Age-related androgen deficiency. The current state of the problem


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2017.5.111-114

E.A. Finagina, O.V. Teodorovich, M.N. Shatokhin, S.Yu. Shekhovtsov, M.I. Abdullaev, G.G. Borisenko, A.V. Krasnov

Department of Endoscopic Urology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Minzdrav of Russia, Moscow, Russia; Center of Urology, Research Clinical Center of JSC “RZD”, Moscow, Russia; Department of Urology, Andrology and Oncourology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of Minzdrav of Russia, Moscow, Russia
This paper reviews the modern concept of age-related androgen deficiency. The authors discuss the prevalence of androgen deficiency and its relationship with age, concomitant diseases, pharmacotherapy and other factors.
Keywords: age-related androgen deficiency, androgen deficiency, testosterone

Возрастной андрогенный дефицит становится все более серьезной проблемой мужского здоровья [1–3]. Диагностика андрогенного дефицита представляет сложную задачу, и клиницисты должны быть хорошо осведомлены о современных данных по этому вопросу.

Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) – клинический и биохимический синдром, связанный с увеличением возраста мужчин и проявляющийся характерными клиническими симптомами в сочетании с дефицитом сывороточного тестостерона (ниже референсных значений для молодых здоровых мужчин) [4]; ВАД может быть вызван тестикулярной и/или гипоталамо-гипофизарной дисфункцией (по определению The Sexual Medicine Society of North America).

Тестостерон отвечает за репродуктивное здоровье мужчин, половую функцию, жировой обмен, метаболизм костной ткани, мышечную массу, силу; участвует в регуляции гемопоэза, иммунных функций; влияет на когнитивные функции и поведение [5].

Возрастной андрогенный дефицит включает компоненты первичного и вторичного гипогонадизма. Первичный гипогонадизм – результат функциональной недостаточности яичек со снижением уровня тестостерона и повышением уровня гонадотропных гормонов – лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) – и сопровождается нарушением сперматогенеза.

Вторичный гипогонадизм возникает в результате нарушения центрального уровня регуляции: дефицита гонадотропных гормонов (дисфункция гипофиза) или гонадотропин-рилизинг-гормона (дисфункция гипоталамуса), которые могут быть врожденными или возникнуть из-за различных патологических процессов, включая повреждения гипоталамуса и гипофиза в результате травм, опухолей или радиационного облучения. При вторичном гипогонадизме снижен уровень тестостерона при нормальном или сниженном содержании ЛГ и ФСГ [6, 7]. В то же время популяционные исследования и клиническая практика показали, что не всегда возможно точно разграничить первичный и вторичный гипогонадизм [8].

С возрастом уровни тестостерона и гонадотропина снижаются, что клинически может отличаться от первичной и вторичной форм гипогонадизма. Вторичный андрогенный дефицит характеризуется дефицитом тестостерона и неспособностью к адекватной компенсаторной реакции гипофиза при низком уровне тестостерона. При этом уровень гонадотропинов снижен или находится в пределах нормы.

С учетом неспецифических симптомов и варьирования уровней тестостерона диагностика и лечение ВАД остаются крайне актуальной проблемой современной медицины.

Проведен ряд крупных клинических исследований, посвященных данной проблеме. Одно из них – рандомизированное исследование Boston Area Community Health (BACH) Survey, в котором оценивали симптоматический андрогенный дефицит в группе 1475 мужчин в возрасте от 30 до 79 лет. Критерии андрогенного дефицита: низкие уровни общего и свободного тестостерона в сочетании с такими симптомами, как эректильная дисфункция, снижение либидо, остеопороз и переломы, или наличие двух и более из следующих симптомов: вялость, снижение настроения, нарушение сна, снижение работоспособности. Данным критериям соответствовали 5,6% мужчин. Распространенность симптоматического андрогенного дефицита среди мужчин, разделенных по группам в возрасте от 30 до 69 лет, колебалась от 3,1 до 7,0% и была статистически неразличимой; а показатель распространенности АД для мужчин в возрасте от 70 до 79 лет составил 18,1% [1].

