ. Кроме того, женские факторы могут снижать прогностическое значение анализа ДНК спермы.

Группой иранских ученых исследовалось влияние фрагментации ДНК сперматозоидов на ПНБ. В I группу были включены 30 пар с ПНБ, во II (контроль) – 30 фертильных пар. В I группе уровень фрагментации ДНК сперматозоидов составил 43,3 %, что достоверно превышало таковой в группе контроля – 16,7% (p=0,024). Сперма мужчин в парах с ПНБ характеризовалась более высоким уровнем фрагментации ДНК по сравнению с контролем, что указывает на возможную связь между идиопатическими репродуктивными потерями и фрагментацией ДНК сперматозоидов [12].

В недавно опубликованном мета-анализе, в основу которого были положены результаты 16 когортных и 14 проспективных исследований (n=2969), было выявлено, что фрагментация ДНК сперматозоидов увеличивает риск невынашивания беременности после ИКСИ. Оценка фрагментации ДНК сперматозоидов проводилась методами TUNEL и COMET. Риск возникновения неразвивающейся беременности после ВРТ/ИКСИ у больных с высокой степенью фрагментации ДНК сперматозоидов составил 2,16 (1,54–3,03; р<0,00001) [13].

В обзоре [14] были рассмотрены результаты использования программ ВРТ. Авторы проанализировали, почему процент рождения детей столь низок. Оказалось, что на данный показатель влияет множество факторов. Среди них: возраст родителей, хромосомные аномалии эмбриона, экологические факторы риска, непосредственно сами ВРТ-процедуры – стимуляция яичников, криоконсервация гамет/эмбрионов, ооцитов, ИКСИ, биопсии эмбриона могут вызывать эпигенетические изменения в половых клетках и/или преимплантационных эмбрионах. Влияние оказывают митохондриальные, генетические и эпигенетические свойства гамет и эмбрионов. Исследователи пришли к выводу, что индуцированные и/или унаследованные нарушения ДНК в потомстве вряд ли можно предотвратить, даже заменив всю цитоплазму яйцеклеток в программах ВРТ.

С распространением ВРТ растет осознание важности повреждения ДНК сперматозоидов. На сегодняшний день эти последствия еще в значительной степени неизвестны.

Бесплодные мужчины имеют значительно больше, чем фертильные мужчины, ДНК-повреждений сперматозоидов, и эти повреждения могут негативно влиять на репродуктивные исходы. Патогенетическими факторами повреждения ДНК сперматозоидов могут выступать активные формы кислорода, приводящие к дефициту протаминов. Результаты тестов для оценки повреждения ДНК могут оказаться прогностически более значимыми, чем данные стандартной спермограммы [15].

Важность оценки фрагментации ДНК сперматозоидов подтверждает следующий факт. В промышленном рыбоводстве для видов рыб, имеющих сперму с протаминами, используются тесты, сравнимые с FISH и COMET, для оценки повреждения ДНК сперматозоидов. Высокий уровень фрагментации ДНК может помешать эффективному искусственному воспроизводству. Указывается, что хотя сперматозоиды с поврежденной ДНК существенно не влияют на оплодотворение ооцитов, но могут влиять на развитие эмбрионов и на репродуктивный успех в рыбоводстве в целом [16].

Причины повреждения ДНК сперматозоидов

Этиология нарушений хроматина и повреждения ДНК сперматозоидов очень разнообразна. В первую очередь это первичные или внутренние дефекты сперматогенеза (аномалии развития или генетические дефекты), вторичные или внешние повреждения тестикул (гонадотоксины, гипертермия, оксидативный стресс, эндокринные заболевания). Патогенез повреждений ДНК связан с дефицитом протаминов, наличием активных формы кислорода, нарушением апоптоза, нарушением замены гистонов на протамины в сперматидах, плохой упаковкой хроматина, усилением чувствительности к оксидативному стрессу дефектных сперматозоидов [9].

В практическом плане к повреждению ДНК сперматозоидов приводят поздний отцовский возраст, варикоцеле, инфекции мочеполовых путей, травма спинного мозга, лихорадки, гонадотоксины [17].

Поскольку повлиять на возраст в настоящее время медицина не может, стратегия по оптимизации фертильности предполагает устранение варикоцеле, здоровый образ жизни, использование антиоксидантов, совершенствование программ ВРТ, сокращение количества внеклеточной ДНК [6].

Роль хирургического лечения варикоцеле в снижении уровня фрагментации ДНК сперматозоидов

Что же дает устранение варикоцеле? По данным мета-анализа на основе рандомизированных проспективных исследований (Embase, Medline), после варикоцелэктомии отмечалось увеличение концентрации сперматозоидов на 12,3 млн/мл, подвижности на 10,86% (p<0,001), уменьшение оксидативного стресса, фрагментации ДНК и улучшение ультраструктурной морфологии сперматозоидов. Наблюдалось увеличение частоты наступления спонтанной беременности по сравнению с группой наблюдения (отношение шансов [ОШ] – 2,23, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,86–5,78) [18].

В другом мета-анализе рандомизированных проспективных исследований оценивались концентрация, подвижность, морфология, оксидативный стресс, фрагментация ДНК сперматозоидов и частота наступления беременности. Отмечено статистически значимое улучшение показателей пациентов после варикоцелэктомии по сравнению с группой наблюдения (ОШ – 2,69, 95% ДИ – 1,16–6,24). Частота наступления спонтанной беременности составила 30%, наблюдалось уменьшение числа случаев невынашивания беременности в I триместре. По мнению авторов, главная альтернатива варикоцелэктомии – использование программ ВРТ [19].

В исследовании M. Smit и соавт. [20] отмечено уменьшение фрагментации ДНК сперматозоидов после варикоцелэктомии. У 49 бесплодных мужчин с варикоцеле оценивали спермограмму, индекс фрагментации ДНК и частоту наступления беременности до и через 2 года после операции по поводу варикоцеле. В результате хирургического лечения варикоцеле концентрация сперматозоидов возросла с 4,8 до 14,3 млн/мл, подвижность – с 16,7 до 26,6% (у 63% больных – более чем на 50%). Индекс фрагментации ДНК сперматозоидов снизился с 35,2 до 30,2% (р=0,019). Спонтанная беременность наступила в 37% наблюдений, беременность после ВРТ – в 24%.

Изменения качества ДНК сперматозоидов после микрохирургической варикоцелэктомии отмечено и в работе [21]. Семьдесят четыре мужчины перенесли микрохирургическую варикоцелэктомию (27 – одностороннюю и 47 – двустороннюю). Фрагментация ДНК (TUNEL) снизилась с 13,72 до 7,54% (р<0,001). Авторы сделали вывод, согласно которому микрохирургическая варикоцелэктомия приводит к снижению фрагментации ДНК сперматозоидов, являющемуся одним из патогенетических путей возникновения мужского бесплодия.

Интересные данные о влиянии варикоцеле на спонтанные выкидыши в I триместре привели M. Ghanaie и соавт. [22]. В исследование были включены 136 мужчин с варикоцеле и нормальными параметрами спермограммы, жены которых имели ПНБ. Больным I группы (n=68) была выполнена варикоцелэктомия, II группа (n=68) служила контролем. В результате частота повторного невынашивания беременности в I группе составила 13,3%, во II – 69,2% (р=0,01). Таким образом, устранение варикоцеле приводило к достоверному снижению числа случаев ПНБ. Концентрация сперматозоидов, время, прошедшее после операции, и возраст супруги – наиболее важные прогностические факторы успешного течения беременности.

Коррекция неблагоприятных факторов образа жизни

Следующим стратегическим пунктом по оптимизации фертильности является устранение неблагоприятных факторов образа жизни. К ним относятся ожирение, гиподинамия, курение, алкоголь, перегревание, баня (сауна), мобильные телефоны, Wi-Fi, ноутбуки и пр. [23].