В более позднем исследовании (European Male Ageing Study (EMAS) 3369 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет из 8 европейских городов были разделены на четыре возрастные группы (нормальными значениями для общего тестостерона были приняты 10,5 нмоль/л [300 нг/дл] и для ЛГ – 9,4 ЕД/л). На основании этих показателей определено, что приблизительно у 2% мужчин имел место первичный гипогонадизм (низкий уровень тестостерона, высокий – ЛГ), у 9,5% – компенсированный гипогонадизм (нормальный уровень тестостерона, высокий – ЛГ), у 11,8% – вторичный гипогонадизм с низким уровнем тестостерона и низким или нормальным уровнем ЛГ [2].

Распространенность гипогонадизма в другом исследовании составила 13,8%; из этих мужчин у 85,5% выявлен вторичный гипогонадизм. В 2,1% наблюдений диагностирован симптоматический возрастной андрогенный дефицит, определенный как низкий уровень общего и свободного тестостерона в сочетании как минимум с тремя половыми симптомами [9].

В исследовании [10] у 87,1% (727 из 835) мужчин с гипогонадизмом обнаружен вторичный гипогонадизм, исследование проведено в группе, включившей 3847 мужчин.

Среди мужчин с вторичным гипогонадизмом только у 11% были известны его причины (лучевая терапия, генетические заболевания, травмы, хирургические вмешательства и др.). Причины гипогонадизма у остальных 89% мужчин неизвестны. Большинство (70,7%) из них страдали нарушением обмена веществ (сахарный диабет 2 типа, ожирение, метаболический синдром). Всего в исследовании участвовали 4220 мужчин [3, 11].

Рядом исследователей отмечена сложная связь между старением и андрогенным дефицитом. У здоровых пожилых мужчин функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы может быть ненарушенной [12–14].

В исследовании Baltimore Longitudinal Study of Aging (2001) [15] показано, что в более обширной популяции мужчин, многие из которых страдают сопутствующими заболеваниями, распространенность гипогонадизма может увеличиваться с возрастом.

В исследовании Massachusetts Male Aging Study распространенность симптоматического андрогенного дефицита изначально была сходной для мужчин в возрасте от 40 до 49 лет (4,1%) и от 50 до 59 лет (4,5%) и выше среди мужчин в возрасте от 60 до 70 лет (9,4%) [16]. Аналогичные результаты были получены в исследовании BACH.

Данные исследований больших групп населения показали, что начиная с возраста 20–30 лет уровень тестостерона снижается на 0,3–1,4% в год [17]. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), с возрастом повышается, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона [18].

Помимо тесной связи андрогенного дефицита с возрастом отмечается его связь с рядом хронических заболеваний и патологических состояний. Установлена взаимосвязь между низким уровнем общего тестостерона сыворотки крови, в меньшей степени – низким содержанием свободного тестостерона и высоким индексом массы тела, ожирением, метаболическим синдромом [19–25].

Низкий уровень общего тестостерона служит предиктором развития общего и абдоминального ожирения, а также метаболического синдрома независимо от возраста [21–24]. Однако до сих пор точно не выяснены причинно-следственные связи между уровнем тестостерона и вышеуказанными состояниями.

E. Ding и соавт. [26] провели мета-анализ одномоментных поперечных и проспективных исследований с целью выявить взаимосвязь между диабетом, уровнем тестостерона, ГСПГ и эстрадиола [26]. Одномоментные поперечные исследования показали, что уровень тестостерона был значительно ниже у мужчин, страдавших сахарным диабетом 2 типа. А проспективные исследования свидетельствовали о том, что у мужчин с более высоким уровнем тестостерона риск возникновения сахарного диабета 2 типа был ниже на 42%, у мужчин с более высоким уровнем ГСПГ – на 52%. Уровень эстрадиола был значительно выше у мужчин, страдавших диабетом, по сравнению с мужчинами без диабета.

Мужчины с низким уровнем тестостерона чаще страдали диабетом и имели более высокий индекс массы тела (ИМТ), чем мужчины с нормальным уровнем тестостерона [27]. При среднем сроке наблюдения 4,3 года общая смертность была ниже (20,1%) среди мужчин с нормальным уровнем тестостерона, чем среди мужчин с низким уровнем тестостерона (34,9%).

G. Corona и соавт. [28] установили обратную зависимость между количеством компонентов метаболического синдрома и вероятностью низкого уровня тестостерона.

В другом исследовании E. Maseroli и соавт. [10] обнаружили, что большинство мужчин с вторичным гипогонадизмом имели метаболические нарушения; у мужчин с ИМТ 30 кг/м2 и более риск развития возрастного андрогенного дефицита (определен как низкий уровень тестостерона в сочетании с сексуальными расстройствами) возрастал в 3 раза [29]. Среди мужчин с нормальной массой тела только у 1 из 6 был диагностирован ВАД и почти у двух третей мужчин с ИМТ более 35 кг/м2, низким уровнем тестостерона и недостатком гонадотропинов.