В исследовании [24] рассматривалось влияние коррекции неблагоприятных факторов образа жизни на качество эякулята у больных бесплодием. Была проведена оценка спермограмм 52 курящих и употребляющих спиртное и кофе пациентов с бесплодием. У 76% мужчин, которые бросили курить или уменьшили количество сигарет, исключили кофе и спиртные напитки, включили фрукты и овощи ежедневно, наладили регулярную половую жизнь, констатировали улучшение показателей спермограммы.

В мета-анализе по оценке влияния мобильных телефонов на качество сперматозоидов представлены данные о 1492 образцах спермы из 10 исследований. Отмечено, что у пользователей наблюдалось снижение подвижности сперматозоидов на 8,1% и жизнеспособности – на 9,1% (р<0,05). При этом концентрация сперматозоидов достоверно не менялась. Авторы указывают на необходимость дальнейших исследований в этой области [25].

Необходимо исключение профессиональных вредностей (горячие производства и цеха, кулинария и кухня, тяжелые металлы, пестициды, полимеры, пыль, радиационное и электромагнитное излучение и др.) [26].

Отмена лекарственных препаратов, потенциально ухудшающих показатели спермограммы (циметидин, блокаторы кальциевых каналов, спиронолактон, статины, некоторые антибиотики [нитрофурантоин, эритромицин, сульфаниамиды], трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, литий, химиотерапевтические препараты, ингибиторы 5α-редуктазы, α-адреноблокаторы и др.), также может способствовать улучшению фертильности за счет снижения повреждения ДНК сперматозоидов [27]. Обращает внимание тот факт, что многие из названных препаратов широко используются в урологии для лечения воспалительных заболеваний, преждевременной эякуляции, доброкачественной гиперплазии простаты и профилактики развития рака простаты.

Пероральные нутрицевтики (антиоксиданты, витамины, микроэлементы)

Эффект применения пероральных антиоксидантов и микроэлементов (супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, витамины Е, С, каротиноиды, убихинон, селен, цинк, фолиевая кислота, N-ацетилцистеин, L-карнитин, Co-enzime Q10) оценивался в Cochrane-базе данных мужчин из 2876 пар, проходивших программы ВРТ. Исследования показали, что употребление в пищу антиоксидантов и микроэлементов способствует повышению шансов на зачатие для субфертильных пар, прибегающих к использованию ВРТ. Дальнейший сравнительный анализ необходим для определения наиболее значимых микроэлементов [28].

Измерение способности сперматозоидов связываться с гиалуроновой кислотой применяется для прогнозирования возможности оплодотворения яйцеклетки во время ЭКО. A. Yagci и соавт. [29] продемонстрировали, что гиалуроновая кислота обладает высокой селективностью связывания сперматозоидов с высокой целостностью ДНК [29]. B. Breznik и соавт. [30] указали, что использование тест-пластин HBA полезно для прогнозирования способности сперматозоидов к оплодотворению яйцеклеток в условиях ЭКО и отбора образцов спермы, подходящих для ЭКО и ИКСИ.

Данные исследования показали, что HBA-тест может использоваться для оценки целостности ДНК сперматозоидов. Повышение способности связывания с гиалуроновой кислотой означает увеличение числа более подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов с высокой целостностью ДНК, что служит признаком высокой вероятности эффективного оплодотворения и последующей нормальной беременности.

В современных публикациях широко обсуждается влияние микронутриентов на качество спермы. Цель работы австрийских авторов – оценка влияния препарата, содержащего восемь микронутриентов, на результаты теста связывания сперматозоидов с гиалуроновой кислотой в нативном эякуляте (HBA-тест) у мужчин с идиопатическим бесплодием в рамках открытого пилотного сравнительного исследования. В основную группу были включены 67 мужчин с идиопатическим бесплодием. В ходе исследования им было предложено в течение 3 мес ежедневно принимать по две капсулы нутрицевтика, каждая капсула которого содержит L-карнитин, L-аргинин, цинк, витамин Е, глутатион, селен, ко-энзим Q10 и фолиевую кислоту (Profertil). До и после исследования проводился анализ спермы. В группу контроля вошли 40 мужчин с бесплодием, не получавших никакой терапии.

У них также определяли динамику показателей HBA-теста по сравнению с исходными данными. Было установлено, что по прошествии 3-месячного курса лечения результаты HBA-теста значительно улучшились. Медиана показателей анализа изменилась с 56% в исходной точке до 74% в конце исследования (р<0,05). Полученная разница в основной группе была достоверно выше на 19,7% по сравнению с исходным значением, при этом в контрольной группе показатели ухудшились на 2,1%. Доля пациентов с улучшением показателей HBA-теста через 3 мес после исходного анализа была значительно выше в основной, чем в контрольной, группе (74,6 против 30% соответственно, р=0,0001), что свидетельствует о том, что у мужчин с бесплодием, получавших препарат, состоявший из микронутриентов, повысилась способность связывания сперматозоидов с гиалуроновой кислотой [31].

Применение данного подхода представляется важным для лечения бесплодия, так как низкие показатели целостности ДНК связаны со снижением вероятности естественного зачатия, уменьшением оплодотворяющего потенциала спермы, используемой в методах ВРТ, повышением частоты нарушений эмбрионального развития и выкидышей, а также увеличением вероятности заболеваний у новорожденных [32].

Вместе с тем роль антиоксидантов в улучшении качества спермы остается спорной – преимущественно по причине низкого качества большинства исследований и использования различных комбинаций антиоксидантов, их дозировок, а также различной длительности терапии. Частота наступления беременности как наиболее значимый результат оценивалась только в некоторых исследованиях [33].

Иранские ученые провели рандомизированное исследование, в котором оценивали целесообразность добавления антиоксидантной терапии к стандартной варикоцелэктомии в послеоперационном периоде. Первую группу составили 50 мужчин, перенесших ингвинальную варикоцелэктомию, II группу – 50 мужчин после ингвинальной варикоцелэктомии и приема L-карнитина 250 мг 3 раза в день в течение 6 мес. Уровень повреждения ДНК сперматозоидов сократился с 14% к 3-му месяцу до 10,4% в I группе, во II группе – до 9,3%. Однако к 6 мес. показатели составили 9,6 и 8,5% соответственно. Авторы делают вывод: добавление антиоксидантной терапии после варикоцелэктомии улучшает эффект через 3 мес после операции [34].

Таким образом, если требуется достижение быстрого эффекта лечения и скорейшей фертилизации пары, особенно с учетом возраста женщины, снижения овариального резерва, уменьшения уровня антимюллеровского гормона, вероятности развития раннего климакса, следует использовать все возможности, которые дает комбинирование хирургического и консервативного стимулирующего лечения.

Интрацитоплазматическая инъекция морфологически избранного сперматозоида в программах ВРТ

Недавно представлен мета-анализ по оценке интрацитоплазматической инъекции морфологически избранного сперматозоида под большим увеличением (ИМСИ) на исходы ВРТ при фрагментации ДНК сперматозоидов [35]. В анализ включены 54 пары, из них в отношении 20 был использован ИКСИ, 34 – ИМСИ. Индекс фрагментации ДНК составил более 30% (TUNEL). Не было выявлено статистически значимых различий в частоте наступления беременности (ИКСИ – 55,6%, ИМС – 52,9%), частоте рождения живых детей (50%) или выкидышей (ИКСИ – 5,6%, ИМСИ – 8,8%). Авторами сделан вывод о том, что ИМСИ не может улучшить исходы ВРТ при высокой фрагментации ДНК сперматозоидов.

Однако, по данным мета-анализа по оценке состояния здоровья 1028 детей, рожденных после проведения ЭКО с 2005 по 2010 г., отмечено, что при применении ИМСИ основные пороки наблюдали реже, чем при использовании стандартной ИКСИ. Были собраны медицинские данные и катамнез в течение 2 лет после рождения. Эти две группы были сопоставимыми по возрасту родителей, проведенному лечению, количеству ооцитов, дней переноса эмбрионов, гестационного возраста и массе тела при рождении. Тем не менее основные пороки встречались значительно реже после ИМСИ (6/450; 1,33%) по сравнению с ИКСИ (22/578; 3,8%; ОШ – 0,35, 95% ДИ – 0,14–0,87, р=0,014). В заключение подчеркивается благотворное влияние ИМСИ на результаты ВРТ, однако необходимы дальнейшие исследования в данной области [36].