Сочетание андрогенного дефицита с метаболическим синдромом усиливает дислипидемию, инсулинорезистентность и прогрессирование атеросклеротического процесса [30–32].

Выявлена статистически значимая отрицательная связь между уровнем общего тестостерона и показателями триглицеридов, глюкозы крови, длительностью ишемической депрессии сегмента ST [33].

Также андрогенный дефицит в сочетании с ожирением и инсулинорезистентностью существенно усугубляет проявление симптомов нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, действуя как вместе, так и по отдельности [34]. Кроме того, андрогенный дефицит и ожирение являются независимыми факторами риска ишемической простатопатии [35].

В исследовании HIM у мужчин значительно чаще выявлялся гипогонадизм, если они также страдали сахарным диабетом, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, астмой, хронической обструктивной болезнью легких и/или имели заболевание предстательной железы по сравнению с мужчинами, не имеющими данных заболеваний [36].

При тяжелых заболеваниях печени также возможно снижение уровня тестостерона, что частично объясняется нарушениями метаболизма стероидных гормонов [37, 38].

Установлена более частая встречаемость дефицита тестостерона у ВИЧ-инфицированных мужчин, чем в общей популяции [39, 40].

Взаимосвязь между нарушениями сна и вторичным гипогонадизмом сложная и многофакторная. У мужчин с обструктивным апноэ сна вторичный гипогонадизм выявляется чаще, чем у мужчин соответствующего возраста контрольной группы [41].

Ожирение является общим звеном между увеличением распространенности расстройств сна и гипогонадизмом, но некоторые авторы показывают, что апноэ сна – независимый фактор риска развития гипогонадизма. С большей вероятностью ночная гипоксия является предиктором низкого уровня тестостерона [42], возможно, потому что у людей с апноэ сна во время сна секретируется меньшее количество ЛГ [43].

Также существует связь между вторичным гипогонадизмом и различными видами стресса (физиологическим, психоэмоциональным, стрессом, связанным с работой) [44, 45]. Физиологически стресс может проявляться как провоспалительное состояние, что в свою очередь может приводить к нарушению функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Например, угрожающие жизни состояния (острый инфаркт миокарда, хирургические вмешательства, черепномозговая травма) могут резко снижать уровень тестостерона [46].

Таким образом, уровень тестостерона является маркером состояния здоровья мужчины и предиктором ряда сопутствующих заболеваний.

В современной литературе имеются данные о влиянии фармакологических препаратов и веществ на уровень тестостерона. К ним относятся глюкокортикоиды, трициклические антидепрессанты, опиоиды, циметидин, никотин и марихуана [47].

У мужчин, принимающих высокие дозы анаболических стероидов, часто отмечается падение уровня тестостерона до кастрационных значений после прекращения приема этих препаратов [48].

Системные глюкокортикоиды оказывают прямое ингибирующее действие на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которое может сохраняться более 12 мес после прекращения терапии [49].

Опиатные препараты также обладают подавляющим эффектом в отношении гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, в результате чего в зависимости от дозы препарата происходит снижение уровня тестостерона [50–52].

Предполагается, что статины снижают уровень тестостерона, но данные пока не окончательные [53].

Часто применяемые β-адреноблокаторы также могут вызывать легкое или умеренное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови [54].

Химиотерапия может непосредственно влиять на семенники и оказывать токсическое действие на клетки Лейдига, снижая выработку тестостерона [55].

Прием ингибиторов 5α-редуктазы может также вызывать легкие симптомы гипогонадизма [56].

В настоящее время, несмотря на понимание проблемы возрастного андрогенного дефицита, наличие массы исследований, данный вопрос становится все более актуальным в связи со старением населения в различных странах и планеты в целом, а также применением множества фармакологических препаратов. Требуется дальнейшее изучение этой проблемы, особенно в различных профессиональных группах, подвергающихся воздействию большого количества вредных факторов.


About the Autors


Corresponding author: E. A. Finagina – Ph.D. Student at the Department of Endoscopic Urology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Minzdrav of Russia, Moscow, Russia; e-mail: lizafinagina@mail.ru


Бионика Медиа