Роль функциональных сперм-тестов, семенной плазмы, внеклеточной ДНК и протеомики спермы

Ограничения традиционных методов анализа спермы в диагностике и лечении мужского бесплодия хорошо известны. Все большее число сложных анализов, включая измерения фрагментации ДНК сперматозоидов, окислительного стресса и антиоксидантной способности, все чаще используется в оценке мужского бесплодия. Кроме того, достижения последних лет в области протеомики спермы, определения количества внеклеточной ДНК обещают революцию в диагностике и лечении бесплодия и ПНБ [37].

Роль хирургических методов получения сперматозоидов в программах ВРТ

Около 15% бесплодных мужчин страдают азооспермией. К основным методам лечения в настоящее время относятся различные методы биопсии яичек и придатков с целью получения сперматозоидов для дальнейшего использования в программах ВРТ. Однако эффективность ВРТ не превышает 30% и зависит от множества факторов. Один из них – фрагментация ДНК сперматозоидов. При превышении определенного порога существенно повышается вероятность возникновения репродуктивных потерь (неразвивающейся беременности, выкидышей, неудач программ ВРТ, наличие заболеваний у потомства).

Целью проведенной нами работы было оценить уровень фрагментации ДНК сперматозоидов, полученных хирургическим путем, при микрохирургической аспирации сперматозоидов из придатка яичка (MESA) и микрохирургической экстракции сперматозоидов из ткани яичка (микроTESE). Тридцати больным обструктивной азооспермией в возрасте от 21 года до 45 лет (в среднем 34,2±8,4 года) была выполнена микрохирургическая биопсия яичек, придатков (MESA, микроTESE), при которой найденные сперматозоиды оценивали по степени фрагментации ДНК методом TUNEL в зависимости от источника получения (придаток и ткань яичка). При наличии пригодных для оплодотворения сперматозоидов осуществлена их криоконсервация для последующего использования в программах ВРТ.

Все больные имели неудачи программ ВРТ в анамнезе (неразвивающиеся эмбрионы или беременности) после получения сперматозоидов из придатка яичка с помощью пункционной (PESA) или открытой (МESA) биопсии. Уровень фрагментации ДНК сперматозоидов, полученных хирургическим путем, составил в среднем 29,6±16,5%. При этом оказалось, что фрагментация ДНК сперматозоидов, полученных из придатка яичка, достоверно превышала таковую по сравнению со сперматозоидами, полученными из ткани яичка, – 39,2±11,8 и 15,7±5,5% соответственно (p<0,05). Материал был криоконсервирован до вступления супруги в программу ВРТ.

В ближайшем и отдаленном периодах послеоперационных осложнений не наблюдалось.

Таким образом, несмотря на относительную простоту и легкость получения сперматозоидов из придатка яичка (PESA, MESA) при обструктивной азооспермии, результаты использования программ ВРТ в таких случаях остаются неудовлетворительными. Это может быть связано с повышенным уровнем фрагментации ДНК сперматозоидов у таких больных. В то же время в тканях яичек этот показатель более чем в 2 раза ниже и практически не превышает нормативных значений. Это позволяет рекомендовать использование сперматозоидов, полученных из ткани яичка (микроTESE), для повышения эффективности программ ВРТ. Требуются дальнейшие исследования в этой области с целью оценки частоты наступления беременности, успешности исходов программ ВРТ, количества рожденных детей, а также здоровья потомства.

Хромосомные транслокации и репродуктивное здоровье мужчин

Около 3% мужчин с кариотипом 46XY имеют различные хромосомные транслокации. На данный момент принято считать, что эти изменения не связаны с генетическими заболеваниями и не вызывают клинических проявлений. В то же время часть бесплодных мужчин, особенно при азооспермии или криптозооспермии, имеют хромосомные транслокации при нормальном кариотипе.

Целью нашего исследования стала оценка роли хромосомных транслокаций при нормальном мужском кариотипе в развитии мужского бесплодия и репродуктивных потерях беременности.

Был выполнен ретроспективный анализ данных 17 больных с различными хромосомными транслокациями при кариотипе 46 ХУ в возрасте 24–37 лет (в среднем 31,2±5,6 года). В дополнение к стандартному обследованию (оценка жалоб, сбор анамнеза, физическое обследование) больным 3-кратно выполнили спермограмму, определили уровень половых гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол, ТТГ), ингибина В, провели УЗИ и допплерографию органов мошонки, генетическое исследование (кариотип, AZF, CFTR), гистологический анализ биоптатов яичка.

По результатам обследования у 9 (52,9%) пациентов констатировали азооспермию, у 8 (47,1%) – криптозооспермию. Четверо (23,5%) больных имели в анамнезе репродуктивные потери у супруги (в том числе после неоднократных попыток использования программ ВРТ). У 3 (17,6%) больных не были обнаружены сперматозоиды при микрохирургической биопсии яичек (микроTESE). В последующем был поставлен гистологический диагноз: «синдром клеток Сертоли».

В случае положительного результата биопсии при наличии пригодных для оплодотворения сперматозоидов выполняли их криоконсервацию. В дальнейшем проведены программы ВРТ с обязательной преимплантационной генетической диагностикой (ПГД) для исключения генетических аномалий у потомства.

Таким образом, хромосомные транслокации при нормальном мужском кариотипе 46 XY могут быть одной из причин мужского бесплодия, репродуктивных потерь беременности и ПНБ, а также тяжелых нарушений сперматогенеза, в том числе азоо- или криптозооспермии. Хотя транслокации в аутосомах не вызывали клинически значимых соматических заболеваний, они могли повлиять на репродуктивные потери беременности или возникновение бесплодия.

Заключение. Оценка фрагментации ДНК сперматозоидов является важным прогностическим показателем. Показания к оценке фрагментации ДНК сперматозоидов: мужское бесплодие неясного генеза при нормозооспермии, привычное невынашивание (неразвивающиеся) беременности у супруги, неудача попыток использования ВРТ в анамнезе, поздний отцовский возраст.

Каковы же возможности улучшения состояния мужчины для ликвидации ПНБ в паре? Это лечение инфекций мочеполовой системы, устранение варикоцеле, здоровый образ жизни, применение антиоксидантной терапии. Микрохирургическая варикоцелэктомия по Мармару повышает частоту спонтанной беременности и улучшает результаты ВРТ (в том числе при неудачных попытках в анамнезе). Варикоцелэктомия, а также антиоксидантная терапия (нутрицевтики) снижают оксидативный стресс и фрагментацию ДНК сперматозоидов, что обеспечивает уменьшение репродуктивных потерь (особенно в I триместре беременности).

Получение хирургическим путем сперматозоидов из ткани яичка, которые характеризуются более низким уровнем фрагментации ДНК по сравнению со сперматозоидами из эякулята или придатков, – перспективный метод повышения эффективности ВРТ.

При наличии хромосомных транслокаций в нормальном мужском кариотипе 46ХУ рекомендуется проведение ПГД для исключения вероятности развития генетических аномалий у потомства и профилактики возникновения неразвивающейся беременности или ПНБ.

Все виды этой современной медицинской помощи оказываются в условиях отделения андрологии и урологии, сохранения и восстановления репродуктивной функции, отделения профилактики и терапии невынашивания беременности, а также научных и диагностических лабораториях ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова» Минздрава России.

Таким образом, не только акушеры и гинекологи должны заниматься супружеским парами с ПНБ или репродуктивными потерями беременности.

Успех исхода наступившей беременности на 50% определяется качеством генетического материала, который несут сперматозоиды. Настало время говорить о смене парадигмы в поиске выхода из этого тупика. Возможности, предоставленные современной урологией, значительно увеличивают количество супружеских пар, которым можно и нужно помочь в сотрудничестве с акушерами, гинекологами, репродуктологами, эмбриологами и генетиками. Обследование и лечение мужчины открывают новые горизонты в решении такой сложной, многофакторной проблемы, как ПНБ. Это может стать предметом дальнейших перспективных исследований.